급성 신장 손상은 글루코 코르티코이드에 의해 유도 된 과도한 상피 스트레스 반응에 의해 악화됩니다.

급성 신장 손상 (AKI)은 높은 이환율 및 사망률과 관련된 도전적인 임상 문제이며, Covid -19를 가진 중환자 환자의 일반적인 합병증입니다. 급성 신장 손상에서 관상 상피 세포 (TEC)는 부상의 주요 부분이며 급성 신장 손상의 회복은 TEC의 소성에 달려 있습니다 [1]. 급성 부상을 입은 신장에서, 적절한 스트레스 반응은 수리 메커니즘의 적절한 활성화를 촉진시켜 부상 후 신장을 완전히 복구 할 수 있도록한다 [1]. 그러나 신장 스트레스 반응이 과도한 경우, AKI로 인한 손상을 완전히 복구하고 만성 신장 손상 (CKD)으로 진행할 수 없으며 심지어 만성 신장 질환 및 신장 실패로 이어집니다 [2]. AKI에 의해 야기 된 스트레스 반응은 CKD의 진행을 예측하기 때문에, 부작용을 방지하거나 중지하는 것은 급성 손상 단계뿐만 아니라 부상 후 수리 단계에서도 핵심 임상 적 중요성이다 [3]. 그러나, 신장 관상 상피 세포가 스트레스에 반응하는 세포 메커니즘은 완전히 이해되지 않았으며, 급성 신장 손상 중에 글루코 코르티코이드를 사용해야하는지 여부에 대한 합의는 여전히 없다.

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최근 에이 기사 글루코 코르티코이드는 남서부 의과 대학 (Southwest Medical University)의 Xu Yong 연구팀의 Xu Yong 연구팀의 일원 인 Zhou Luping이 이끄는 부적응증을 유발합니다. 최초의 저자이자 Thomas Worzfeld 교수 인 Thomas Worzfeld 교수는 독일의 마르 버그 대학 (Marburg)에 대응하는 저자에 대한 저자에 대한 저자에 대응 한 저자에 대응 한 저자의 저자 인 약리학 연구소 인 Thomas Worzfeld 교수입니다. 저널 과학 번역 의학. RNA SEQ, ATAC SEQ, 신장 TEC 글루코 코르티코이드 수용체 (GR) 특이 적 녹아웃, DNA 손상 및 대사 분석을 통해,이 연구는 급성 손상 및 복구에서 TEC 부작용 응력 반응의 분자 메커니즘 및 약리학 적 표적을 밝혀냈다. 합성 글루코 코르티코이드 (예 : 덱사메타손)에 의해 악화 된 급성 신장 손상에 대한 추가 이해를위한 새로운 관점을 제공합니다.

이 연구에서 우리는 먼저 Covid -19 환자에 대한 코호트 연구를 수행했으며, AKI를 가진 심각한 covid -19 환자의 64%가 TEC에서 myoglobin 증착을 가졌으며, 이는 TEC에 대한 미오글로빈 손상이 심각한 covid {3}의 주요 병리 생리 학적 메커니즘임을 나타냅니다.

따라서, 저자들은 미오글로빈을 사용하여 AKI 마우스 모델을 만들었고, 합성 글루코 코르티코이드가 급성 손상을 입은 마우스의 신장에 대한 유무에 관계없이 덱사메타손의 효과를 관찰 하였다. 결과는 덱사메타손이 신장 손상을 증가 시켰음을 보여 주었다! 분자 메커니즘은 무엇입니까? 이 질문에 대답하기 위해, 저자는 처음으로 신장 세관의 시험 관내 3D 모델을 "튜 불로이드"라고 불렀다 [4]. 미오글로빈의 자극은 튜 불로이드 산화 스트레스 관련 유전자의 발현을 상향 조절 한 것으로 밝혀졌다. 12 시간 동안 미오글로빈으로 처리 된 튜 불로이드의 NA-Seq 분석은 미오글로빈이 혈관의 염증 반응 및 세포 자멸사를 활성화 시켰으며, 이들 염증 신호의 활성화는 NF-κB에 의해 적어도 부분적으로 조절된다는 것을 보여 주었다. 이어서, 미오글로빈 처리 된 세관을 ATAC-Seq로 처리하였고, 결과는 다시 Myoglobin 유도 TEC 손상에서 NF-κB의 조절 역할을 확인 하였다. 또한, 전사 인자 결합 모티프 농축 분석 및 ATACSEQ 분석 모두 미오글로빈 처리 된 세관이 KLF4, KLF9 및 EGR1을 포함하여 세포 분화 및 증식을 제어하는 ​​전사 인자의 결합을 증가 시켰음을 보여 주었다.

