노령화와 당뇨병이 COVID-19를 발전시킵니다. 치료를 위한 자연과 기존 치료법 공개

추상적인

인간 SARS 코로나바이러스{0}}(SARS-CoV-2)는 전 세계적으로 1억 7천만 명 이상을 감염시켰고 지금까지 350만 명 이상이 사망했습니다. 감염은 모든 연령대의 사람들, 특히 당뇨병과 노년층의 사람들에게 코로나바이러스 질병(COVID-19)을 유발하며 감염력과 치명률이 더 높습니다. 이 질병으로 사망한 환자의 약 35%가 당뇨병이었습니다. 감염 1s는 면역 반응 약화, 만성 염증 및 잠재적인 직접적인 췌장 손상과 관련이 있습니다. SARS-CoV{11}} 감염과 당뇨병 및 노화의 세 가지 연관성이 있는 것으로 보입니다. 코로나바이러스{12}} 감염은 대사 합병증을 일으켜 당뇨병을 유발하고 건강한 사람의 노화를 가속화할 수 있습니다. 당뇨병이 감염 가능성을 높이는 방법은 명확하게 이해되지 않습니다. 우리는 코로나바이러스{13}}와 당뇨병의 노화 가속화 메커니즘과 이 세 가지 질병 사이의 가능한 상관관계를 요약합니다. 다양한 전임상 또는 임상 개발 단계에 있는 다양한 약물 후보로 인해 COVID{15}} 치료제 개발에 대한 희망을 갖게 되지만 이 질병을 치료할 수 있는 승인된 약물은 아직 없습니다. 여기에서 우리는 COVID{18}} 치료를 위한 항당뇨병 및 항노화 천연 화합물의 잠재력을 탐구했습니다. 또한 SARS-CoV{21}} 및 감염 후 증후군에 감염된 환자를 치료하는 데 사용할 수 있는 식물성 천연 제품으로 다양한 치료 전략을 검토했습니다.

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소개

코로나바이러스는 포유동물과 조류에 질병을 일으키는 단일 가닥 포지티브 센스 RNA 게놈을 가진 바이러스 그룹을 나타냅니다. 현재 COVID-19 대유행은 인간 SARS 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)에 의해 발생하며, 이는 이미 전 세계적으로 심각한 감염과 높은 이환율 및 사망률로 인해 알려져 있습니다. 효과적인 치료 약물의. 이 대유행의 원인인 SARS-CoV-2는 4가지 단백질(그림 1), 즉 뉴클레오캡시드 단백질, 스파이크 단백질, 외피 단백질 및 막 단백질[]로 구성됩니다. 뉴클레오캡시드 단백질(그림 IA)은 RNA 게놈과 연관되어 있습니다. 스파이크 단백질(그림 1B)은 코로나바이러스 감염 주기에서 다기능 역할을 하며 숙주 세포로의 바이러스 진입을 촉진합니다. 막 단백질은 바이러스 외피의 모양을 결정하고 바이러스 조립에 참여하는 구조적 역할을 합니다. 엔벨로프 단백질은 막 단백질과 상호작용하여 바이러스 엔벨로프를 형성합니다. 바이러스 스파이크 단백질이 바이러스 감염에 필요한 핵심 단백질인 숙주 세포 수용체인 안지오텐신 전환 효소-2(ACE{13}})를 인식하고 결합할 때 감염이 시작됩니다[2]. 이 바이러스는 ACE{15}발현 세포만을 표적으로 하며 다른 SARS 코로나바이러스에 비해 결합 친화도가 매우 높습니다[3]. 이 결합에 이어 특정 프로테아제(TMPRSS2 및 푸린)에 의해 스파이크 단백질이 절단되어 숙주 세포에 막 융합이 발생합니다. 그것은 숙주 세포로의 바이러스 게놈 진입을 촉진합니다[4,5]. 이 바이러스는 숙주 기계를 인수하여 게놈을 복제하고 새로운 바이러스 RNA를 생성하기 위해 전사하는 다중 소단위 복제효소-전사효소 복합체(RTC)의 형성을 촉진합니다. 하위 게놈 RNA(sgRNA)의 중첩 그룹은 단편화된 전사에 의해 생성되며, 이는 바이러스 구조 및 보조 단백질을 형성하도록 번역됩니다. 단백질 합성은 소포체에 부착된 리보솜에서 발생합니다. 바이러스 구조 단백질 즉. 스파이크 단백질, 막 단백질 및 엔벨로프 단백질은 소포체에 삽입됩니다. 뉴클레오캡시드 단백질은 바이러스 게놈과 결합하여 핵단백질 복합체를 형성합니다. 소포체-골지 중간 구획(ERGIC)이라고 하는 또 다른 복합체는 새로운 비리온 입자 방출을 촉진합니다[2].Cistanche 추출물 안티 방사선성숙한 비리온은 골지체에서 생성되며, 세포외액은 엑소사이토시스(exocytosis)를 통해 세포외 공간으로 이동됩니다[2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>350만 명의 사망자. 원인 바이러스는 호흡기 비말이나 에어로졸을 통해 사람에서 사람으로 전염될 수 있습니다. 대부분의 다른 코로나바이러스와 마찬가지로 호흡기를 통해 퍼집니다. 증상은 무증상에서 고열, 마른 기침, 인후통, 호흡곤란, 피로, 미각 또는 후각 상실에 이르기까지 다양합니다. SARS-CoV-2 감염의 진단에 사용되는 일반적인 방법에는 구인두 또는 비인두 검체의 RT-PCR 또는 항체 검사가 있습니다. 항체 검사는 이전 감염에 대한 정보를 제공할 수도 있지만[7, 8], 초기 단계에서 감염을 감지하지 못합니다. RNA 기반 테스트 RT-PCR은 초기 단계의 감염도 잡아내기 때문에 COVID{9}} 진단의 황금 표준으로 간주됩니다. RT-PCR은 SARS-CoV{13}} RNA의 고도로 표준화된 검출을 제공합니다. 그러나 샘플에 감염된 세포가 없거나 부정확한 RNA 추출로 인해 위음성 진단에 취약합니다. 따라서 최근에는 위음성 검출을 최소화하기 위한 대체 프로토콜도 제안되었습니다[8].

