노화에 대한 개요 - 이론, 메커니즘 및 미래 전망 4부

(1) 칼로리 제한

제약회사가 생각하는 것과는 달리 노화를 조금이라도 늦출 수 있는 방법은 없으며 오랫동안 찾아온 젊음의 샘(Grene, 2010)은 오늘날까지도 찾기 힘든 상태로 남아 있습니다. 그러나 노화의 영향 중 일부는 지연될 수 있습니다. 예를 들어, 피부 노화는 태양에 대한 노출을 줄임으로써 최소화할 수 있으며(Kimlin and Guo, 2012), 칼로리 제한(칼로리 제한, CR)이 실험동물의 수명을 연장할 수 있다는 것은 1930년대부터 알려져 왔습니다(McCay, 1935). .바이오플라보노이드일부에서는 이것이 미토콘드리아 내에서 증가된 자유 라디칼 형성으로 인한 것이라고 가정했으며, 이는 증가된 항산화 방어 능력의 2차 유도를 유발합니다(Shimokawa and Trindade, 2010). 최적화(de Magalhaes, 2013). 생쥐에서 이루어진 관찰을 고려할 때, 다른 사람들은 유전 프로그램이 "느리게" 되어 간접적으로 노화에 영향을 미칠 수 있다고 믿습니다(de Magalhaes and Church, 2005). 또한 CR은 호르몬(Kim et al., 2015; Masoro et al., 1992)과 프로테옴 수준(Baumeier et al., 2015) 모두에서 다양한 변경을 유도하기 때문에 칼로리 제한이 가능한 유일한 요법으로 인식됩니다. 잠재적으로 노화를 늦출 수 있습니다. 그림 10에서 포유류의 수명을 조절하는 복잡한 대사 경로의 단순화된 보기가 강조 표시되어 있습니다.

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(2) 줄기세포치료제

일반 대중에서 줄기 세포에 대한 지속적이고 광범위한 소문이 있었고 이 악명은 충분히 가치가 있습니다. 이 세포는 실명(Nazari et al., 2015) 및 신경 재생(Faroniet al., 2013)에서 간 회복(Christ et al., 2015)에 이르는 건강 문제와 잠재적 치료법에 대한 실행 가능한 솔루션으로 입증되었습니다. 운동 장애(Mochizuki et al., 2014) 및 기타 연령 관련 질병, 즉 근이영양증(Bose and Shenoy, 2016) 및 피부 악화(Peng et al., 2015)에서. 따라서 줄기 세포가 노화 및 회춘의 질병에 대한 잠재적 치료법으로 선전되어 왔다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 최근 Liu와 동료들은 SAMP8 생쥐에서 줄기세포 노화 회복을 위해 혈소판이 풍부한 혈장을 사용했다고 보고했으며(Liu et al., 2014), 복원된 줄기세포 이식을 통해 혈통의 회춘이 달성될 수 있다고 가정했습니다. 연령 관련 질병의 치료에 적용될 수 있는 고령자. 실험적 연구는 또한 CR이 신체 조직의 다양한 줄기 세포 틈새에서 보다 내구성 있는 개체군의 보존을 강화함으로써 줄기 세포 역학 및 생존력에 영향을 미친다고 제안했습니다(다른 곳에서 검토됨(Mazzoccoli et al, 2014). 줄기세포 기반의 항노화 요법이 효과가 있다는 직접적인 증거가 없고, 이러한 치료법이 나오기 전에 작용기전을 완전히 이해하는 것이 필요합니다. 노화 동안 줄기 세포 기능의 감소가 장수에 영향을 미치는지(Signer Robert and Morrison Sean, 2013)와 메커니즘에 대한 정확한 이해는 여전히 모호하지만(Oh et al., 2014), 체세포 줄기 세포에서는 미토콘드리아 대사가 노화의 중요한 조절자라고 제안되었습니다(Ahlqvist et al, 2015). 또한 수많은 기술적 과제가 남아 있습니다. 줄기 세포의 수확 및/또는 준비는 불확실한 상태로 남아 있습니다. nd 힘든 과정 (de Magalhåes, 2013) 그리고 유도 만능 줄기 세포의 경우 잠시 멈추고 이들 줄기 세포와 배아 줄기 세포 사이의 미묘한 차이가 연구 응용과 치료 가능성 모두에 영향을 미칠 수 있는지 확인할 필요가 있습니다(Robinton and 데일리, 2012).시탕슈를 사다줄기 세포 응용 프로그램은 초기 단계에 있으며 메커니즘 및 신호 전달 경로의 변화가 노화 과정을 지연시키는 데 중요한 예외를 초래할 수 있는 조직 특이적 수준에서 추가로 조사할 필요가 있습니다.

