만성 신장 질환에서 혈관 석회화의 분자 표적

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혈관 석회화(VC) 원인심혈관환자의 이환율과 사망률만성 신장 질환(CKD), 특히 유지 투석 치료에 말기 신장 질환(ESKD)이 있는 사람들. 많은 메커니즘이 제안되었지만 자세한 효과는 아직 완전히 이해되지 않았습니다. JCI의 이번 호에서 Li et al. 는 CKD 환자에서 SIRT6 InVC의 보호 역할의 분자 메커니즘을 조사했습니다. 체외 및 동물 모델을 사용하여CKD, 저자는 SIRT6이 혈관 평활근 세포(VSMC)의 골형성 전환분화를 억제함으로써 VC를 예방한다는 것을 입증했습니다. 기계적으로, SIRTS는 골형성 분화의 핵심 전사 인자인 런트 관련 전사 인자 2(Runx2)를 결합하고 탈아세틸화하여 프로테아좀 분해를 위한 핵 수출을 촉진합니다. 이러한 연구는 VC의 발병에 대한 경로를 제공하고 SIRT6을 CKD의 잠재적 표적으로 조사하는 것을 정당화합니다.

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혈관 석회화의 진화

혈관 석회화(VC)는 혈관의 두 가지 별개의 부위인 내막과 중막(1)에서 뼈와 관련된 광물화 조절 단백질의 국소 발현 및 침착과 함께 인산칼슘 무기물의 침착을 포함합니다. 동맥경화증과 대조적으로 진행성 만성 신장 질환(CKD) 환자에서 흔히 볼 수 있는 VSMC의 내측 석회화, 내막 석회화는 지질이나 염증 세포가 없는 상태에서 발생합니다. 어떤 원인으로든 세포외 칼슘과 인의 증가는 VC에 유리합니다. 시험관 내 실험 및 동물 모델은 무기 인이 나트륨 의존성 인산염 공동 수송체 PiT-1 및 PiT{4}}(그림 1)를 통해 VSMC에 들어가 시간 및 농도 의존 방식으로 광물 침착을 증가시키는 것으로 나타났습니다. (2).

그림 1. VC의 발병기전에서 VSMC의 골형성 전환분화 메커니즘. VSMC는 어떤 원인으로든 세포외 인의 증가에 반응하여 나트륨 의존성 인산염 공동수송체 PiT-1 및 PiT{3}}를 통해 인을 흡수하며, 가장 일반적으로 CKD 환자에서 발생합니다. 이 흡수는 SIRT6 발현의 하향 조절, 뼈 형성 유전자의 상향 조절 및 뼈 형성의 마스터 레귤레이터인 전사 인자 Runx2의 발현 증가로 이어집니다. SIRT6이 없는 경우 Runx2는 조골세포 성숙 및 기질 광물화 신호를 보냅니다. 대조적으로, SIRT6의 과발현은 유비퀴틴화 및 분해에 대한 Runx2 단백질을 표시합니다. VSMC 석회화 방지. Li et al.(16)의 연구는 증가된 세포외 인 환경에서 SIRT6 상향 조절이 VSMC에서 Runx2 단백질의 SIRT6 결합 및 탈아세틸화를 유도하여 프로테아좀 분해를 위한 핵 내보내기를 촉진하여 골형성 전환분화에 대한 다운스트림 신호를 방지한다는 것을 보여주었습니다.

