노화와 알츠하이머병에서의 성인 해마 신경발생 2부
Apr 25, 2023
인간의 성인 신경 발생에 대한 AD의 영향
최근 연구에서는 생리학적 노화에서 발생하는 신경 발생의 감소가 AD를 비롯한 신경퇴행성 질환에서 악화됨을 시사합니다. 그러나 소수의 초기 연구는 모순되고 혼란스러운 결과를 낳았습니다. 건강한 조직과 AD 사후 조직에서 분리된 NSC를 사용한 실험은 대조군과 비교하여 AD 세포에서 감소된 생존력과 조숙한 노화를 보여주었습니다(Lovell et al., 2006). 이러한 발견과 일치하게, 그 연구에서 Nestin 양성 줄기 세포의 수가 증가했지만 Mushashi를 마커로 사용하는 AD 환자의 SVZ에서 감소된 전구 세포 수가 관찰되었습니다(Ziabreva et al., 2006). 또 다른 초기 연구에서는 DCX, PSA-NCAM 및 TUC4(신경성 분화 인자)의 발현에 기초하여 AD 환자의 해마에서 증가된 신경 발생을 보고했습니다. 퇴행을 통해 손실된 세포를 보충하기 위한 보상 메커니즘으로서 신경발생이 AD 뇌에서 상향조절된다는 것이 제안되었다(Jin et al., 2004b). 이러한 초기 연구는 AD에서 NSC 틈새에 대한 변화를 제안했지만 두 경우 모두 샘플 크기가 작았다는 점도 주목할 가치가 있습니다(영향을 받는 개인 7-14명).
보다 최근의 연구에서 Braak 단계 범위에서 52세에서 97세 사이의 45명의 AD 환자를 조사한 결과 건강한 노인 환자와 비교하여 모든 단계에서 미성숙 뉴런 수가 감소한 것으로 나타났습니다. 해마 조직의 면역조직화학은 질병이 진행되는 동안 PROX1, NEUN, bIII-tubulin 및 calbindin으로 공동 표지된 DCX 및 DCX 양성 세포의 감소된 밀도를 보여주었으며 이는 계통 전반에 걸친 악화를 나타냅니다(Moreno-Jimenez et al., 2019). 흥미롭게도, 낮은 수준의 tau tangles 또는 Ab 플라크가 있는 초기 Braak 단계의 개인에서도 신경 발생의 감소가 관찰되었습니다. 별도의 연구에서 Tobin et al. (2019)는 AD 환자 및 경도 인지 장애가 있는 개인의 질병 진행 측정으로 인지 성능을 활용했습니다. DG의 줄기 세포와 DCX 양성 세포는 90세 정도의 환자에게서 관찰되었지만 전체 수치는 건강한 개인에 비해 감소했습니다. 중요하게도, 이 연구는 질병 환경에서 인지 기능과 신경 발생 사이의 상관관계를 입증합니다. 알츠하이머병 환자에서 감소된 신경발생의 원인이 되는 메커니즘이 건강한 노화를 경험하는 개인과 공유되는 정도는 아직 결정되지 않았습니다.
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마우스 모델을 활용하여 성인 신경 발생에 대한 AD의 영향 이해
동물 모델은 신경퇴행을 담당하는 메커니즘을 이해하는 데 필수적인 자원입니다. AD 분야에서, 주로 마우스에서 질병을 요약하려는 시도에서 인간 돌연변이 및 표현형을 기반으로 여러 모델이 생성되었습니다. AD의 100개 이상의 마우스 모델이 존재하지만 현장에서는 아직 AD 진행을 완전히 요약한 모델을 찾지 못했습니다(LaFerla and Green, 2012). 그럼에도 불구하고, 이러한 균주는 AD 병리 및 인지 저하를 어느 정도 모델링하는 데 유용했습니다. 인기 있는 모델은 APP, PS-1 및 MAPT의 변형 조합을 포함합니다. 여기에서는 이러한 모델 시스템을 사용하여 신경 발생이 AD에서 어떻게 영향을 받는지 조사하기 위한 최근 연구에 대해 논의합니다(그림 2). 다양한 AD 모델에서 수행된 신경 발생 연구의 요약이 표 1에 제시되어 있습니다.