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(3) 속보 AGEs

중재 연구는 AGEs의 높은 섭취가 조직 손상과 양의 상관관계가 있으며 식이 AGEs 제한으로 예방할 수 있음을 분명히 보여주었습니다(Feng et al., 2007; Poulsen et al.,2013; Van Puyvelde et al., 2014). 이는 100세 이상 노인을 대상으로 한 수많은 연구(Martin et al., 2013; Redman and Ravussin, 2011; Weiss and Fontana, 2011)에서 설명한 저칼로리 섭취에 의해 더욱 입증됩니다. 저칼로리 식단 자체 또는 AGEs 함량이 노화에 영향을 미칠 수 있는지 여부도 연구되었으며 동물 모델에서 CR-고식이 요법의 높은 수준의 AGE가 메커니즘을 통해 CR의 이점과 경쟁하는 것으로 나타났습니다. Cai et al. 2008).

아미노구아니딘(Thornalley, 2003), 벤포티아민(Stirban 등, 2006), 아스피린(Urios 외 , 메트포르민(Ishibashi et al., 2012) 및 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제(Zhenda et al., 2014).시스탕이러한 화합물 중 ALT{0}}는 차세대 노화 방지 제품으로 많은 대중의 주목을 받았습니다. 그것은 AGE 가교를 촉매적으로 파괴함으로써 작용하며 연구는 심부전(Little et al, 2005), 당뇨병성 신증(Thallas-Bonke et al., 2004), 제2형 당뇨병(Thallas-Bonke et al., 2004)과 같은 수많은 연령 관련 상태를 완화하는 잠재력을 강조했습니다. Freidja et al., 2012) 및 연령 관련 심실 및 혈관 강직(Steppan et al., 2012) 등.

그럼에도 불구하고 광범위한 연구가 수행되고 이들 약제 중 일부가 전임상 시험에 있음에도 불구하고 이러한 약제의 전체 효과와 부작용은 아직 알려지지 않았으며 이러한 화합물이 안전하고 효율적인 약제로 나타나기까지는 오랜 시간이 걸릴 수 있습니다. AGES 및/또는 그 효과에 대한 치료적 작용과 함께(Luevano-Contreras 및 Chapman-Novakofski, 2010).

보다 최근에, 운동은 AGEs 효과의 개선을 위한 유망한 방법으로 설명되었습니다.시스탄체 오스트레일리아그러나 이러한 보고는 드물고 운동 내성과 AGE 사이의 인과 관계의 방향이 항상 명확한 것은 아닙니다. 예를 들어 Hartog et al.(2011)은 AGEs를 깨는 것이 운동 내성과 심장 기능에 긍정적인 영향을 미친다고 설명하지만, Delbin et al.(2012)은 운동 자체가 AGEs를 감소시켜 결과적으로 혈관을 개선할 수 있다고 가정합니다. 민감도. 따라서 상호 작용 메커니즘은 명확하지 않지만 분명히 존재하고 추가 연구가 필요합니다.

(4) 호르몬 요법

GH 및 IGF{0}} 결핍 환자가 조기 노화의 징후를 보인다는 사실을 깨닫고(Anisimov and Bartke, 2013; Vanhooren and Libert, 2013), 성장 호르몬이 노화 방지 치료제로 사용되기 시작했고, 인간 GH가 노인에게 유익한 효과가 있음을 시사하는 몇 가지 증거(Taub et al., 2010)와 HGH 보충제가 근육량과 성욕 증가, 면역 체계 강화와 관련이 있다는 증거입니다(de Magalhaes, 2013). 아아, 다른 많은 노화 방지 제품과 마찬가지로 부분적으로는 신체 구성 및 신진 대사의 변화(Carroll et al., 1998), 고혈압 및 두개 내압과 같은 부정적인 부작용으로 인해 기대에 부응하지 못했습니다. (Malozowski et al, 1993) 및 당뇨병(Lewis et al, 2013). 또한 hGH가 특히 기존의 악성 또는 전암성 종양이 있는 환자에서 암을 자극할 수 있는지에 대한 우려가 있습니다(Clayton et al., 2011). 따라서 항노화 치료제로의 사용은 경솔하다는 것이 일반적 합의이다(Liu et al, 2007). 가능한 유해 효과를 평가하고 치료제로 안전한 사용을 보장하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