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Cistanche 캔 안티 에이징

SARS-CoV{1}}에 대해 향후 개발될 항바이러스제는 특정 바이러스 성분을 표적으로 할 수 있지만 이러한 항바이러스제에 대한 내성은 바이러스 RNA 및 새로운 바이러스 변이체의 다중 돌연변이로 인해 나타날 가능성이 높습니다. 따라서 바이러스 복제, 비리온 조립 및 방출을 조절하는 숙주 세포 성분을 표적으로 하는 치료제는 향후 약물 개발에 가치를 더할 수 있습니다.

코로나바이러스 중 면역 반응-19

현재로서는 코로나바이러스에 대한 면역 반응에 대한 이해가 매우 제한적입니다. 그러나 결과는 인간 SARS-CoV-2와 다른 코로나바이러스의 서열 상동성 및 면역 신호 전달 보존을 기반으로 하는 다른 코로나바이러스 감염과 유사할 것으로 예상됩니다. 패턴 인식 수용체(PRR)는 바이러스 감염에 대한 반응으로 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 식별합니다. 톨 유사 수용체(TLR) 및 NOD 유사 수용체(NLR)는 바이러스 감염에 대한 반응으로 활성화되는 PRR의 일부 예입니다. 이들 수용체의 촉발은 사이토카인의 생산으로 이어집니다. 인터페론 유형 I 및 I은 COVID{7}} 감염을 제한할 수 있는 가장 중요한 사이토카인입니다. 다른 사이토카인에는 전염증성 종양 괴사 인자-알파(TNF-) 및 인터루킨{11}}(IL{12}}), IL{13}} 및 IL{14}}이 포함됩니다. [9,10 ]. 코로나바이러스 감염 환자에서도 전염증 반응으로 인한 '사이토카인 폭풍'이 관찰됐으며, 질병의 병원성은 인터페론 반응의 불균형과 상관관계가 있다. 숙주 항바이러스 반응과 염증 반응 사이의 상관관계를 이해하려면 더 많은 데이터와 연구가 필요합니다. 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압 등 코로나바이러스 감염과 관련된 다양한 동반 질환이 있습니다[10, 11].시스탄체 허브여러 보고서와 임상 연구에 따르면 당뇨병이 있는 코로나{0}} 환자는 보다 집중적인 치료가 필요하고 회복 가능성이 낮습니다[12-14]. 더 높은 바이러스 감염 및 질병의 중증도와 관련된 또 다른 요인은 노화입니다. 고령자는 면역 체계가 약하고 일반적으로 바이러스 감염의 중증도에 취약하며, COVID{2}} 감염의 경우 이러한 환자의 중증도와 사망률이 높습니다.cistanche 음경 성장흥미롭게도 당뇨병 환자의 노화가 가속화된다는 연구 결과가 있습니다. 약물 개발은 전임상 및 임상 개발의 여러 단계를 거쳐 수년이 걸리는 시간이 걸리는 과정이므로 기존 천연 화합물을 과학적 근거에 따라 치료할 수 있습니다. 따라서 잠재적인 항바이러스, 항당뇨병 및 노화 방지 효과가 있는 것으로 밝혀진 식물성 천연 화합물도 검토했습니다. 가장 중요한 것은 이러한 화합물이 일반적으로 생명을 위협하는 부산물이나 화학 반응 없이 안전하게 섭취할 수 있다는 것입니다.

당뇨병, 노화 및 코로나바이러스{0}}

특히, 당뇨병이 있는 고령 환자는 SARS-CoV-2 감염의 중증도에 걸릴 위험이 매우 높습니다. 또한 COVID-19가 이전에 당뇨병 병력이 없는 개인의 당뇨병을 유발할 수 있다고 보고되었습니다[8]. COVID{5}}는 당뇨병 환자의 고혈당증 병태생리에 심각한 영향을 미칠 뿐만 아니라 당뇨병 환자가 심각한 합병증 및 사망 위험을 50% 더 많이 발생시키기 때문에 당뇨병과 COVID{4}} 사이에는 양방향 연관성이 있습니다. 당뇨병이 없는 환자에 비해시스탄체 살사 혜택,또한 post-COVID{1}} 증후군(환자가 바이러스에 대해 음성 판정을 받은 후에도 질병의 증상이 오랫동안 지속되는 경우)[15]에서 당뇨병 발병 가능성이 몇 배로 증가합니다.