AD의 가장 널리 사용되는 마우스 모델 중 하나는 ''3xTg'' 마우스입니다. 이 마우스는 APPsw, PS-1 및 MAPT(Oddo et al., 2003)에 대해 각각 하나씩 AD 관련 돌연변이를 포함하는 3개의 유전자를 과발현하는 트랜스제닉 모델입니다. 3xTg 마우스는 타우 탱글과 Ab 플라크를 모두 발달시키고 신경 염증, 지질 축적 및 인지 저하를 나타냅니다(Belfiore et al., 2019; Hamilton et al., 2015; Oddo et al., 2003). 해마 플라크, 인산화된 타우, 신경염증 및 인지 결핍은 생후 6개월에 발생하고 생쥐가 20개월에 걸쳐 진행됨에 따라 진행됩니다(Belfiore et al., 2019). 3xTg 마우스는 SGZ 및 SVZ에서 신경 발생에 분명한 장애를 나타내지만 결함의 정확한 시기는 연구마다 다릅니다(Hamilton et al., 2010, 2015; Rodriguez et al., 2008; Rodrı'guez et al., 2009 ). 연구 사이의 약간의 차이에도 불구하고, 이 모델에서는 신경 발생이 영향을 받아 여성의 경우 빠르면 4개월령에 해마 NSC 증식이 최대 63% 감소하고 12개월까지 새로운 뉴런을 형성할 수 있는 능력이 거의 없습니다.
5xFAD 마우스 모델은 또한 신경 발생에 대한 AD 병리학의 영향을 조사하는 데 사용되었습니다. 이 마우스에는 5개의 개별 FAD 대립유전자(3개의 APP 돌연변이 및 2개의 PS-1 돌연변이)가 있습니다. 2개월부터 시작하여 5xFAD 마우스는 해마 신경 발생(DCX 발현)이 감소했으며 새로운 뉴런 형성은 7개월까지 거의 감지할 수 없습니다(Moon et al., 2014). 이러한 데이터는 NSC 증식이 5xFAD 마우스에서 영향을 받지 않는다는 최근 보고서와 함께 신경 발생 결함이 분화 중에 발생함을 시사합니다(Moon et al., 2014; Zaletel et al., 2018). 책임 있는 메커니즘에 관계없이 5xFAD 마우스에서 성인 해마 신경 발생을 변경하면 인지 기능에 영향을 미칩니다. 예를 들어, 유전적 또는 약리학적 방법을 통해 신경 발생을 증가시키는 것만으로도 인지 기능이 약간 향상되고, 뇌 유래 신경 영양 인자 수준을 증가시키면서 신경 발생을 증가시키면 인지 기능 장애를 크게 구제할 수 있습니다(Choi et al., 2018).
AD의 마우스 모델에서 AD가 신경 발생에 미치는 영향에 대한 명확한 이해는 서로 다른 모델의 모순된 결론으로 인해 방해를 받았습니다(표 1). 예를 들어, 3xTg, 5xFAD 및 여러 APP 과발현 모델은 명확한 신경 발생 결손이 있는 반면, 증가된 신경 발생은 APPsw 트랜스제닉 모델에서 관찰되었습니다(Jin et al., 2004a). PS-1 과발현 모델과 APP/PS-1 이중 형질전환 마우스는 나이와 질병 진행 단계에 따라 신경 발생의 증가와 감소를 모두 나타냈습니다(Chevallier et al., 2005; Demars et al., 2010). ; Sotthibundhu et al., 2009; Zeng et al., 2016). 또한 신경 발생이 영향을 받는 단계는 연구마다 다르며 일부 모델은 신경 발생의 성숙 단계에서만 결함을 나타냅니다(Hollands et al., 2017). 이러한 차이점은 마우스 모델을 사용하여 AD가 뇌에 미치는 영향과 질병을 연구하기 위한 더 나은 모델 시스템의 필요성을 이해하는 것과 관련된 문제를 강조합니다.
