2. 설탕인가 지방인가? 건강과 질병에서 검토된 신세뇨관 대사

손상된 신장의 대사

앞서 언급한 바와 같이, 근위세뇨관은 용질 재흡수의 중심이며 풍부한 미토콘드리아는 용질 로드를 재활용하는 데 필요한 수송체를 지원하는 데 필요한 ATP 생산에 필요합니다. 미토콘드리아 ETC에 의한 ATP 생산에는 산소가 필요합니다. 따라서 세뇨관 분절, 특히 근위세뇨관은 산소 요구량이 높기 때문에 이러한 세포가 신장 손상을 받기 쉽습니다. 근위세뇨관의 S3 분절은 신장 깊숙이 위치하고 혈류와 산소분압이 낮기 때문에 특히 손상되기 쉽습니다. 혈역학적 장애(예: 패혈증 및 체외 순환)로 인한 산소 전달 장애는 많은 신장 손상의 주요 특징이며 세뇨관 저산소증 및 기능 장애로 이어집니다. 근위세뇨관에서 수송체 단백질의 높은 발현은 또한 이 세뇨관 분절을 독소(예: 수은, 납 및 아리스토로크산) 또는 약물(예: 아미노글리코사이드)로 인한 손상에 취약하게 만듭니다. 부상은 고혈압이나 당뇨병과 같이 부상이 지속되는 급성 신장 손상(AKI) 또는 만성 신장 질환(CKD)으로 발생할 수 있습니다. 임상 실습에서 AKI 환자는 CKD 발병 위험이 훨씬 더 높으며 CKD 환자는 AKI 발병 가능성이 더 높아 두 과정이 서로 연관되어 있음을 시사합니다. 그러나 CKD와 비교하여 AKI에서 회복하는 동안 신장의 영양 가용성에는 중요한 차이가 있을 수 있습니다. 따라서 AKI 및 CKD 대사에 관한 문헌은 별도로 검토할 것입니다.

AKI의 신세뇨관 대사

급성 손상을 입은 신세뇨관은 세포사멸 또는 괴사를 겪을 수 있으며 변경된 인테그린 발현으로 인한 유착 감소로 인해 탈락할 수 있습니다. 주변 상피 세포는 손상된 세뇨관 상피를 복구하기 위해 탈분화, 이동 및 증식합니다. 이 살아남은 상피 세포가 어떻게 반응하는지에 따라 신장이 성공적으로 복구되는지 또는 요세관간질 섬유증으로 진행되는지 여부가 결정될 수 있습니다.

AKI 및 혐기성 당분해

근위 세뇨관에서 에너지 생산을 위한 선호되는 대사 경로인 FAO가 AKI에서 억제되어 포도당 대사가 젖산으로 전환된다는 강력한 증거가 있습니다(그림 3). 당분해는 기술적으로 포도당에서 피루브산으로의 대사를 의미하며, 여기에서 "혐기성 해당작용"이라는 용어는 포도당 산화(포도당이 피루브산으로 대사된 다음 TCA 주기에 진입함)와 대조적으로 포도당에서 피루브산으로 이어진 후 젖산으로의 대사를 나타내기 위해 사용됩니다. ). 증가된 포도당 흡수 및 혐기성 해당작용은 염화수은으로 유도된 AKI 쥐에서도 설명되었습니다. 허혈-재관류 손상(IRI)은 손상된 신장에서 젖산 및 피루브산 수치를 증가시키고 헥소키나제 2와 같은 해당 효소의 발현을 증가시킵니다. 이러한 변화는 탈분화 세뇨관 초기에 나타나지만 저산소증의 증거는 위축성 세뇨관의 후기 단계에 남아 있습니다. 따라서 해당 대사는 지속적으로 손상된 탈분화 세뇨관에 존재합니다. 그러나 해당작용이 세뇨관 회복 실패의 원인인지 아니면 단순히 지속적인 손상을 반영하는 것인지는 확실하지 않습니다.