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당뇨병 환자는 심혈관 질환, 상처 치유 지연, 발 감염 및 눈 관련 장애를 비롯한 기타 감염 및 질병의 위험이 높습니다[16,17]. 당뇨병 환자의 경우 면역 체계가 약해지고 T 세포와 대식세포에 의해 조직화되지 않은 사이토카인 방출이 일어나 다계통 조절 장애를 일으킵니다. CD8과 T-세포에서 인터페론(IFN-알파 및 IFN-감마)의 합성 및 분비가 감소하고 새로운 수지상 세포 및 자연 살해(NK) 세포의 개체수가 감소하여 면역 반응을 더욱 손상시킵니다. 또한, 바이러스는 더 높은 포도당 수준에서 생존하여 질병을 제거하기 더 어려울 수 있습니다[18]. 또한 당뇨병 환자의 IFN-I(항바이러스성 면역 반응의 중요한 요소) 수치가 낮기 때문에 기존 당뇨병이 있는 코로나바이러스{11}} 환자의 사망률이 더 높을 수 있습니다. 인터페론은 잠재적으로 바이러스 감염 치료에 사용될 수 있으며 IFN-알파 점비액을 사용하여 감염을 예방할 때 고무적인 결과가 관찰되었습니다[10,19]. COVID 환자의 인터페론 치료가 당뇨병 환자군과 비당뇨병 환자군에서 다른 반응을 보이는지 확인하는 것은 흥미로울 것입니다.

당뇨병은 또한 생물학적 노화 과정을 촉진하고 당뇨병의 빈도도 나이가 들수록 급증하여 노인의 약 30%가 당뇨병을 앓고 있습니다[20]. 당뇨병이 노인에서 어떻게 발병하고 노화와 관련이 있는지 설명하는 다양한 메커니즘이 제안되었습니다. 비효소적 당화 과정은 노화 진행에 중요한 역할을 합니다. 포도당과 단백질의 화학적 상호작용으로 인해 형성되는 최종 당화산물(AGEs)의 생성은 당뇨병을 가속화시킵니다[21,22]. 그들은 몸에 축적되어 세포의 다른 분자와 가교를 형성합니다. 산화적 손상의 증가, Na/K ATPase 활성의 상승, 모세혈관 기저막의 두꺼워지는 성장, 당뇨병 환자의 DNA 풀림 속도 감소와 같은 다른 요인은 생물학적 노화를 더욱 촉진합니다. 또한 당뇨병과 심혈관 질환 및 고혈압의 연관성은 노화 과정을 가속화합니다. COVID{6}} 환자[23-25]의 산화 스트레스 증가에 대한 여러 보고서가 있습니다. 바이러스가 숙주 세포에 들어간 후 면역 체계는 대식세포와 수지상 세포를 생성하여 ROS(활성 산소 종)를 생성합니다. 적혈구 및 호중구 활성화, 이는 차례로 슈퍼 옥사이드 라디칼과 과산화수소를 형성하는 호흡 파열을 초래합니다. 이러한 과산화물과 과산화물은 산화 스트레스를 유발하여 '사이토카인 폭풍'을 유발하고 이에 따라 COVID{11}} 심각도가 높아집니다[23]. 산화 스트레스는 또한 당뇨병의 발병 및 진행에 중요한 역할을 합니다. 세포의 인슐린 저항성은 단백질의 비효소적 당화, 포도당 산화 및 지질 과산화의 급증에 의한 자유 라디칼 형성으로 인해 발생합니다[22]. 산화 스트레스로 인해 생성된 ROS는 인슐린 신호를 하향 조절하여 인슐린 저항성을 유발합니다. 이 ROS는 DNA, 지질, 단백질 및 기타 세포 구성 요소를 파괴하여 세포 기계에 손상을 줄 수 있습니다. 이러한 손상된 구성 요소가 쌓이면 노화가 빨라집니다[26].

노화는 당뇨병 관리를 어렵게 만들 수 있습니다. 나이브 T 세포의 수가 감소하고 새로운 항원을 인식하는 능력이 감소하는 것 외에도 내당능이 나이가 들면서 급격히 감소합니다. IL-2 발현 및 신호 전달과 같은 사이토카인도 영향을 받습니다. 인터페론-1(IFN-1) 발현은 또한 노인에게서 감소합니다. 세포 매개 면역 반응의 감소는 노년층의 합병증을 더욱 증가시킵니다. 고령의 COVID{5}} 환자는 노화 증상이 가속화되어 감염 중증도와 사망 위험이 높다는 사실이 지금까지 잘 기록되어 있습니다. 생물학적 노화 및 당뇨병에 대한 바이오마커를 사용하여 COVID의 강도를 평가할 수 있는지 여부는 추가로 평가해야 합니다-19.

