F344 쥐를 대상으로 한 13-주간 2-(l-멘톡시)에탄올의 아만성 독성 연구 Ⅲ
Apr 03, 2024
논의
현재까지 2-(l-멘톡시) 에탄올을 포함한 24가지 향료가 JECFA에 의해 구조적으로 멘톨과 관련된 물질로 평가되었으며 모두 현재 추정 섭취량 수준에서 "안전성 문제 없음"으로 나열되어 있습니다1, 11. 2-(l멘톡시)에탄올은 지환식 알코올 또는 에테르의 하위 그룹으로 분류되며 주로 글루쿠론산과 결합된 후 소변으로 배설되는 것으로 간주됩니다1. 설치류에서 이러한 물질의 경구 LD50 값은 상대적으로 높지만 반복 투여 독성 연구 데이터는 여전히 제한적입니다. 13-주간의 반복 투여 독성 연구에 따르면 멘톨과 구조적으로 관련된 화합물인 멘틸 피롤리돈 카르복실레이트(CAS 번호 68127-22-0)가 남성과 여성의 상대적 간 및 신장 중량 증가와 관련될 수 있음이 밝혀졌습니다. 위스타 쥐.
Cistanche 보충제 신장 기능 지원 보충제 PhGs75% Ech 30% Act 12%
수컷 쥐의 근위세뇨관에 2u-글로불린의 축적도 1,111 mg/kg BW/day의 용량에서 관찰되었으며 NOAEL은 109 mg/kg BW/day로 측정되었습니다1.본 13-주 2-(l-멘톡시)에탄올의 아만성 독성 연구에서는 일반적인 상태, 체중 및 음식 섭취량에 대한 독성학적 변화가 관찰되지 않았습니다. 혈액학적 평가에 따라 남성에서 HGB(대조 평균값 대비 96.6%), HCT(96.3%), MCV(98.4%) 및 MCH(98.2%)가 감소하고 PLT(111%)가 증가하는 것을 관찰했습니다. 250mg/kg 그룹은 2-(l-멘톡시)에탄올 처리의 독성학적 영향으로 간주됩니다. 절대적(남성 115%) 및 상대(남성 119%, 여성 111%) 간 중량 모두 250mg/kg 그룹에서 남성 모두에서 유의하게 증가했습니다. 간의 조직병리학적 변화는 없었지만 250명에서 혈청 T-Chol(남성 110%, 여성 121%)과 TP(남성 105%) 수치가 증가하고 TG(여성 60.1%)가 감소했습니다. mg/kg 그룹은 간의 지질 대사 및 단백질 합성과 관련된 독성 변화를 나타냅니다. 남성의 경우 HGB 및 MCH 감소, PLT, T-Chol 및 TP 증가, TG 감소 및 남녀 모두에서 절대 및 상대 간 중량 증가도 발견되었으며, 이는 28-일 예비 연구에서 통계적 유의성을 갖습니다(데이터는 표시되지 않음). ), 이는 이러한 변경된 혈액학적, 혈청 생화학적 매개변수와 간 무게가 우연한 것이 아니라 시험 물질과 관련된 영향임을 확증합니다. 대조적으로, 본 연구에서 남성 60mg/kg 그룹에서 검출된 상대 간 중량의 유의한 증가는 절대 중량의 증가나 관련 생화학적 매개변수의 변화를 동반하지 않았으며, 이는 이러한 증가가 적응적 변화임을 시사합니다.