그림 3. 신장 손상은 지방산 산화를 억제하고 혐기성 해당작용을 증가시켜 근위세뇨관 세포 대사를 변화시킵니다. (A) 건강한 근위세뇨관(PT) 세포는 ATP를 생성하기 위해 과산화소체와 미토콘드리아에 의한 지방산 산화의 활용에 의존합니다. PCG-1 및 PPAR-a와 같은 전사 인자는 미토콘드리아 생물 발생 및 지방산 산화와 관련된 유전자의 발현을 증가시킵니다. 반대로 해당작용은 손상되지 않은 근위 세뇨관에서 큰 에너지원이 아닙니다. 신장 손상은 미토콘드리아 기능을 손상시키고 PGC-a 및 PPAR-a의 발현을 감소시킵니다(B). 따라서 지방산 산화가 감소하고 손상된 PT 세포는 에너지 요구를 충족시키기 위해 해당 작용에 의존합니다. 혐기성 해당 작용은 젖산 수준을 증가시킵니다. BioRender.com에서 제작.

아키와포도당 산화

AkI에서 신세뇨관 포도당 산화의 역할이 신세뇨관을 생성하는 근위 세뇨관에서의 해당작용만큼 많이 연구되지 않았다는 강력한 증거가 있습니다. 포도당 산화는 피루브산을 아세틸 코엔자임 a로 전환시키는 피루브산 탈수소효소(PDH)에 의해 촉진되며, 이는 TCA 회로에 들어가 구연산염을 형성합니다. pDH는 S232, S293 및 S300 부위에서 피루베이트 탈수소효소 키나아제(PDK)의 인산화에 의해 억제될 수 있습니다. 저산소증은 PDK를 유도하여 PDH를 차단했습니다. IRI 후 7일째에 신세뇨관에서 PDH Ela 서브유닛의 억제성 인산화가 증가했으며, 이는 14일까지 지속되었고 세뇨관 위축, 해당 효소 발현 증가 및 젖산 축적을 동반했습니다. 이것은 저산소증 손상 세뇨관에서 포도당 대사로 인한 상승된 피루브산이 TCA 주기에 들어가지 않고 젖산을 생성함을 시사합니다. 백금(종종 신독성으로 인해 제한되는 화학요법제)은 신장 기능을 감소시키면서 PDH 인산화를 증가시킵니다. PDK 억제제 디클로로아세테이트(DCA)는 시스플라틴으로 유발된 신장 손상을 개선하고 세뇨관 세포사멸을 감소시키며 억제성 PDH 인산화를 방지합니다. 따라서 TCA 회로 또는 포도당 산화로의 피루브산 진입을 증가시키려는 노력은 신장을 보호할 수 있습니다.

그러나 DCA는 또한 FAO의 조절인자인 PPAR-(peroxisome proliferator-activated receptor)를 증가시켰으므로 유익한 효과는 이러한 대사 변화로 인한 것일 수도 있습니다.

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AKI, 미토콘드리아 손상 및 지방산 산화

미토콘드리아 손상은 AKI의 중요한 특징이며 대사와 밀접한 관련이 있습니다. 지방산에서 에너지를 생산하는 마지막 단계는 미토콘드리아 ETC와 환원형 NADH에서 NAD+를 재생하는 것입니다. 따라서 손상된 미토콘드리아에서 손상된 ETC 기능은 지방산 또는 포도당 산화로부터 해당과정 및 지속적인 ATP 생산에 필요한 NAD 플러스를 감소시킵니다. AKI의 동물 모델은 미토콘드리아에 대한 구조적 및 기능적 손상을 보여줍니다. 팽창 및 단편화, ETC 단백질 손실 및 ATP 생산 감소로 입증됩니다. 여러 요인이 AKI 유발 미토콘드리아 기능 장애에 기여합니다. AKI의 일반적인 특징인 저산소증은 ETC 효소를 억제할 수 있는 활성산소종(ROS)의 축적을 증가시킵니다. AKI에서는 미토콘드리아 융합과 핵분열 사이의 균형이 무너져 미토콘드리아 단편화가 일어나 세포가 세포사멸에 민감해집니다. 또한, AKI의 패혈증 모델은 미토콘드리아 생물발생의 유도인자인 PPAR coactivator-1(PGC-1)의 발현 감소를 보여줍니다. PGC-1 억제는 유사한 정도의 신기능 감소와 관련이 있습니다. 증가된 미토콘드리아 손상. 신세뇨관에서 PGC-1의 유전적 결실은 내독소 유발 AKI를 악화시킨 반면, PGC-1 과발현은 허혈성 신장 손상을 예방했습니다. 결론적으로, AKI의 저산소 환경과 이러한 손상에 대한 세포 반응은 미토콘드리아 기능 손상을 초래합니다. 또한 PGC-1에 ​​의한 미토콘드리아 생물 발생의 복원은 AKI에 대한 반응을 향상시킬 수 있습니다.