노화는 또한 진성 당뇨병과 병태생리학적 상호 관계가 있는 알츠하이머병과 같은 여러 다른 질병으로 이어질 수 있습니다[27]. 당뇨병, 노화 및 코로나바이러스{1}}와 관련하여 교차되는 또 다른 측면은 성별 통계입니다. 남성은 노화[30]뿐만 아니라 당뇨병[28, 29]에 더 취약하며 남성의 높은 사망률과 유사한 경향이 COVID{5}}에서도 관찰됩니다. 노화, 당뇨병 및 COVID 사이에는 직접적인 관계가 있기 때문에-19; 한 번에 세 가지 질병을 모두 제어하기 위해 하나의 치료법을 사용할 가능성이 있습니다. 여기에서 우리는 이러한 질병의 치료를 위해 잠재적으로 탐색할 수 있는 여러 치료제와 천연 화합물에 대해 논의했습니다.

코로나바이러스 치료를 위한 잠재적인 치료적 접근{0}}

광범위하게 연구되지 않은 가장 중요한 측면 중 하나는 당뇨병 및 노인 환자에서 SARS-CoV{2}} 감염 후의 영향입니다. 포스트 코로나 증후군은 무증상 환자(감염자의 약 70%)의 생물학적 노화를 가속화하여 결과적으로 수명을 단축시키는가? 해결해야 할 중요한 질문입니다. COVID-19 [31] 회복 중 및 회복 후에도 근육 세포의 죽음을 가속화하고 악액질로 이어진다는 보고가 있습니다. 암을 비롯한 여러 질병과 관련이 있는 악액질[32]도 관찰되며 노화와 당뇨병의 특징 중 하나입니다[32,33]. 당뇨병은 노화와 바이러스 감염에 대한 감수성을 높이는 것으로 알려져 있으므로 코로나바이러스 치료에 도움이 되는 효과적인 약물은 항당뇨병 및 노화 방지제일 수 있습니다. SARS-CoV{15}} 감염으로 인한 심각성을 피하세요. 코로나바이러스에 대한 가능한 치료 옵션에 대해 높은 안전성 프로필을 가진 천연 화합물을 사용하는 다양한 치료 전략이 아래에서 논의되었습니다{17}}.

폴리페놀

페놀류를 구조단위로 많이 가지고 있을 뿐만 아니라 식물과 같은 천연자원에 풍부할 뿐만 아니라 화학적으로 합성할 수 있는 화합물군이다. 식물성 폴리페놀(플라보노이드, 페놀산, 스틸벤)은 높은 항산화 활성[34]을 가지고 있으며 혈당[35] 수치를 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다. 레스베라트롤, 커큐민, 카테킨 및 프로시아니딘과 같은 여러 폴리페놀은 항당뇨병 특성을 가지고 있습니다. 특정 폴리페놀이 바이러스 감염을 치료할 뿐만 아니라[36] 노화 과정을 늦출 수 있다는 증거가 있습니다[37-39]. 하기 위해서는 더 많은 연구가 이루어져야 한다

COVID{0}}를 치료하기 위한 폴리페놀의 잠재력을 평가하지만, 폴리페놀은 바이러스 감염을 예방하고 치료하기 위해 탐색할 수 있는 여러 잠재적 제제를 제공할 수 있습니다.

레스베라트롤

Resveratrol(3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene)(그림 2A)은 블루베리, 포도, 크랜베리와 같은 식물에서 자연적으로 얻을 수 있는 폴리페놀이며 적포도주에서도 발견됩니다. 시험관 내 연구에서는 레스베라트롤이 신종 호흡기 바이러스, 특히 메르스 바이러스의 복제를 잠재적으로 억제할 수 있음을 보여주었습니다[40,41]. 레스베라트롤은 또한 TNF{9}유도 효과와 IL{10}mRNA 발현을 방해하여 염증에 효과적인 것으로 알려져 있습니다[42]. 또한, 레스베라트롤은 염증을 감소시키기 위해 어류에서 TNF-pre-mRNA 스플라이싱을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다. 또한, 이는 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 분해하는 포스포디에스테라제(PDE)(주로 PDE3B, PDE8A 및 PDE10A) 활성을 정지시킵니다. 분자.cistanche tubulosa 복용량 레딧cAMP는 포도당과 인슐린 분비에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 세포내 cAMP의 증가는 인슐린을 증가시키고 세포 기능을 향상시키는 세포 신호 전달 경로를 촉진합니다. 레스베라트롤은 바이러스의 뉴클레오캡시드 단백질을 표적으로 하여 항바이러스 활성을 갖는 것으로 나타났습니다.

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레스베라트롤은 노화 관련 경로를 제어하는 시르투인(SIRT1) 활성을 조절합니다. 신호 캐스케이드는 미토콘드리아 활동을 증가시키고 신체의 산화 스트레스 효과를 감소시킵니다. 또한 세포 접착 분자와 NF-KB와 같은 염증 마커를 억제합니다. 또한 혈관 이완을 촉진하는 NO(산화질소) 생성의 증가와 관련이 있습니다. 또한 지방 동원, 지방산 산화, 지방 분해, 체중 감소 및 전반적인 노화 방지 효과를 향상시킵니다[43].