myoglobin으로 처리 된 튜 불로이드의 전사 분석은 11 - HSD2 효소를 편집하기위한 유전자 인 HSD11B2가 상당히 하향 조절되었음을 보여 주었다 (Z- 점수 :-{6}}. 9). 11 - HSD2 효소는 활성 11 - 하이드 록시-글루코 코르티코이드 (코르티솔 또는 코르티코 스테론과 같은)에서 11- 케토-글루코 코르티코이드 (케토-글루코 코르티코이드)를 비활성화하는 촉매 바이오 컨버스 효소입니다. 11- Dehydrocorticosterone) [5]. 그 후 저자는 인간 및 AKI 동물 모델에서 11 - HSD2 효소의 발현을 감지했으며, 결과는 11 - HSD2 효소가 인간 및 AKI 동물 모델에서 상당히 하향 조절되었지만 인산화 (GR의 활성화 상태)는 상당히 상향 조절되었다는 것을 보여 주었다. 급성 신장 손상은 내인성 활성 글루코 코르티코이드의 불 활성화를 억제함으로써 글루코 코르티코이드 수용체의 활성화를 유발합니까? 이 질문에 대답하기 위해, 저자들은 두 가지 독립적 인 실험을 수행했습니다. 1. Aki 마우스는 스테로이드 11 - 하이드 록실 라제 억제제 메티 라폰으로 처리하여 AKI에 대한 내인성 글루코 코르티코이드 형성을 차단하는 효과를 관찰 하였다; 2. 2. GR을 암호화하는 유전자 NR3C1이 TEC (유전자형 PAX 8- CRE)에서 구체적으로 불 활성화되었고, AKI에서 TEC에서 특정 녹아웃의 효과가 관찰 된 트랜스 제닉 마우스가 구성되었다. 결과는 메티 라폰의 적용 및 GR의 특정 녹아웃이 신장에 명백한 보호 효과가 있음을 보여 주었다. 요약하면, AKI에 의해 유도 된 내인성 글루코 코르티코이드 수용체 활성화는 TEC 손상을 악화시킨다.

GR 활성화가 TEC 손상을 악화시키는 메커니즘을 분석하기 위해, 저자는 myoglobin으로 세관을 치료하고 RNaseq에 의한 TEC 손상에 대한 덱사메타손이 있거나없는 덱사메타손의 효과를 관찰했다. 결과는 덱사메타손이 TEC 손상 지수 KRT20의 발현을 상향 조절 함을 보여 주었다. 흥미롭게도, 덱사메타손은이 논문에서 데이터에서 예상되는 항 염증 효과를 나타내지 않았지만, TEC의 DNA 손상을 증가시키고 DNA 이중 가닥 수리와 관련된 유전자의 발현을 억제 하였다. 여기에는 BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2 및 XRCC3이 포함됩니다.

DNA 손상 및 복구는 세포 대사와 밀접한 관련이있다 [6]. GR 신호는 골격근, 간 및 지방 조직 세포의 에너지 대사를 조절하는 데 중요한 역할을합니다 [7]. 따라서, 저자들은 세포 대사에서 덱사메타손의 역할을 계속 탐구했다. 인간 신장 조직 염색 및 시험 관내 배양 모두 덱사메타손이 스트레스 반응 유전자 FKBP51의 발현을 상향 조절 함을 보여 주었다. MTORC1은 단백질 번역을 촉진하는 것으로 알려져있다 [8]. 따라서 우리는 마우스에서 신장 손상 후 단백질 합성에 대한 GR 녹아웃의 효과를 평가하기 위해 푸로 마이신을 AKI 마우스 모델에 주사했다. 결과는 GR 녹아웃이 손상 후 단백질 합성을 유의하게 증가 시켰음을 보여 주었다. 그러나, 라파 마이신의 적용 인 mTOR 신호 전달 경로의 약리학 적 차단은 신장에 대한 GR 녹아웃의 보호 효과를 차단했다. 종합하면, 이들 데이터는 GR- 매개 TEC 불리한 응력 반응에서 mTOR 신호 전달 경로의 조절 역할을 확인한다.

mTOR 신호는 미토콘드리아 기능과 밀접한 관련이있다 [9]. 따라서, 저자는 MTOR의 GR 신호 활성화 및 억제가 TEC에서 미토콘드리아 호흡을 손상시킬 수있는 반면, GR 녹아웃은 TEC에서 미토콘드리아 호흡을 자극 할 수 있다고 결론 지었다. 결과는 TEC 특이 적 GR 녹아웃이 미토콘드리아 호흡 관련 유전자의 농축을 유도하고 미토콘드리아 호흡 관련 유전자의 발현을 상향 조절 함을 보여 주었다. 이러한 유전자 발현의 상향 조절은 AKI가없는 건강한 마우스에서 관찰되지 않았으며, 스트레스 조건 하에서 GR 신호와 미토콘드리아 호흡 사이의 상관 관계를 강조했다. 또한, GR- 특이 적으로 녹아웃 된 TEC의 미토콘드리아 크기는 대조군과 비교하여 미오글로빈 유도 된 AKI 마우스 모델에서 더 컸으며, 덱사메타손의 사용은 미토콘드리아 호흡기 기능을 억제 하였다.