미토콘드리아는 지방산 대사를 통한 ATP 생성에 필요하므로 AKI 유발 미토콘드리아 기능 장애는 FAO 손상에 기여합니다. pGC-1 활동은 PGC-1를 과발현하는 근위 세뇨관이 시험관 내 실험에서 TNF- -유도 기저 호흡 억제를 약화시켰기 때문에 세포 호흡을 향상시킬 수 있습니다. 위에서 언급했듯이 FAO에 필수적인 NAD 플러스 수준은 AKI에서 감소합니다. 관형 PARP를 통한 증가된 NAD + 고갈은 설치류의 허혈성 손상 동안 NAD + NADH를 낮추는 데 기여합니다. 또한, 홍채 손상 마우스의 소변에서 얻은 대사체 연구에서는 손상된 발현 및 NAD와 NAD 및 생합성에 관여하는 효소 수준이 나타났습니다. 그러나 PGC-1의 과발현은 NAD 플러스 생합성을 유도하고 NAD 플러스 수준을 구했으며, 이는 AKI에서 손상된 PGC-1가 NAD 플러스 수준을 감소시켜 추가 손상을 촉진할 수 있음을 시사합니다. 또한 IRI 후 지방산 대사 장애는 FAO의 속도 제한 효소인 CPT1의 활성 감소에 기인했습니다. 지방산 신타제 억제제인 ​​합성 화합물 C75로 CPT1을 강화하면 설치류의 신장 손상이 완화됩니다. 억제제가 있는 데이터는 유전적 방법을 사용하여 확인해야 하지만 이러한 데이터는 손상된 FAO가 단순히 신장 손상을 반영하는 것이 아니라 원인이 될 수 있음을 시사합니다.

최근 연구에 따르면 peroxisome은 AKI, 특히 ischemic AKI에 대한 신장 반응에 역할을 할 수도 있습니다. 퍼옥시솜은 과산화수소(H2O2)를 생성하고 H2O2 대사를 위해 많은 양의 카탈라아제를 필요로 하는 과정인 VLCFA를 우선적으로 산화시킵니다. 따라서 퍼옥시솜은 미토콘드리아 FAO를 지원하고 AKI에서 조절되지 않는 반응성 산소종(ROS)을 청소하는 데 중요할 수 있습니다. Peroxisomal FAO는 VLCFA lignocaine 산화에 의해 측정되었으며 그 감소는 허혈 기간에 비례했습니다. 허혈성 및 시스플라틴에 의해 유발된 AKI에서, peroxisome에 국한된 deacetylase sirtuin 5의 결실은 보호적이어서 미토콘드리아를 감소시키지만 peroxisomal FAO를 증가시킵니다. 시스플라틴 손상 모델에서 PPAR-리간드 베타인을 사용한 치료는 신장 손상을 약화시키고 과산화소체 단백질 발현을 증가시켰습니다. 이러한 데이터는 AKI에서 peroxisome의 보호 역할을 지원하지만 peroxisome FAO를 증가시키는 것이 AKI에 대해 보호하는지 여부를 더 잘 결정하기 위해서는 peroxisome 기능에 더 직접적인 영향을 미치는 추가 연구가 필요합니다.

종합하면, 이러한 데이터는 신장에 대한 급성 손상이 지방산 및 포도당 산화를 억제하고, 미토콘드리아 기능을 감소시키며, 젖산염으로 이어지는 해당작용을 증가시킨다는 것을 시사합니다(그림 3). 미토콘드리아 생물 발생 및 기능을 증가시키거나 신장 세관에서 지방산 및 포도당 산화를 촉진하려는 노력은 세뇨관 손상 및 신장 기능을 개선할 수 있습니다.