커큐민

커큐민(디페룰로일메탄)(그림 2B)은 강황에 존재하는 천연 폴리페놀 화합물입니다. 항산화 활성을 나타내고 NF-KB 활성을 억제하며 p53 활성을 증가시키므로 본질적으로 항-발암성입니다[44, 45]. 인슐린 저항성을 높이고 고혈당을 개선하는 것으로 나타났습니다. 그것은 포도당과 지방산 산화를 조절하는 아디포넥틴을 상향 조절합니다. 항염 및 항산화 특성으로 인해 잠재적인 노화 방지 화합물이 됩니다.

일부 인실리코 연구[46-48]에서 볼 수 있듯이 커큐민은 SARS-CoV{1}} 감염을 억제할 가능성이 있습니다. 그러나 항바이러스제로서의 커큐민의 잠재력을 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 분자 수준에서 두 가지 다른 메커니즘을 통해 작용한다고 제안됩니다. 첫 번째 메커니즘에서는 바이러스 스파이크 단백질과 숙주 단백질 상호 작용을 억제합니다. 이는 바이러스 S-단백질(수용체-결합 도메인) 및 숙주 세포와 바이러스의 결합에 필요한 단백질인 숙주 단백질 ACE{5}} 모두에 결합 친화력을 가지고 있습니다. 숙주-바이러스 상호작용의 방해는 체내에서 바이러스의 증식 및 확산을 방지할 수 있습니다. 커큐민은 췌장에서 인슐린 분비를 증가시키는 ACE{7}} 단백질 발현을 증가시켜 당뇨병을 더욱 조절할 수 있습니다.

커큐민은 또한 호흡 곤란을 감소시키는 안지오텐신 II-AT1 수용체 신호 경로의 전염증 효과를 조절하여 바이러스 감염을 치료하는 데 사용할 수 있는 가능성이 있습니다. IL-6, IL{6}}, IL{7}}과 같은 친염증성 및 항염증성 사이토카인의 활성을 추가로 조절하고 코로나19 동안 발생하는 사이토카인 폭풍을 완화합니다-19 [49]. 사이토카인의 기능 중 하나는 백혈구에서 NADPH 산화효소를 상향조절하여 활성산소종(ROS)을 형성하는 것입니다. 사이토카인 조절과 당뇨병은 IL{10}}과 같은 사이토카인의 비정상적인 생성이 인슐린 저항성과 관련이 있기 때문에 서로 관련이 있습니다[50]. 따라서 우리는 오버랩핑 신호 경로와 공통 매개체를 통해 커큐민이 바이러스 감염, 당뇨병 및 노화에 대해 어떻게 작용할 수 있는지 제시했습니다.

카테킨(플라바놀)

그들은 차, 코코아, 베리의 플라보노이드와 같은 항산화제입니다. 화학적으로 이들은 2개의 벤젠 고리, 헤테로고리 디히드로피란 및 탄소{1}} 부분에 수산기를 갖는 고리를 가지고 있습니다(그림 2C). 다양한 유형의 카테킨이 차에 존재하지만 녹차에서 발견되는 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)는 COVID{4}} 질병을 치료하기 위해 고려 중인 가장 유망한 카테킨 중 하나입니다[51]. 이전에 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스(PRRSV) 감염에 대해 성공적인 것으로 입증되었습니다[52]. 연구에 따르면 카테킨은 포도당 항상성에 도움이 될 수 있습니다. 또한, 인슐린 의존성 GLUT4 수송체의 전위를 돕습니다. 분자 시뮬레이션 연구에 따르면 카테킨은 바이러스 S-단백질 및 ACE{11}} 수용체에 이중 결합 친화력을 가지고 있습니다. 또한, 차 카테킨은 말론디알데히드(MDA) 수치를 완화하고 막-SH 그룹을 산화로부터 보호함으로써 적혈구의 산화 스트레스를 줄이는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다.

프로시아니딘

프로시아니딘은 플라보노이드(카테킨, 에피갈로카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨)의 올리고머화 또는 중합으로 형성됩니다(그림 2D). 그들은 IL-6 및 MCP-1의 활성을 감소시키고 항염 활성을 나타내는 아디포카인 및 아디포넥틴 농도를 상향 조절합니다. 그들은 또한 AMP 키나아제(AMPK) 및 인슐린 신호 전달 경로를 상향 조절하여 GLUT4 전위를 유도하는 것으로 알려져 있습니다[53].

프로시아니딘은 SARS-CoV{1}} 감염에 대한 항바이러스 특성이 있는 것으로 나타났습니다. 컴퓨터 연구에 따르면 프로시아니딘 B2는 SARS-CoV{4}} 프로테아제에 친화력이 있는 것으로 나타났습니다[54]. 프로테아제는 다단백질의 단백질 분해 과정에 관여하고 숙주 세포 내에서 바이러스 복제에 중요한 역할을 하기 때문에 프로시아니딘과의 결합 친화도는 SARS-CoV{7}}감염을 제어하는 데 도움이 될 수 있습니다. 레스베라트롤과 함께 프로시아니딘은 대사 조절과 관련된 경로에 관여하는 AMPK 및 시르투인{9}}의 활성을 조절하여 노화 방지 특성을 나타냅니다.