요약하면, Myoglobinuri-induced Aki 마우스 모델 및 인간 및 마우스 신장 세관의 시험 관내 3D 모델의 분석을 통해,이 논문은 내인성 글루코 코르티코이드가 GR 신호를 활성화시켜 TEC의 손상을 악화시키는 반면, 합성 포도당 신호의 사용은 혈관 조종 신호의 사용에 의해 악화된다는 것을 보여준다. 이 부작용 응력 반응은 DNA 복구에 필요한 전사 프로그램을 방해하고, 손상-유도 된 DNA 이중 가닥 파괴를 증폭시키고, mTOR 활성 및 미토콘드리아 바이오 에너지를 억제한다. 저자들은 특히 TEC GR을 제압했으며, 이는 급성 신장 손상으로 인한 TEC의 손상을 효과적으로 역전 시켰으며,이 보호 효과는 DNA 복구에 필요한 전사 프로그램의 보호 및 MTOR 활성의 유지 및 미토콘드리아의 생체 에너지 정상 기능의 보호에 의존했습니다.

Cistanche는 신장 질환을 어떻게 치료합니까?

Cistanche신장 질환을 포함한 다양한 건강 상태를 치료하기 위해 수세기 동안 사용되는 전통 중국 약초입니다. 그것은 말린 줄기에서 파생됩니다Cistanche Deserticola, 중국과 몽골 사막의 식물. Cistanche의 주요 활성 구성 요소는 다음과 같습니다페닐 에타 노이드 글리코 사이드, 에키나코 시드, 그리고암 테오 사이드혜택을받은 것으로 밝혀졌습니다신장 건강.

신장 질환으로도 알려진 신장 질환은 신장이 제대로 작동하지 않는 상태를 나타냅니다. 이로 인해 신체에 폐기물과 독소가 축적되어 다양한 증상과 합병증이 발생할 수 있습니다. Cistanche는 여러 메커니즘을 통해 신장 질환 ASE를 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다.

첫째, Cistanche는 이뇨제 특성을 가지고있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 소변 생산을 증가시키고 신체에서 폐기물을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이것은 신장의 부담을 완화하고 독소의 축적을 방지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이뇨를 촉진함으로써 Cistanche는 신장 질환의 일반적인 합병증 인 고혈압을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다.

또한, Cistanche는 항산화 효과가있는 것으로 나타났습니다. 자유 라디칼의 생성과 신체의 항산화 방어 사이의 불균형으로 인한 산화 스트레스는 신장 질환의 진행에 중요한 역할을합니다. IE는 자유 라디칼을 중화시키고 산화 스트레스를 줄여 신장이 손상되지 않도록 도와줍니다. Cistanche에서 발견되는 페닐 에타 노이드 글리코 사이드는 자유 라디칼을 청소하고 지질 과산화를 억제하는데 특히 효과적이었다.

또한, Cistanche는 항 염증 효과가있는 것으로 밝혀졌습니다. 염증은 신장 질환의 발달과 진행의 또 다른 핵심 요소입니다. Cistanche의 항 염증성 특성은 전 염증성 사이토 카인의 생성을 줄이고 염증 의무 경로의 활성화를 억제하여 신장에서 염증을 완화시키는 데 도움이됩니다.

또한, Cistanche는 면역 조절 효과가있는 것으로 나타났습니다. 신장 질환에서 면역계는 조절되지 않아 과도한 염증 및 조직 손상을 초래할 수 있습니다. Cistanche는 T 세포 및 대 식세포와 같은 면역 세포의 생산 및 활성을 조절하여 면역 반응을 조절하는 데 도움이됩니다. 이 면역 조절은 염증을 줄이고 신장에 대한 추가 손상을 예방하는 데 도움이됩니다.

또한, Cistanche는 세포로 신장 튜브의 재생을 촉진함으로써 신장 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 신장 관 상피 세포는 폐기물 및 전해질의 여과 및 재 흡수에 중요한 역할을합니다. 신장 질환에서, 이들 세포는 손상되어 신장 기능이 손상 될 수있다. 이들 세포의 재생을 촉진하는 Cistanche의 능력은 적절한 신장 기능을 회복하고 전반적인 신장 건강을 향상시키는 데 도움이됩니다.

Cistanche는 신장에 대한 이러한 직접적인 영향 외에도 신체의 다른 기관 및 시스템에 유익한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 건강에 대한이 전체적인 접근 방식은 상태가 종종 여러 기관과 시스템에 영향을 미치기 때문에 신장 질환에서 특히 중요합니다. Che는 신장 질환의 영향을받는 간, 심장 및 혈관에 보호 효과가있는 것으로 나타났습니다. Cistanche는 이러한 기관의 건강을 촉진함으로써 전반적인 신장 기능을 향상시키고 추가 합병증을 예방하는 데 도움이됩니다.

결론적으로 Cistanche는 신장 질환을 치료하기 위해 수세기 동안 사용되는 전통적인 중국 약초입니다. 활성 성분은 이뇨제, 항산화 제, 항 염증, 면역 조절 및 재생 효과가있어 신장 기능을 향상시키고 신장을 추가 손상으로부터 보호하는 데 도움이됩니다. , Cistanche는 다른 기관과 시스템에 유익한 영향을 미치므로 신장 질환 치료에 대한 전체적인 접근 방식입니다.