표준화된 시스탄체

CKD에서 신세뇨관 대사

CKD 및 지방산 산화

신장 대사는 CKD 환자에서 상당히 조절되지 않습니다. 당뇨병 및 고혈압성 CKD 환자의 미세해부된 관형 간질 샘플의 편향된 전사체는 지방산, 포도당 및 아미노산 대사와 관련된 유전자의 발현이 감소한 것으로 나타났습니다. 모든 대사 경로가 영향을 받았지만, 특히 지방산 대사와 관련된 효소의 발현이 하향 조절되었습니다. 보다 구체적으로, 주요 FAO 조절 인자인 Cpt1a 및 Ppara의 유전자 발현이 인간 및 마우스 CKD 모델 모두에서 감소되었습니다. 또 다른 연구에서 인간 세뇨관의 CPT1A 수치는 사구체 여과율(eGFR)(신기능 지표) 감소 및 섬유증 비율 증가와 함께 감소했습니다. 또 다른 CKD 환자 그룹은 단쇄 및 중쇄 아실카르니틴의 축적이 증가하고 eGFR이 감소했지만 CPT1a에 의해 운반되는 장쇄 아실카르니틴에는 변화가 없었습니다. 시험관 내에서 etomoxir 또는 ranolazine을 사용하여 신장 세뇨관에서 FAO를 차단하면 더 높은 수준의 세포 사멸 및 탈분화를 초래했습니다. 탈분화된 신세뇨관 세포는 세뇨관간질 섬유증의 진행에 기여합니다. 감소된 FAO가 세뇨관 탈분화로 이어지는 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 배양된 내피 세포에서 Cpt1a의 녹다운은 Smad7/TGF- - 종속 경로를 통해 탈분화로 이어집니다.

AKI는 미토콘드리아 손상을 유발하고 FAO를 감소시키며, 미토콘드리아 손상을 줄이거나 지방산 대사를 최적화하려는 노력은 이전에 설명한 바와 같이 AKI에 대한 반응을 개선했습니다. 강화된 미토콘드리아 생물 발생 및/또는 FAO가 CKD와 관련하여 유익할 수도 있다는 증거가 증가하고 있습니다. ppargc1a는 Cpt1a의 강력한 유도제이며 신세뇨관에서의 유전자 과발현은 엽산 유발 세뇨관 세포사멸을 감소시킵니다. 각각 PPAR을 활성화하거나 CPT1을 차단하기 위한 fenofibrate 및 etomoxir를 사용한 약리학적 개입은 요관 결찰이 5-7일 이내에 역압 및 염증으로 인해 신장 섬유증의 급속한 발달을 초래하는 일측성 요관 폐쇄(UUO) 모델에서 수행되었습니다. . etomoxir의 비표적 효과가 최근에 보고되었지만 이러한 데이터는 Cpt1a 또는 Ppara에 의한 신장 세뇨관의 FAO 강화가 신장 손상에 대한 반응을 개선할 수 있음을 시사합니다.

최근 세뇨관에서 Cpt1a의 유전자 과발현은 CKD의 세 가지 마우스 모델인 엽산 신병증, UUO 및 아데닌 유발 신독성을 예방했습니다. 엽산 신증은 엽산의 단일 주사로 구성되어 세뇨관 결정화로 이어져 세뇨관 간질 섬유증을 유발합니다. 몇 주 동안 식이 요법을 통해 투여된 아데닌은 또한 관상 결정 침착 및 섬유증을 유발했습니다. cpt1a 과발현은 [14C]팔미테이트 연구에 의해 측정된 바와 같이 분리된 조직에서 FAO를 구제하는 것 외에도 엽산 신병증 후 미토콘드리아 형태 및 ATP 생산을 개선했습니다. 이러한 우아한 연구는 억제된 FAO가 요세관간질 섬유증의 진행에 병원성 역할을 한다는 것을 강력하게 시사합니다.