테아플라빈

아플라빈은 높은 항산화 및 항고혈당 활성을 나타내는 폴리페놀(그림 2E)입니다. 포도당 대사에 관여하는 헥소키나아제, 피루브산 키나아제 및 포도당{3}}인산 탈수소효소 활성을 향상시킵니다. 간과 근육의 글리코겐 함량을 개선하는 글리코겐 합성효소를 상향 조절합니다[55]. 또한 포도당신생합성 및 글리코겐분해효소 활성을 하향조절합니다.

이러한 폴리페놀은 컴퓨터 연구에 의해 나타난 바와 같이 바이러스 스파이크 단백질(수용체 RBD 단백질)과 결합하고 숙주-바이러스 결합을 억제할 가능성이 있지만[56], 이러한 화합물의 효능을 평가하기 위해서는 시험관 내 및 임상 연구가 수행되어야 합니다. 바이러스. 이러한 화합물[57]의 항산화 및 자유 라디칼 소거 특성은 잠재적인 노화 방지 화합물이 될 수 있는 자격을 부여합니다. 그들은 적혈구 말론디알데히드(MDA), 세포내 환원 글루타티온(GSH) 및 원형질막 산화환원 시스템(PMRS) 효소를 조절합니다.

메트포르민

메트포르민은 큰 부작용 없이 인간에서 다면발현 기능을 나타내는 항고혈당제이다(Fig. 2F). 메트포르민은 주로 당뇨병 치료에 사용되며 간 질환, 심혈관 질환, 비만 및 암 치료에 대해 테스트되었습니다[58]. 이 약물은 간 세포에서 AMPK를 활성화하여 근육에서 포도당을 흡수합니다. 메트포르민은 또한 항염증 반응으로 이어지는 TNF-를 억제하여 COVID-19 심각도 동안 주요 사건 중 하나인 "사이토카인 폭풍"을 제어합니다. 메트포르민이 코로나바이러스 활동을 억제할 수 있는 몇 가지 다른 방법이 있습니다[59].

메트포르민은 메트포르민-AMPK-ACE-2 복합체를 형성하여 바이러스-숙주-세포 상호작용을 억제할 수 있습니다. ACE-2와 바이러스 스파이크 단백질의 결합은 감염의 첫 번째 단계입니다. 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 ACE{7}}는 정상적인 바이러스 감염 동안 서로 상호작용합니다. 메트포르민은 이러한 바이러스-숙주 세포 결합을 억제할 뿐만 아니라 ACE{10}} 단백질 활성화를 증가시킵니다. 메트포르민은 AMPK를 활성화하여 ACE{12}} 단백질을 인산화합니다. 이 인산화는 ACE{14}} 수용체와의 바이러스 단백질 결합을 입체적으로 방해하여 이들의 결합을 방해합니다[59, 60].

또한, 메트포르민은 ACE{1}} 단백질의 발현 증가에 기인하는 노화 방지 활성을 나타냅니다[59]. ACE-2 단백질은 ROS 생성과 세포자멸사를 감소시키는 것으로 알려진 Angio-tensin II의 Angiotensin으로의 전환을 촉매합니다. 따라서 전반적으로 메트포르민은 우수한 안전성 프로파일과 함께 항당뇨병, 항바이러스 및 항노화 효과에 사용될 수 있는 잠재적 후보입니다[60].

메트포르민은 또한 여러 다른 바이러스의 발병에 관여하는 주요 경로인 mTOR 경로를 억제할 수 있습니다[61]. 메트포르민은 mTOR 신호전달 캐스케이드를 부정적으로 조절하는 간 키나제 B1(LKB1)을 조절하여 이 경로를 억제합니다[62]. 메트포르민은 또한 mTOR 경로의 활성제인 AKT(단백질 키나제 B) 발현을 억제합니다. 메트포르민은 노화 방지 잠재력을 나타내고 노쇠함을 더욱 하향 조절하며 노인의 수명을 연장합니다.

라파마이신

mTOR 경로는 여러 바이러스 감염과 관련이 있기 때문에 mTOR 억제제 라파마이신은 최근 COVID{0}} 질병의 치료에 제안되었습니다[63]. 라파마이신은 노화 방지 및 비만 방지 효과와 함께 단백질 및 지질 합성 억제 효과를 통해 코로나바이러스{2}} 치료에 효과적일 수 있습니다[63]. 라파마이신은 원래 항진균제로 설명되었지만 나중에 면역억제제로도 작용한다는 것이 밝혀졌습니다. 그것은 신장암 및 기타 고형 종양의 치료에 사용되었습니다. 다양한 연구에서 라파마이신은 종양과 내피 세포의 생존과 증식을 억제하는 것으로 나타났습니다. 지난 10년 동안 라파마이신에 의한 mTORC1의 약리학적 억제가 노화를 지연시키는 것이 분명해졌습니다. 라파마이신은 알츠하이머병을 포함한 연령 관련 질병의 마우스 모델에 효과적인 것으로 나타났습니다. 쥐의 수명에서 라파마이신 매개 증가는 눈에 띄는 부작용 없이 투여량에서 관찰되었습니다. 면역억제제이기 때문에 IL{10}}, IL{11}}, IL{12}}과 같은 사이토카인의 분비도 감소시키고 잠재적으로 코로나바이러스의 사이토카인 폭풍의 강도를 줄일 수 있습니다.{13}} 환자. 또한 네트워크 기반 약물 용도 변경 모델을 사용하여 다른 인간 코로나바이러스 감염 데이터를 기반으로 mTOR를 COVID{14}}의 중심 분자 중 하나로 식별하는 여러 인 실리코(in silico) 연구가 있습니다. 따라서 COVID{16}} 치료를 위한 요법으로 낮은 용량의 라파마이신을 사용하는 것이 고려될 수 있지만, 먼저 전임상 연구에서 바이러스에 감염된 세포에 대해 테스트한 다음 이에 대한 임상 시험이 뒤따라야 합니다. 코로나바이러스{18}} 환자입니다.