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타우병증의 마우스 모델에서 신경 발생에 대한 연구는 AD 병리가 신경 발생에 미치는 영향에 대한 추가적인 통찰력을 제공합니다. MAPT 돌연변이가 AD와 구체적으로 연관되지는 않지만, 타우 엉킴은 질병의 주요 특징이며, 인간에서 신경원섬유 엉킴의 수는 Ab 플라크보다 인지 저하 및 신경퇴화와 더 나은 상관관계가 있습니다(Giannakopoulos et al., 2003). Tau는 건강한 성인 해마의 신경 발생에 중요한 역할을 합니다. SGZ에서 새로 태어난 뉴런이 성숙함에 따라 타우 단백질은 축삭 성장에 필요한 미세소관 역학을 촉진합니다(Fuster-Matanzo et al., 2012). 성인 해마에서 타우 제거는 운동 협응 및 공간 기억에 상당한 손상을 초래합니다(Velazquez et al., 2018). 대조적으로, 타우의 과인산화는 인지 결핍 및 성인 신경 발생의 감소와 관련이 있습니다(Boekhoorn et al., 2006). 흥미롭게도, DG 개재뉴런에서 인간 타우의 과발현은 성인 해마 신경발생을 손상시켰다. NSC의 수는 일정하게 유지되었지만 타우 과발현은 NSC의 형태 및 전사 프로파일에 영향을 미치고 GABAergic 억제성 중간뉴런의 탈억제를 일으켰습니다. 중요하게도, 이 작업은 GABA 작용제가 AD에서 성인 해마 신경 발생 결함을 해결하기 위한 잠재적 치료제가 될 수 있음을 시사합니다(Zheng et al., 2020). 타우병증 또는 변경된 타우 인산화와 관련하여 신경 발생을 구체적으로 조사한 여러 연구에서 NSC 증식 및 신경 성숙 모두에서 결함이 나타났습니다(Komuro et al., 2015; Llorens-Martin et al., 2011, 2013). 함께, 이러한 연구는 과인산화된 타우가 Ab 병리와 독립적으로 성인 해마 신경 발생에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.
건강한 마우스와 AD 마우스의 환경 변화를 통한 신경 발생 강화
EE 및 자발적 운동과 관련된 인지적 이점은 수십 년 동안 알려져 왔습니다(Jones and Smith, 1980; van Praag et al., 2005). EE 연구는 일반적으로 풍부한 환경(예: 다양한 물체, 종종 바퀴가 달린 바퀴)에 수용된 동물을 표준 수용소에 있는 동물과 비교합니다(Slater and Cao, 2015). AD의 설치류 모델을 사용한 여러 연구에서 EE와 운동이 신경 발생을 증가시키고 공간 기억 작업의 성능을 향상시키는 것으로 나타났습니다(Kim et al., 2019; Sun et al., 2018; Valero et al., 2011). 일부 연구에서 아밀로이드 및/또는 타우 병리학의 감소가 관찰되었습니다(Hu et al., 2010). 증거에 따르면 EE는 전구 세포의 증식을 증가시킬 뿐만 아니라 생존과 분화를 증가시키고 수지상 수목화의 변화를 가져옵니다(Mirochnic et al., 2009; Valero et al., 2011). 특히, 일부 마우스 연구는 EE 후 제한적이거나 효과가 없는 것으로 나타났습니다(Cotel et al., 2012). 이러한 보고서는 비교적 적지만 각 모델 및 EE 방법에 고유할 수 있는 유전자-환경 상호 작용의 복잡성을 강조합니다(Kempermann et al., 2018). 예를 들어, EE 개입 기간은 가변적이며 개입 기간은 효과가 지속되는 정도에 영향을 미치는 것으로 보입니다(Rodriguez and Verkhratsky, 2011; Valero et al., 2011).
AD에서 신경 발생에 대한 염증의 영향
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뇌의 면역 세포(예: 미세아교세포)는 AD의 전반적인 병리학에 기여하며 염증은 질병의 주요 특징입니다(Itagaki et al., 1989). 건강한 뇌에서 미세아교세포는 ''휴식'' 정지 상태로 남아 있지만 부상이나 질병에 대한 반응으로 활성화됩니다. AD에서 미세아교세포는 해마를 포함하여 아밀로이드 플라크 부위로 모집됩니다. AD에서 염증의 전반적인 역할은 이 논의의 범위를 벗어나며 최근 다른 곳에서 검토되었습니다(Kinney et al., 2018). 신경 발생의 맥락에서 연구에 따르면 염증은 소교세포 활성화의 기간과 강도에 따라 다른 영향을 미칠 수 있습니다(Russo et al., 2011). 설치류에 대한 연구에 따르면 AD에서 발생하는 미세아교세포 활동 및 염증 증가는 NSC 증식 및 신경 성숙의 감소와 관련이 있습니다(Appel et al., 2018; Monje et al., 2003). 또한 APP/PS-1 마우스에서 항염증성 사이토카인 인터루킨-10의 급성 과발현은 인지 기능을 크게 개선하고 증식 및 신경발생 결함을 구제합니다(Kiyota et al., 2012). 더 많은 연구가 필요하지만 AD에 대한 효과적인 치료법은 염증 및 소교 세포 활동뿐만 아니라 Ab 및 tau 병리를 표적으로 하는 접근법을 결합할 수 있습니다(Kinney et al., 2018).