(5) 항산화제

ROS Eqs와 싸우기 위해. (1)-(4) 및 지질(Sharma et al., 2012), 단백질(Youle and Van Der Bliek, 2012) 및 핵산(Ray et al., 2012)에 미치는 영향, 세포는 내인성 배열을 나타냅니다. 항산화 시스템은 보조 인자의 입력과 외인성 항산화제의 섭취에 의해 더욱 증폭됩니다(Rahman, 2007). 이들 중 다수는 합성되거나 추출된 후 정제되어 판매될 수 있습니다(de Magalhaes, 2013).시스탄체 혜택가장 일반적인 항산화제에는 비타민 A, C 및 E와 코엔자임 Q{0}}가 포함됩니다. 코엔자임 Q{0}}는 얼굴 크림에 광범위하게 광고되지만(Prahl et al., 2008), 미토콘드리아 보존에도 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 늙은 쥐의 골격(Sugiyama et al., 1995)과 심장 근육(Park and Prolla, 2005)의 호흡 기능. 그러나 일부 연구에서는 항산화제가 노화 과정 자체를 지연시키지 않고 오히려 수명 연장에 기여한다는 사실이 밝혀졌습니다(Holloszy, 1998). 예를 들어, 비타민 C는 생쥐의 수명 연장에 효과가 없는 것으로 입증되었습니다. 부분적으로는 긍정적인 이점이 내인성 보호 메커니즘의 보상적 감소에 의해 상쇄되어 궁극적으로 누적된 산화 손상의 순 감소를 초래하지 않기 때문입니다(Selman et al. ,2006). 이러한 데이터에도 불구하고 항산화제는 노화에 대한 기적의 치료제로 거듭 환영받고 있으며 종종 식이 보조제에서 발견됩니다(Bailey et al., 2013; Wolfe and Liu, 2007). 대규모 코호트 연구에서 식이 보충제가 사망률에 긍정적 또는 부정적 영향을 미치지 않을 뿐만 아니라(Park et al.2011) 암 발병 가속화에 관여하는 것으로 입증되었기 때문에 이러한 제품의 상업화 증가는 우려스러운 일입니다. 마우스에서(Sain et al., 2014). 더욱이, 고용량 항산화 보충제는 실제로 좋은 것보다 해가 더 많을 수 있습니다(Bjelakovic et al, 2004, 2008; Combet and Buckton, 2014). 부분적으로는 이전에 언급한 바와 같이 낮은 수준의 ROS가 유익할 수 있고 수명에 긍정적인 역할을 할 수 있습니다(Lee et al., 2010). 따라서 항산화제의 저용량 혼합물이 때때로 유익한 효과를 가질 수 있지만(Gutteridge and Halliwell, 2010), 이는 식단과 생활 방식이 미량 영양소 결핍을 초래하는 인구 집단의 구성원에게 주로 반영됩니다(Shenkin, 2013).

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전반적으로 산화 방지제가 노화를 지연시키는 힘이 있다는 증거는 거의 없으며 산화 변화를 줄이기 위한 식품 시스템의 기능성 성분(Samaranayaka 및 Li-Chan, 2011) 및 "화장품 "(Bogdan Allemann 및 Baumann, 2008). 따라서 항산화제 섭취는 정제나 알약이 아닌 식단에서 보충될 때에만 이루어져야 합니다(Bjelakovic et al., 2014).

