대식세포의 미토콘드리아 분열에 대한 새로운 역할: 베타글루칸에 의해 유도된 훈련된 선천적 면역
Oct 08, 2023
Nature Immunology에 발표된 최근 논문에서 Ding et al. 훈련된 선천적 면역이 어떻게 암을 퇴치할 수 있는지에 대한 새로운 통찰력을 제공했습니다. 저자들은 효모 유래 전체 베타-글루칸 입자(WGP)가 암세포에 대한 세포독성 강화를 통해 종양 전이 억제와 관련된 종양 유래 요인에 대한 폐 간질 대식세포의 반응성을 증가시킨다는 것을 입증했습니다. 저자들은 WGP로 훈련된 대식세포의 대사 스핑고지질-미토콘드리아 분열 축을 이 현상의 원인이 되는 주요 경로로 식별하고 이를 훈련된 선천성 면역의 메커니즘으로 분류했습니다. [1].
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전통적으로 선천성 면역체계와 적응성 면역체계는 특이성과 기억력에 따라 구별됩니다. 오랫동안 면역학적 기억은 적응 면역 반응의 독점적인 특징이라고 가정되어 왔습니다. 반면, 선천성 면역 세포는 기억 표현형을 유지할 수 있는 세포로 간주되지 않았습니다. 그러나 최근 몇 년 동안 이 패러다임은 바뀌었습니다. 새로운 증거에 따르면 특정 미생물 자극과 내인성 리간드가 선천성 면역 세포 기능의 지속적인 변화를 유도하여 2차 자극에 대한 반응성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이 과정을 "훈련된 선천성 면역" 또는 "훈련된 면역"이라고 합니다[2]. 훈련된 면역 유도 자극과 처음 접촉한 후 감수성 세포는 대사, 후성유전적 및/또는 전사체 재프로그래밍을 거쳐 2차 손상에 대한 반응이 증가합니다.[3, 4].
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훈련된 선천성 면역은 주로 단핵구와 대식세포에서 설명되었으며[3] 나중에 과립구에서 설명되었습니다[5]. 이러한 선천성 면역 세포는 광범위한 자극 레퍼토리를 인식하고 이에 반응하는 능력을 공유합니다. 그러나 훈련된 선천성 면역에 관한 대부분의 연구는 Mycobacterium bovis의 약화 버전인 BCG(Bacille Calmette Guérin) 백신과 Candida albicans, Trametes versicolor 또는 Saccharomyces cerevisiae의 곰팡이 베타-글루칸에 초점을 맞춰 왔습니다. 훈련된 선천적 면역은 감염성 및 염증성 질환의 치료에서 탐구된 반면, 훈련된 면역을 암 치료 전략으로 활성화하는 것은 최근에야 등장했습니다. 예를 들어 BCG 백신 접종은 방광암, 흑색종, 림프종, 백혈병에 항종양 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 베타글루칸은 원발성 피하 종양에 항종양 효과를 유도하는 것으로 보고되었지만[5-7], 훈련된 선천성 면역 세포가 암 진행을 제어하기 위해 항종양 반응을 유도하는 정확한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 그러므로 암에서 훈련된 면역의 역할과 그 치료 가능성은 여전히 불분명합니다.