CKD 모델 및 지방산 산화

어떤 설치류 CKD 모델도 인간 CKD를 완벽하게 재현할 수 없습니다. 일반적으로 사용되는 많은 CKD 모델에는 초기 AKI 구성요소(예: IRI, 엽산 신병증 및 아리스토로크산 신병증)가 있으며 AKI에 대한 FAO의 영향이 CKD의 진행을 결정할 수 있습니다. FAO 및 CKD와 관련된 많은 연구에서 엽산 모델을 사용했는데 이는 다음과 같은 질문을 제기합니다. FAO의 보호 효과는 손상의 급성기에서의 역할 때문입니까? 한 연구에서는 Cpt1a 과발현의 보호 효과가 손상 유발 재조합 후에도 지속되어 FAO가 급성 손상 후에 작용할 수 있음을 시사했습니다. 그러나, 엽산 주사 하루 후, doxycycline이 유도성 Cpt1a 과발현 마우스에 제공되어 Cpt1a가 손상의 급성기를 조절하는지에 대한 의문이 제기되었습니다. UUO 모델은 상피 손상 및 복구를 평가하는 것보다 빠르게 진행되는 섬유증을 유도하는 데 더 적합한 세관간질 섬유증의 고전적인 모델입니다. 발표된 연구에서는 증가된 FAO가 CKD를 예방할 수 있다고 고무적으로 제안하지만, 향후 연구는 또한 말기 신장 질환의 두 가지 주요 원인인 고혈압성 신경화증 및/또는 당뇨병성 신병증을 반영하는 보다 진행성 모델에서 FAO의 역할을 조사해야 합니다.

Cistanche Tubulosa

지방산 산화 및 세뇨관간질 섬유증

여러 메커니즘은 FAO를 증가시키면 세뇨관간질 섬유증을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 신진대사 감소, 흡수 증가 또는 합성 증가를 통한 신장의 지질 축적은 인간 CKD의 특징입니다. 지질 대사의 하향 조절 외에도 지방산 수용체 CD36의 발현은 CKD에서 상향 조절됩니다. 마우스의 CD36 유전자 또는 약리학적 억제는 고혈압성 CKD 모델에 대해 보호적입니다. 여러 연구 그룹은 신장의 과도한 지질이 염증, 산화 스트레스 및 소포체(ER) 스트레스를 통해 CKD 진행을 촉진한다고 제안했습니다. 이와 일관되게, 고지 방식에서 CD36이 결핍된 마우스는 염증(예: NF-κB) 및 산화 스트레스를 매개하는 억제된 경로를 통해 UUO 유발 신장 손상으로부터 보호되었습니다. 근위 세뇨관 카르니틴 아세틸트랜스퍼라아제(미토콘드리아에서 과도한 아실 코엔자임 생성물을 내보내는 효소)가 결핍된 마우스는 자발적으로 세포사멸, 섬유증 및 증가된 산화 스트레스를 발생시켰습니다. 이러한 발견은 고지방식이에 의해 가속화되었으며 손상된 미토콘드리아 기능과 관련이 있습니다. 그러나 CD36 과발현은 신세뇨관 지방산 축적을 증가시키면서 streptozotocin 유발 손상, I형 당뇨병 모델 또는 엽산 신병증 유발 섬유증에 유의한 영향을 미치지 않았습니다. CKD 진행에서 CD36 및 지방독성의 역할을 뒷받침하는 강력한 증거가 있지만 정확한 기여도는 손상 모델 및 기타 수정 요인(예: 식이)에 따라 달라질 수 있습니다.

CPT1a와 FAO가 섬유증을 감소시킬 수 있는 또 다른 추정 메커니즘은 TGF-신호 경로를 통한 것입니다. 위에서 언급한 바와 같이 Cpt1a가 결여된 내피 세포는 TGF-/Smad7 경로를 통해 탈분화를 증가시킵니다. 유사하게, Cpt1a 과발현 마우스로부터의 일차 신세뇨관 세포는 TGF- 1에 대한 반응으로 감쇠된 탈분화를 보였다. 이러한 시험관 내 데이터는 생체 내에서 검증되어야 하며 CPT1a의 이러한 효과가 FAO에 의존하는지 여부에 대한 질문은 남아 있습니다.