(6) 텔로미어 기반 치료법

텔로미어 확장이 시험관 내에서 세포 증식 능력을 증가시킬 수 있고(Ramunas et al., 2015) 생쥐에서 조직 퇴화의 역전을 설명할 수 있다면(Jaskelioffet al, 2011), 노화 속도를 약화시키는 데 사용될 가능성이 있습니다. 그것은 확실히 일부 회사에서 개인의 생물학적 나이와 다음과 같은 텔로미어 단축 관련 질병의 발병 위험을 어느 정도 추정하기 위한 텔로미어 측정 키트(Wolinsky, 2011) 상업화의 핵심 개념입니다. 죽상동맥경화증(Samani et al., 2001), 관상동맥 심장질환(Ogami et al., 2004) 및 간경변증(Wiemann et al., 2002). 그럼에도 불구하고, 미디어의 과대 광고에도 불구하고(Geddes and Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), 텔로미어 측정이 생물학의 더 나은 추정치를 제공한다는 주장을 뒷받침하는 증거가 거의 없기 때문에 달력을 보는 것이 더 나을 수 있습니다. 연대기적 나이보다 나이(de Magalhaes, 2013). 그러나 제약회사들은 텔로머라제 기반 치료제 개발에 힘쓰고 있다. 천연 텔로머라제 활성화제 중 하나인 TA{12}}@는 이미 사용 가능하며(Harley et al, 2011), 수명을 연장하는 데는 실패했지만 명백한 긍정적인 면역 리모델링과 신진대사, 뼈 및 심혈관 건강(Harley et al, 2013).

그러나 상충되는 증거(Cheung et al, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda et al, 1998)와 텔로머라제를 과발현하는 마우스가 더 오래 살지 않는다는 인식(de Magalhaes and Toussaint, 2004)은 그러한 치료법에 대해 잠시 멈추십시오. 또한, 텔로머라제 발현은 오랫동안 종양 성장 및 세포 증식 촉진과 연관되어 왔으며(Peterson et al., 2015), 따라서 텔로머라제 활성화제의 사용이 암 발병 위험을 증가시킬 수 있다는 정당한 두려움이 있습니다.

(7) 앞으로의 치료법

노화 지연에 있어 유망한 초기 결과를 가져온 다양한 접근법이 있습니다. 라파마이신의 사용은 그러한 접근 방식 중 하나입니다. 이것은 일반적으로 장기 거부 반응을 예방하는 데 사용되는 면역억제제입니다(Dumont and Su, 1996). 라파마이신은 포유동물 종에서 최대 수명을 연장하는 것으로 입증되었지만 이 약물이 포유동물의 노화를 늦추는지 또는 마우스 계통의 주요 사망 원인인 암을 억제하여 수명에 단독 효과가 있는지는 분명하지 않습니다(Ehninger). et al., 2014) 쥐의 수명을 연장하는 것으로 나타났으며 노화에 대한 제한된 영향을 나타냅니다(Neff et al, 2013). 라파마이신은 라파마이신의 표적(TOR)이라고 하는 복잡한 경로를 억제함으로써 작동하며, 보다 구체적으로는 세포외 성장 인자 자극, 영양소에 관한 정보를 집계하고 통합하는 핵심 신호 노드의 키나제인 포유류의 라파마이신 표적(mTOR)보다 가용성 및 에너지 공급(Ehninger et al., 2014)(그림 10), 그럼에도 불구하고 이 화합물은 신독성(Murgia et al., 1996), 혈소판 감소증(혈소판 감소)과 같은 심각한 부작용을 나타냅니다(Sacks, 1999 ) 및 고지혈증(지질 수치 상승)(Stallone et al., 2009). 결과적으로, 라파마이신의 부작용 없이 노화 방지 약물을 개발하기 위해 다른 실험실과 회사는 현재 이 경로의 보다 구체적인 다운스트림 노드를 목표로 하고 있습니다(de Magalhaes et al, 2012).

하나의 막 단백질과 순환 호르몬으로 작용하는 하나의 분비된 전사체를 암호화하는 클로토(klotho) 유전자는 이 유전자의 돌연변이가 낮은 수준의 발현뿐만 아니라 생쥐의 노화 가속화를 초래하기 때문에 노화에 영향을 미치는 것으로 보입니다(Kuroo et al. .,1997). klotho의 과발현은 차례로 수명을 약 30% 연장했습니다(Kurosu et al., 2005). 이 유전자의 작용 기전은 크게 알려지지 않았지만 증거는 인슐린/IGF{4}} 신호 전달 경로를 가리키며 칼슘 대사와 비타민 D 내분비계에도 관여할 수 있습니다(Tsujikawa et al., 2003). 또한, 레스베라트롤은 클로토 발현의 유도제로도 기술되었습니다(Hsu et al., 2014). 이러한 데이터는 노화 과정에서 klotho 유전자의 관련성을 다소 그럴듯하게 만들지만, 노화 과정에 연루된 이 유전자 및 다른 유전자에 대해 이 주장을 확인하고 이 과정과 관련된 메커니즘을 설명하기 위해 더 많은 작업이 필요하지만(ElSharawy et al. .2012: Hackl et al., 2010, Klement et al., 2012, Zhong et al., 2015). 이러한 광범위한 지식은 이러한 노화 관련 유전자의 조절을 기반으로 하는 효과적인 유전자 치료를 가능하게 하여 수명을 연장합니다.