디펩티딜 펩티다제{0}}(DPP4) 억제제

디펩티딜 펩티다제{0}}(CD26 또는 아데노신 디아미네이즈 복합 단백질 2)는 일반적으로 세포 표면에서 발현되고 면역 조절, 신호 전달 및 세포자멸사에 관여하는 것으로 알려진 유형 II 막횡단 당단백질입니다. 그것은 바이러스에 강한 결합 친화력을 가지며 감염을 시작하기 위해 ACE-2 단백질과 함께 공동 수용체로 작용할 수 있습니다. DPP4의 베타-프로펠러 도메인이 다른 코로나바이러스와 상당한 유사성을 갖는 MERS-CoV 바이러스의 스파이크 단백질에 결합한다는 것이 잘 연구되었습니다. DPP4는 인슐린 분비를 조절하는 GLP-I(장에서 유래한 인크레틴) 및 GIP(포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드)를 하향 조절합니다. 따라서 DPP4를 억제하면 인슐린 분비가 증가합니다. 또한 T 세포 활성화를 유발하여 CD{14}} 발현, NF-kB 경로, 세포 부착, 주화성 조절 및 세포자멸사를 증가시킵니다. DPP4억제제인 리나글립틴(그림 2G)은 노화 방지 특성에 대해 연구되었습니다. 초기 연구에서는 그 가치가 COVID{19}} 치료에 덜 유망하다고 강조했지만 결론을 내리기 위해서는 더 많은 데이터와 분석을 수행해야 합니다.

시아노박테리아 및 파이토케미칼 제품

시아노박테리아에서 발견되는 특정 대사물(렉틴, 황산화 다당류, 알칼로이드)은 항바이러스 활성이 있는 것으로 알려져 있으며 코로나바이러스 감염에 대한 유망한 치료제로 사용될 수 있습니다. 또한 mTOR 및 자가포식소체 신호전달 경로를 표적으로 할 수 있고 코로나바이러스 감염 치료를 위해 탐색할 수 있는 스페르미딘 및 스페르민과 같은 식물화학 제품이 있습니다[64]. 케르세틴 유도체 및 플라보노이드와 같은 일부 식물 화합물은 바이러스 확산에 필요한 바이러스 프로테아제를 표적으로 합니다[65]. 그들은 또한 잠재적인 항당뇨제로 작용할 수 있습니다. 종합하면 이러한 천연물은 당뇨병과 노화도 치료할 수 있는 코로나바이러스{3}} 치료용 합성 약물의 대안으로 모색되어야 합니다.

천연 화합물과의 바이러스-숙주 막 상호작용 표적화

막 지질 조성[66,67] 또는 지질 뗏목과 같은 미세 영역은 당뇨병, 노화 및 코로나바이러스 감염을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다[68,69]. 특히, 인간 ACE-2 단백질은 막횡단 도메인을 형성하는 잔기 741-761를 갖는 막횡단 단백질입니다. 막관통 도메인의 역할은 바이러스 감염 주기에서 자세히 조사되지 않았습니다[70]. SARS 코로나바이러스 및 관련 바이러스에 대해 발표된 연구를 되돌아보면 바이러스 단백질과 다양한 숙주 단백질의 막횡단 영역 간의 상호작용을 보여주는 증거가 있습니다. SARS 코로나바이러스의 Orf3a 단백질은 카베올린과 상호작용하는 것으로 알려져 있습니다[71]. HIV 감염의 경우 HIV의 VpU 단백질의 막횡단 도메인이 올리고머를 형성하는 것으로 알려져 있으며, 올리고머화는 골지 영역 또는 세포내 소포체로 나타납니다[72]. HIV 감염 동안 항원 제시 세포에서 세포 표면 분자 CD80 및 CD{14}}의 손실을 보여주고 막의 관여를 시사하는 연구가 있습니다[73]. 또한 HIV{17}}Vpu 단백질은 상호 작용합니다. CD74와 결합하고 막과 ER-Golgi 복합체의 관여를 필요로 하는 주요 조직적합성 복합체 class II 표현을 조절합니다[74].