높은 인산염 환경은 CKD의 설정에서 일반적이며 환자는 순 양의 인 균형을 가지고 있습니다. 처럼신장 기능감소, 정상적인 혈청 인산염 수치의 유지는 골 골세포에서 분비되는 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)과 부갑상선에서 방출되는 부갑상선 호르몬(PTH)의 두 가지 인산 호르몬에 따라 달라집니다. PTH는 PTH 유형 1 수용체에 결합합니다. 근위 세뇨관 세포의 basolateral 막에 브러시 경계에서 인산 나트륨 수송체 2a(NPT2a)의 회수를 유도합니다. 유사하게, FGF23과 그 보조인자 클로토는 근위 세뇨관 세포의 기저외측 막에 있는 클로토-FGFR1c 복합체에 결합하여 인산나트륨 공동수송체 NPT2a 및 NPT2c의 발현을 감소시킨다. 인산염 조절에서 FGF{11}}클로토 복합체의 중심 역할은 클로토 결핍 마우스에서 혈관 및 이소성 석회화의 발달과 짧은 수명 또는 고인산염 투여 마우스에서 클로토와 FGF23의 이중 녹아웃으로 나타납니다. 다이어트 (3, 4). 인산염 조절의 적응 메커니즘은 CKD의 진행, 특히 말기 신장 질환(ESKD)의 진행과 함께 손실되어 세포외 인의 증가와 인의 VSMC 흡수의 증가로 이어집니다.

VC는 VSMC에서 적극적으로 억제되지만(5, 6) CKD에서 조절되지 않은 미네랄 대사와 함께 석회화는 중막 중막에서 시작되어 궁극적으로 혈관벽의 동심원 비후를 초래합니다(7). 석회화 병변에서 파생된 VSMC는 골형성의 마커를 발현하는 VSMC와 함께 조골 특성을 나타냅니다. 높은 인으로 처리된 VSMC에서 발현되는 상향 조절된 골 형태 형성 유전자 중에는 오스테오칼신, 골 형태 형성 단백질(BMP), Runx2(이전에 Osf2 또는 Cbfa{5}}(2, 8)로 불림)가 있습니다. 뼈에서 추출한 BMP 단백질은 성체 쥐나 다른 종에 피하, 근육 내 또는 골막으로 주사할 때 연골과 뼈 형성을 유도하는 것입니다(9,10). 최근에, alkB 상동체 1 과발현을 통한 BMP2의 활성화는 Runx2의 발현을 증가시킴으로써 VC의 진행 및 중증도를 증가시키는 것으로 나타났습니다(11). 뼈 형성의 주 조절자는 전사 인자 Runx2이며, Runx2의 반수체 부족은 유전성 뼈 질환 쇄두개 이형성증을 유발합니다(12,13). 더욱이, Runx2의 표적 파괴는 조골세포의 성숙 정지로 인해 뼈 형성의 완전한 결핍을 초래합니다(14). Runx2 단백질의 활성은 인산화, 메틸화, 아세틸화 또는 유비퀴틴화와 같은 다양한 번역 후 변형에 의해 조절됩니다(15). 이 규정은 Runx2 번역 후 수정의 억제가 VC의 예방에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

Runx2 단백질의 유비퀴틴화

JCI의 이번 호에서 Liet al.(16)은 Runx2 신호를 억제하는 메커니즘을 우아하게 해명했습니다. 저자는 SIRT6이 Runx2의 번역 후 변형에서 VSMC의 골형성 전환분화를 억제하고 CKD에서 VC를 억제하는 데 필수적인 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. SIRT6의 발현은 CKD 및 CKD 동물 모델(아데닌 유도 CKD 및 5/6 신장 절제술 CKD 마우스 모델 모두) 환자에서 말초혈액 단핵구 및 석회화 동맥에서 감소하였다. VC의 역전은 SIRT6을 과발현하는 SIRT{9}}트랜스제닉(SIRT{10}}Tg) 마우스에서 나타났습니다. 대조적으로, 작은 간섭 RNA(siRNA) 또는 특정 SIRT6 억제제 OSS{14}}를 사용하여 시험관 내에서 SIRT6을 침묵시키면 VC가 발생했습니다. 유사하게, 특정 아데노 관련 바이러스 매개(AAV 매개) SIRT6 녹다운이 있는 마우스 모델은 대조군의 마우스보다 더 심각한 VC를 나타냈다. 마지막으로 VC에서 SIRT{19}}Runx2 상호작용의 역할은 일련의 생체내 및 시험관 내 실험에서 검증되었습니다. 구체적으로, 저자는 SIRT6을 과발현하는 SIRT{22}}Tg 마우스에서 Runx2 단백질 발현이 감소하고 플라스미드를 통해 Runx2 발현을 향상시키면 시험관 내에서 SIRT6의 보호 효과가 역전됨을 입증했습니다. 저자는 Runx2의 감소된 단백질 발현이 전사 수준이 아니라 번역 후 조절(Runx2 아세틸화 감소가 단백질 유비퀴틴화 및 분해를 표시함)을 통해 발생한다는 것을 보여주었습니다. 또한, SIRT6과 Runx2의 물리적 상호작용은 공동면역침전 분석에 의해 입증되었습니다.