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루이빌 의과대학 Jun Yan 그룹은 대식세포에서 효모 유래 WGP에 의해 유도된 훈련된 면역과 전이성 질환에 대한 잠재적인 치료 관련성을 조사하기 위한 포괄적인 연구를 수행했습니다[1]. 저자는 폐암을 연구하기 위해 실험 설정을 사용했으며 WGP로 처리한 마우스 대식세포와 인간 단핵구가 종양 세포와 직접 접촉하거나 대식세포 이동 억제 인자(MIF)와 같은 종양 유래 용해성 인자에 노출되면 훈련된 향상된 반응을 나타냄을 보여주었습니다. . 중요한 것은 WGP가 생체 내에서 훈련된 면역을 유도하여 조직의 전신 염증 없이 골수에서 골수 세포의 생성을 증가시킬 수 있다는 것입니다. 예를 들어, WGP로 치료된 생쥐 또는 WGP 훈련된 생쥐의 골수를 재구성한 생쥐는 생존 기간이 연장되었으며 폐암 세포의 정맥 주사 후 폐의 종양 부담이 크게 감소했거나 폐암이 자발적으로 발생한 K-rasLA1 생쥐에서 나타났습니다. 흥미롭게도, WGP 매개 훈련 및 전이 조절은 폐포 대식세포가 아닌 골수에서 유래한 폐 간질 대식세포의 기능과 명시적으로 연관되어 있으며 호중구 또는 B 및 T 세포에 의존하지 않았으며 이는 중화 및 고갈을 사용하여 우아하게 입증되었습니다. 여러 종양 모델에서 접근합니다. 그러나 WGP 매개 훈련은 조절 T 세포의 비율 감소, PD-1-양성 CD4+ 및 CD8+ T의 빈도 감소로 인해 종양 보유 쥐의 T 세포 반응을 향상시켰습니다. 세포 및 T 세포 유래 TNF-의 높은 생산. 또한 시험관 내에서 WGP 훈련된 골수 유래 대식세포(BMDM)를 순진한 쥐에 입양 전달한 후 폐암 세포를 이식하면 폐의 종양 부담이 크게 감소하여 훈련된 BMDM을 입양 세포로 사용할 가능성이 있음을 시사합니다. 암 치료. 잠재적인 임상적 의미를 추가로 테스트하기 위해 저자는 여러 전이성 질환 마우스 모델을 사용하여 WGP 처리 마우스에서 폐의 흑색종 및 유방암 전이와 간 림프종 세포의 파종이 실질적으로 감소했음을 입증했으며 훈련된 쥐의 전신적 이점을 강조했습니다. 폐 종양 형성 및 전이를 효과적으로 제어하는 면역 기능을 제공합니다(그림 1).
Dinget al. 대식세포에서 WGP 매개 훈련의 기초가 되는 분자 메커니즘에 대해 매우 상세한 검색을 수행했습니다.
그림 1 전체 베타-글루칸 입자(WGP)로 훈련된 대식세포는 종양 전이를 억제합니다. 골수에서 유래한 간질성 폐 대식세포는 생체 내에서 WGP로 훈련될 수 있으며 종양 세포 또는 용해성 종양 유래 인자에 대한 반응성이 증가할 수 있습니다. 결과적으로, 훈련된 대식세포는 TNF 생산 강화, 식균 작용 및 종양 세포에 대한 세포 독성 증가, T 세포 반응 조절로 인해 폐 전이를 억제합니다. 선천성 면역 훈련은 스핑고지질의 강화된 합성과 그에 따른 대식세포의 S1P 축적에 의해 매개되며, 그 결과 Drp1-조절 미토콘드리아 분열이 일어나며, 이는 증가된 미토콘드리아 ROS 생성 및 호흡뿐만 아니라 증가된 세포독성 및 TNF-에 필요합니다. 생산
그들은 WGP가 폐 간질 대식세포에서 TNF-의 생산을 증가시키고 그들의 식세포 능력과 종양 세포에 대한 세포독성을 향상시키는 것을 관찰했습니다. 흥미롭게도 mTOR/HIF-1 또는 Nlrp3 인플라마솜 및 IL-1 /IL-1R 경로[4]를 포함하여 훈련된 면역 유도와 관련된 이전에 발표된 경로는 다음과 같은 역할을 하지 않았습니다. WGP를 통한 대식세포 훈련. 대신, 스핑고지질 매개 미토콘드리아 분열 경로는 대식세포에서 WGP에 의해 유도된 훈련된 면역과 후속 전이 제어를 담당했습니다. 대사산물인 스핑고신-1-인산염(S1P)은 WGP로 훈련된 대식세포의 호흡 능력과 mtROS 생산을 강화하고 이들의 분화, 이동 및 생존을 증가시켰습니다. 흥미롭게도 다이나민 관련 단백질-1(Drp1)은 이러한 기능적 반응에 필요하며 S1P에 의해 활성화됩니다. 미토콘드리아 분열을 일으키는 S1P – Drp1 경로의 존재는 이전에 T 세포에서 설명되었습니다 [8]. 이러한 발견은 미토콘드리아 분열이 WGP에 의해 유도된 대식세포의 훈련된 면역에 필수적이며, 그 결과 전이성 질환을 적어도 부분적으로 예방할 수 있음을 시사합니다(그림 1).