감소된 FAO는 또한 세뇨관 간질 섬유증의 구성 요소인 손상된 ATP 생산을 통해 세뇨관 위축을 촉진할 수 있습니다. 체외 세뇨관 세포에서 FAO의 Etomoxir 의존성 억제는 ATP 생성을 억제하고 세포 사멸을 증가시킵니다. 이는 감소된 FAO가 ATP 생산 장애를 통해 세포 사멸로 이어질 수 있음을 시사합니다. 신장 세뇨관에서 Cpt1a를 증가시키면 EM을 통해 미토콘드리아 형태가 개선되어 FAO를 증가시키면 미토콘드리아 기능을 개선하여 보호 효과를 발휘할 수 있음을 시사합니다. 따라서 FAO는 지방독성 유발 산화 스트레스 및 염증을 줄이고, 세뇨관 TGF- 신호를 감소시키고, 향상된 ATP 생산 및 미토콘드리아 기능을 통해 세뇨관 생존을 개선함으로써 세뇨관 손상 및 세뇨관 간질 진행을 줄일 수 있습니다. 그러나 CKD에서 FAO와 tubulointerstitial fibrosis 사이의 연관성은 이러한 잠재적인 메커니즘을 확인하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

CKD 및 혐기성 당분해

혐기성 해당작용과 관련된 효소는 CKD의 인간 및 동물 모델 모두에서 증가합니다. 이것은 미토콘드리아 손상이 CKD의 필수 부분이고 젖산 생산으로 이어지는 해당과정이 미토콘드리아 기능을 수행할 필요 없이 ATP를 생산할 수 있기 때문에 놀라운 일이 아닙니다. CKD 진행에서 해당작용의 역할은 불분명합니다. UUO 모델에서 2-deoxyglucose에 의한 해당작용의 억제와 lentiviral PKM2 RNAi 또는 zymosan 치료의 주입은 근섬유아세포 활성화뿐만 아니라 섬유증을 감소시킵니다. 이 메커니즘은 신장 섬유아세포(NRK-49F)에 의해 매개되는 것으로 생각되며, PKM2 치료 후 신장 섬유아세포의 젖산 함량 증가 및 근섬유아세포 활성화(피브로넥틴 발현, -SMA 및 증식 마커 PCNA 증가)가 있습니다. 또 다른 그룹은 UUO 손상 마우스에서 퍼퓨어를 사용했으며 섬유증과 세뇨관 세포사멸이 감소했다고 보고했지만 간질 생산에 대한 시험관 내 효과는 상피 세포가 아닌 섬유아세포에서만 나타났습니다. 이러한 연구는 유익한 효과가 세관 세포보다는 섬유아세포를 통해 주로 매개되는 것으로 보이지만 해당작용 차단이 UUO 모델에서 섬유증을 예방한다는 것을 시사합니다.

허바 씨스탄체그리고계피 추출물

다른 연구에서는 혐기성 해당작용이 CKD에서 무해할 수 있다고 제안합니다. AKI에 대한 PKM 차단의 보호 효과와 대조적으로, PKM 활성제 TEPP-46는 스트렙토조토신 처리 마우스의 세뇨관에서 피브로넥틴 및 기타 기질 관련 유전자의 발현을 감소시켰습니다. TEPP-46는 또한 족세포 손상 및 기저막 두께를 개선하므로 세뇨관 보호는 세뇨관 해당작용에 직접 영향을 주기보다는 감소된 사구체 손상 및 단백뇨로 인한 것일 수 있습니다. 또 다른 연구는 신장 손상에서 해당작용의 역할을 탐구하기 위해 새로운 유전적 접근법을 사용했습니다. 핵심 해당 효소 6-phosphoglucose-2 kinase/fructose-2,6-bisphosphatase(PFKFB2) 불활성화에 점 돌연변이를 포함하는 형질전환 마우스는 해당 능력이 감소했습니다. 해당작용이 감소된 이러한 형질전환 마우스는 UUO 손상 또는 UUO 손상이 있는 형질전환 마우스에서 악화된 엽산 유발 섬유증으로부터 보호되지 않았습니다. UUO 모델은 원위 세뇨관을 대상으로 하며, 배타적이지는 않지만 원위 세뇨관은 신진대사를 위해 해당작용에 더 의존하는 경향이 있으므로 더 많은 근위 세뇨관 특정 손상이 다른 결과를 생성할 수 있습니다. 또 다른 가능성은 특정 분해능이 손상 반응에 중요할 수 있다는 것입니다. 손상이 충분히 심하면 복구가 발생할 때까지 일시적으로 에너지를 생성하기 위해 해당 분해가 필요할 수 있습니다. 향후 연구에서는 초기 신장 손상 후 해당 능력을 차단하면 요세관간질 섬유증의 진행을 줄일 수 있는지 여부를 조사해야 합니다.

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레슬리 S. 게윈 1,2,3