하루 레드 베리는 VC를 멀리 유지합니까?

Sirtuin은 NAD* 의존성 효소이며 Sirtuin 계열1~7 중에서 SIRT6은 노화, 노화 관련 질병 및 대사 질환(17-19)과 같은 다양한 조건으로부터 보호하는 것과 관련이 있습니다.플라보노이드특히 안토시아니딘은 SIRT6 활성을 조절합니다(20). 시아니딘(레드 베리에 높은 수준으로 존재)은 SIRT6의 탈아세틸화 활성을 실질적으로 증가시키는 가장 강력한 화합물입니다. Liet al.(16)의 연구는 SIRT6이 RUNX2 유비퀴틴화 및 분해를 향상시켜 VC를 억제함을 보여주었습니다(그림 1). 그러나 이 연구는 또한 VSMC의 골형성 전환분화의 복잡성과 이 과정에 관련된 다양한 신호 전달 경로를 반영합니다. VC의 과정에 대응하기 위한 많은 치료 시도는 혈관 독성의 개시제로서 인 및 광물 대사 조절 장애를 표적으로 함으로써 상류 경로 신호에 초점을 맞췄습니다. ESKD(21-24) 환자에서 VC를 역전시키거나 심혈관 사건을 감소시키는 유망한 결과를 분명히 보여준 것은 없습니다. 투석에 대한 ESKD의 복합 심혈관 결과에 대한 집중 대 자유 인산염 표적의 영향을 테스트하기 위한 대규모 임상 시험(PHOSPHATE)이 현재 진행 중입니다(NCTO3573089). 피테이트의 육나트륨염인 SNF472는 인산염과 칼슘이 수산화인회석 결정으로 VSMC로 응집되는 것을 방지하기 위해 정맥내 피테이트 형태로 개발되고 있으며 ESKD를 투여받는 환자에서 관상동맥 칼슘 및 대동맥판 석회화의 진행을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 혈액투석(25). ESKD에 대한 중재는 VC를 되돌리기에는 너무 늦고 CKD의 초기 단계에서 중재는 이러한 환자가 정상적인 미네랄 항상성을 가지고 있기 때문에 시행하기 어렵다고 주장할 수 있습니다. VC 프로세스의 다운스트림 신호에 대한 개입에는 고유한 복잡성이 있습니다. 궁극적으로 Runx2 활성화를 초래하는 많은 골형성 신호 전달 경로가 있습니다. 적절한 경로 선택, 개입 시기, 목표 외 영향 방지는 어려운 작업입니다. Runx2를 억제하면 골다공증이 발생합니까? Runx2 유비퀴틴화 및 분해를 향상시키기 위한 SIRT6 상향 조절이 VC를 역전시킬 때 Runx2 발현을 직접 억제하는 것보다 더 나은 역할을 합니까? 하루에 레드 베리를 먹으면 VC를 멀리하게 될까요? 많은 질문에도 불구하고 Li et al. (16) 추가 테스트를 보증하는 VC의 발병 기전에서 경로를 제공합니다. 이 연구는 영향력 있는 발견으로 잘 실행되었으며 잠재적인 약물 표적으로서 SIRT6의 토대를 마련했습니다.