미래의 일
현재 노화와 신경 퇴행의 맥락에서 신경 발생이 어떻게 영향을 받는지에 대한 더 나은 이해가 절실히 필요합니다. 이 분야는 기술 및 방법론적 한계와 기존 동물 모델의 단점으로 인해 방해를 받았습니다. 개념적으로, 인간의 해마 신경발생의 역학과 AD의 병리 및 진행에 대한 제한된 이해로 인해 진행이 느려졌습니다. 향후 작업은 인간 조직, 새로운 마우스 모델(예: APP-NLF 녹킨 마우스)(Saito et al., 2014) 및 유전적으로 다양한 마우스 변종(Neuner et al. ., 2019; Onos et al., 2019). 인간의 성인 신경 발생에 대한 이해의 지속적인 발전과 함께 새로운 접근법은 노화되고 병든 뇌에서 결함 있는 신경 발생의 원인이 되는 메커니즘을 밝히는 데 필요합니다. 장기적으로 이 지식은 AD 및 기타 치매와 같은 치명적인 질병을 다루는 데 중요할 수 있습니다.
Cistanche Tubulosa
Cistanche 추출물이 노인의 알츠하이머병 개선에 어떻게 도움이 됩니까?
Cistanche는인지 기능과 기억력을 향상시키는 능력을 위해 중국 의학에서 전통적으로 사용되어 온 허브입니다. 최근 연구에 따르면 Cistanche는 노인의 알츠하이머병 개선에도 도움이 될 수 있습니다. 알츠하이머병은 노인에게 영향을 미치는 신경퇴행성 질환으로 기억력 감퇴, 인지 기능 저하, 기능적 능력 상실을 유발합니다.
Cistanche의 활성 화합물은 뇌로의 혈류를 증가시키고 기억과 학습에 필수적인 신경 전달 물질인 아세틸콜린의 방출을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이는 알츠하이머병 환자의 인지 기능과 기억력을 향상시키는 데 도움이 됩니다. 또한 Cistanche는 종종 알츠하이머 병과 관련된 뇌의 염증을 줄이는 데 도움이 될 수 있는 항염증 특성을 가지고 있는 것으로 나타났습니다.
Cistanche는 또한 알츠하이머 병 발병의 핵심 요소인 산화적 손상으로부터 뇌 세포를 보호하는 데 도움이 되는 항산화 물질이 풍부합니다. 또한 Cistanche는 알츠하이머병 환자의 인지 기능과 기억력을 향상시키는 데 도움이 되는 신경 세포의 성장과 복구를 지원하는 것으로 나타났습니다.
결론적으로 Cistanche는 알츠하이머병의 치료 및 예방에 유용한 천연 보충제가 될 가능성이 있습니다. 인지 기능을 개선하고, 염증을 줄이며, 산화 손상으로부터 뇌 세포를 보호하고, 신경 세포의 성장 및 복구를 촉진하는 능력은 뇌 건강을 지원하려는 개인에게 유망한 옵션입니다.
Kelsey R. Babcock,1 John S. Page,2,3 Justin R. Fallon,3,4,5 및 Ashley E. Webb4,5,6,7,
1. Brown University, Providence, RI 02912, USA 신경과학 대학원 프로그램
2. 미국 RI 02912 프로비던스 브라운 대학교 워렌 알퍼트 의과대학
3. 미국 RI 02912 프로비던스 브라운대학교 신경과학과
4. 미국 RI 02912 프로비던스 브라운 대학교 카니 뇌 과학 연구소
5. 미국 RI 02912 프로비던스 브라운 대학교 중개 신경과학 센터
6. Brown University, Providence, RI 02912, USA 분자생물학, 세포생물학 및 생화학과
7. Center on the Biology of Aging, Brown University, Providence, RI 02912, USA