표 2. 13주 동안 2-(l-멘톡시)에탄올로 처리한 F344 쥐에 대한 혈청 생화학 데이터
남성 250 mg/kg 그룹에서 부신의 절대 중량(120%) 및 상대 중량(118%)이 크게 증가한 것은 시험 물질과 관련된 것으로 간주되었습니다. 더욱이, 남녀 모두에서 부신의 절대 및 상대 중량 증가는 28-일 예비 연구에서 명확한 용량 의존성을 나타냈으며(데이터는 표시되지 않음) 이는 시험물질 처리와의 연관성을 나타냅니다. 부신 비대는 스트레스로 인해 발생할 수 있지만 현재 연구와 예비 연구 모두에서 체중 증가 감소 또는 흉선 및 기타 림프 기관의 위축과 같은 스트레스를 암시하는 발견은 없었습니다. 스테로이드 생성 관련 효소를 억제하는 경우에는 글루코코르티코이드 생산에 장애가 있어도 부신에 조직병리학적 변화가 없을 수 있으므로12 부신 중량의 증가가 독성소견일 가능성을 배제할 수는 없다. 대조적으로, 예비 연구에서 관찰되지 않은 수컷 250mg/kg 그룹에서 비장과 고환의 상대적 중량 증가는 조직병리학적 병변이 없거나 절대 중량이 유의하게 증가했기 때문에 독성학적으로 중요하지 않은 것으로 간주되었습니다. 유사하게, 혈청 생화학은 남녀 모두에서 A/G의 감소와 Ca의 증가를 나타냈는데, 이는 관련 매개변수에서 이상이 발견되지 않았다는 점을 고려하면 독성학적 의미가 없는 것으로 간주되었습니다. 더욱이, 남녀 모두에서 Bil 및 ALP 수준 감소, 여성에서 AST 및 ALT 감소는 예상된 독성 효과와 대조되어 의미가 없는 것으로 간주되었습니다.
표 3. 13주 동안 2-(l-멘톡시)에탄올로 처리한 F344 쥐의 장기 중량 데이터
호염기성 세뇨관, 유리질 원주 및 국소 간질성 염증을 특징으로 하는 만성 신장병증이 모든 치료 그룹의 수컷에서 통계적으로 유의하게 관찰되었습니다. 또한 남성 60mg/kg 및 250mg/kg 그룹에서 증가된 혈청 Cre와 절대 및 상대 신장 중량이 검출되었습니다. 이러한 변화는 여성 치료군에서는 관찰되지 않았습니다. 이 경우, 근위세뇨관 상피세포의 호산구성 과립의 축적 정도는 용량 의존적으로 명백히 증가했습니다. 이들 과립은 면역조직화학법에 의해 2u-글로불린으로 확인되었으며, 이는 2u-글로불린 신병증의 발생을 나타냅니다. d-리모넨과 같은 특정 화학물질에 결합된 2u-글로불린은 리소좀에 축적되고 근위세뇨관에서 호산구성 또는 유리질 과립으로 관찰됩니다9. 이러한 축적은 상피 세포를 손상시켜 만성 진행성 신증 및 그에 따른 종양 형성을 초래할 수 있습니다9. 따라서, 비록 수컷 쥐 신장에서 2u-글로불린 신장병과 관련된 2-(l-멘톡시)에탄올에 대한 NOAEL은 확인되지 않았지만, 이러한 유형의 신장병은 수컷 쥐에게만 국한된 것으로 보고되어 인간 위험 평가와 관련이 없습니다13. 2u-글로불린 축적과 관련된 메커니즘을 통해 매개되는 신부전 위험 증가는 인간에게는 이 단백질이 없기 때문에 가능성이 매우 낮습니다14. 그러므로 수컷에서 관찰된 만성 신장병증과 관련된 변화를 NOAEL 결정에서 제외하는 것이 합리적이라고 간주되었습니다.
결론적으로, 현재의 13-주간 아만성 독성 연구는 250mg/kg BW/일2-(l-멘톡시) 에탄올 치료가 남성과 남성의 혈액학, 혈청 생화학 및 장기 중량에 독성 변화를 일으켰다는 것을 보여주었습니다. 암컷 F344 쥐. 관찰된 결과를 바탕으로 2-(l-멘톡시)에탄올의 NOAEL은 남녀 모두에 대해 60mg/kg BW/일로 평가되었습니다.
잠재력 공개
이해 상충: 저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.
감사의 글: 이 연구는 일본 후생노동성의 지원을 받았습니다. 저자는 조직학 자료 처리에 대한 전문적인 기술 지원에 대해 사이카와 아야코와 고마츠 요시미에게 감사드립니다.
참고자료
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