산화된 형태의 세포성 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD plus) 전구체를 보충하면 선충류(Fang Evandro et al., 2014)와 생쥐(Scheibye-Knudsen et al., 2014)에서 수명을 연장하고 조기 노화 표현형을 구출하는 것으로 입증되었습니다. al., 2014, Zhang et al., 2016). 따라서 세포 NAD의 보존을 목표로 하는 전략은 포유동물의 수명을 향상시킬 수 있지만 NADH 전구체 보충이 실제로 노화된 인간 인구에서 전반적인 건강상의 이점을 얻을 수 있는지 여부는 여전히 남아 있습니다.

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아마도 가장 미래적인 노화 방지 요법은 아마도 우리의 집단적 상상에서 나노기술일 것입니다. 이는 부분적으로 다음의 이미지를 즉시 불러일으키는 Engines of Creation(Drexler, 1996)이라는 용어가 만들어진 책 때문일 수 있습니다. 작고 고도로 복잡한 나노 기계 또는 나노봇(나노봇이라고도 함). 나노기술은 광범위한 응용 분야에서 많은 약속과 기대를 갖고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 지금까지 나노기술이 노화에 맞서 싸우는 것을 포함한 생물의학 응용은 비록 아직 이용 가능하지는 않지만 확실히 우리가 도달할 수 있는 수준의 기술 발전을 수반합니다. 이 용감한 새로운 세계로의 첫 걸음이 뗐고 최근에는 노화에 대한 새로운 치료법의 미래 개발을 위한 토대를 마련하는 지능형 시스템이 고안되었습니다. 이 나노소자는 노화된 인간 세포에서 선택적으로 약물을 방출할 수 있는 캡핑된 실리카 나노입자로 구성되며(Agostini et al, 2012) 암이나 알츠하이머와 같은 수많은 질병의 치료에 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다. 따라서, 이와 유사한 나노구조가 노화와 함께 발생하는 화학 반응 및 손상을 역전시킴으로써 노화를 늦추거나 심지어 역전시킬 수 있는 화학 반응을 유도할 수 있을 것이라는 약속이 있습니다. 곧.

6. 결론

1. 노화라고 하는 생물학적 노화는 가장 복잡한 생물학적 과정 중 하나입니다. 노화이론은 일반적으로 프로그램이론과 손상이론으로 분류된다. 보다 최근에는 노화 과정을 보다 포괄적이고 세계적 수준으로 간주하는 결합 이론이 등장했지만 결정적인 증거는 아직 파악하기 어렵습니다.

2. 노화 과정의 복잡성으로 인해 통합적

노화의 메커니즘을 더 잘 이해하려면 접근 방식이 필요합니다. 이와 관련하여 omics-genomics, transcriptomics, proteomics, lipidomics 및 metabolomics-는 노화 동안 생물학적 계층의 다양한 수준에서 발생하는 복잡하고 상호 연결된 변화를 설명하는 데 중추적인 역할을 할 수 있습니다. 이러한 분자 상호작용은 여전히 매우 제한적입니다.

3. 노화는 모든 유기체의 필연적인 운명이 아니며 지연될 수 있습니다.

지난 수십 년 동안 노화가 되돌릴 수 없는 과정이 아니라는 증거가 증가했습니다. 또한, 우리는 현재 상당한 수명 연장을 허용하는 다양한 메커니즘을 알고 있습니다.

보고된 수명 연장 메커니즘의 대부분은 더 간단한 4에서 관찰되었습니다.]

유기체 및 이들은 여전히 인간에서 실행 가능한 노화 방지 요법으로 입증되어야 합니다. 또한 이들은 노화, 인지 장애의 특징 중 하나를 축소하지 않습니다. (5) 노화에 대한 연구가 한창 진행 중이지만 생물노년학자들은 드물게는 노화의 주요 원인을 모호하게 하고 유효하고 결정적인 결론에 도달하는 능력을 크게 제한하는 이러한 상호 연결성을 인식해야 합니다.

이 기사는 Aging Re Rev. Author 원고에서 발췌한 것입니다. PMC 2018 6월 7일부터 사용 가능.