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요약하자면, Ding et al. 원발성 및 전이성 종양의 치료에 영향을 미치는 WGP에 의해 유도된 대식세포의 훈련된 면역에 대한 새로운 메커니즘을 발견했습니다. 이 전략은 폐 전이 발생을 예방하기 위해 보조 요법이 필요한 환자에게 적합할 수 있습니다. 그러나 현재 WGP로 훈련된 면역이 다른 기관의 암세포 확산에 효과적일 수 있는지 여부는 불분명합니다. 베타글루칸의 수많은 다양한 공급원과 가공을 고려할 때 예상되는 가장 큰 과제 중 하나는 임상 용도에 적합한 분자의 표준화입니다. 반면, 특정 약물을 사용하면 미토콘드리아 분열과 호흡 능력이 증가할 수 있습니다[9]. 더욱이, S1P의 축적은 독소루비신을 사용하여 달성될 수도 있습니다[10]. 이러한 약리학적 접근법은 암에 대한 입양 세포 치료를 위해 기성품으로 제조될 수 있는 대식세포의 선천적 기억 유도를 위한 흥미로운 미래 전략이 될 수 있습니다.
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참고자료
1. Ding C, Shrestha R, Zhu X, Geller AE, Wu S, Woeste MR 등. 종양 전이를 제어하기 위해 전이성 대식세포에서 훈련된 면역을 유도합니다. Nat Immunol. 2023;24:239–54. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01388-8
2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, 외. 훈련된 면역과 건강과 질병에서의 역할을 정의합니다. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–88. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6
3. Saeed S, Quintin J, Kerstens HHD, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F 등. 단핵구에서 대식세포로의 분화와 훈련된 선천성 면역의 후성유전적 프로그래밍. 과학. 2014;345:1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086
4. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V 등. MTOR 및 HIF-1 -는 훈련된 면역의 대사 기반으로서 호기성 해당작용을 매개합니다. 과학. 2014;345:1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684
5. Kalafati L, Kourtzelis I, Schulte-Schrepping J, Li X, Hatzioannou A, Grinenko T 등. 과립구형성의 선천적 면역 훈련은 항종양 활동을 촉진합니다. 셀. 2020;183:771–785.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058
6. Geller A, Shrestha R, Yan J. 암에서의 효모 유래 글루칸: 전통적인 치료법의 새로운 용도. Int J Mol Sci 2019;20:3618. https://doi.org/10.3390/ijms20153618
7. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourit VP, Willemsen L 등 훈련된 면역 증진 나노생물학적 치료법은 종양 성장을 억제하고 체크포인트 억제를 강화합니다. 셀. 2020;183:786–801.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059
8. Tian L, Wu Y, Choi HJ, Sui X, Li X, Sofi MH 등 S1P/S1PR1 신호전달은 미토콘드리아 분열을 조절하여 CD4 및 CD8 T 세포의 동종이계 반응을 차등적으로 조절합니다. 세포 몰 면역. 2022;19:1235–50. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00921
9. Singh A, Faccenda D, Campanella M. 미토콘드리아 치료의 약리학적 발전. EBioMedicine. 2021;65:103244. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103244
10. Bonica J, Clarke CJ, Obeid LM, Luberto C, Hannun YA. 독소루비신에 대한 반응으로 스핑고신 키나제 1의 상향 조절은 달팽이의 안정화를 통해 혈관 신생 반응을 생성합니다. FASEB J. 2023;37:e22787. https://doi.org/10.1096/fj.202201066R