in silico 방법을 사용하여 COVID{1}} 바이러스 감염에서 ACE{0}} 막횡단 도메인의 가능한 역할을 조사했습니다. 우리는 SARS-CoV-2(D614G)의 돌연변이가 ACE{5}} 막횡단 도메인에 대한 결합에 영향을 미칠 수 있고 돌연변이 형태가 더 전염성이 될 수 있다고 가정했습니다. 우리의 가설을 테스트하기 위해 swissdock 및 I-TASER 서버를 각각 사용하여 ACE-2(막횡단 도메인) 및 바이러스 스파이크 단백질에 대한 예측 모델을 얻었습니다. 또한, 복합체의 단백질-단백질 상호작용 모델링 및 결합 없는 에너지(ACE{12}}와 고유 및 D614G 돌연변이 스파이크 단백질의 상호작용에 대해)는 HawkDock 서버를 사용하여 얻었습니다. 인간 ACE{15}} 및 야생형 및 D614G 돌연변이체에 대한 바이러스 스파이크 단백질 연관성에 대한 무결합 에너지 변화는{18}}.6 kcal/mol 및{20}}.0 kcal/인 것으로 확인되었습니다. mol, 각각(그림 3). 야생형 대 돌연변이 형태에 대한 결합 친화도의 큰 차이는 후자가 더 전염될 수 있는 이유를 설명합니다. 우리의 컴퓨터 연구는 또한 막 지질이 코로나바이러스 감염에 중요한 역할을 할 수 있음을 보여줍니다. 플라보노이드와 같은 천연 화합물은 지질 뗏목 형성 및 바이러스 복제의 조절에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서, 이러한 화합물은 막 지질을 표적으로 삼고 따라서 바이러스 확산을 제어하는 데 사용할 수 있습니다.

결론

인간의 SARS CoV-2로 인한 대유행인 COVID{0}} 질병은 196개국 이상에서 개인에게 영향을 미치며 1억 7천만 건 이상의 사례와 350만 건 이상의 사망자가 발생했습니다. 코로나바이러스-19의 발생은 전 세계 인구를 바이러스 감염에 노출시켰으며, 당뇨병 환자와 노인은 젊은 인구에 비해 사망률이 높은 심각한 상황에 직면해 있습니다. 또한 장기적으로 회복 후 개인의 건강이 어떻게 영향을 받았는지 알 수 없습니다. 한 번 바이러스에 노출된 무증상 환자와 건강한 개인이 장기적인 영향을 미칠 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다[15]. 감염이 노화 촉진이나 당뇨병 발병에 어떤 영향을 미치는지 더 연구해야 합니다.

분자 수준에서 당뇨병, 노화 및 코로나바이러스{0}}를 조절하는 교차 경로가 있습니다. 산화 스트레스와 면역 반응의 저하가 세 가지 질병 모두와 관련이 있는 경우가 많습니다. 질병의 합병증은 수많은 다른 질병의 발병으로 이어집니다. 예를 들어, 당뇨병은 심혈관 문제, 안과 질환, 신경병증, 신장병증 및 기타 장기 합병증과도 관련이 있습니다[17]. 유사하게, 노화는 심혈관 질환, 암 및 관절염의 가능성을 증가시킵니다. 코로나바이러스 감염은 또한 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 정신적 고통 및 관절 통증을 유발할 수 있습니다. 따라서 이러한 질병의 교차점을 연구하고 적절한 시기에 이러한 질병을 관리하고 치료할 수 있는 방법을 찾는 것이 중요합니다. 이상적인 치료 후보는 SARS-CoV-2의 복제, 그 조립 및 감염된 세포로부터의 방출을 억제하면서 공통 경로를 표적으로 삼고 이러한 질병을 함께 제어할 수 있어야 합니다. 또한 AKT 및 mTOR 경로를 비롯한 다양한 주요 경로가 당뇨병과 노화를 조절하는 것으로 알려져 있으며 세포에서 바이러스가 방출되도록 인플루엔자 A와 같은 바이러스에 의해 조절되는 것으로 나타났습니다. 인간 헤르페스 바이러스(HHV)를 포함한 많은 바이러스는 바이러스에 감염된 세포의 증식을 위해 pro-survival protein kinase인 AKT의 활성화를 필요로 합니다. 바이러스에 감염된 세포의 증식은 또한 mTOR 경로의 활성화를 필요로 합니다. 여러 연구에서 mTOR 억제제 라파마이신은 또한 바이러스 단백질 합성을 억제하는 것으로 나타났으며 새로운 바이러스 입자의 합성에 필요한 필수 단계를 억제할 수 있습니다.

또한, 숙주 수용체에 대한 바이러스의 결합에 영향을 미치고 바이러스 복제 및 방출에 필요한 분자 상호작용에 영향을 미치는 자연적으로 존재하는 화합물이 있습니다. 이러한 천연 화합물은 ACE{0}} 및 감염에 필수적인 기타 필수 단백질과 잘 결합합니다. 또한 카테킨 유도체가 SARS-CoV-2 감염에 대한 잠재적 억제제로 작용하고 COVID{3}} 중증도를 조절하는 데 도움이 될 수 있다고 제안했습니다. 전반적으로, 이것은 잠재적인 화합물의 기존 풀에서 효과적인 치료제를 선정하기 위해 이해되고 고려되어야 합니다. 레스베라트롤, 커큐민, 카테킨, 프로시아니딘, 테아플라빈과 같은 다양한 식물 기반 천연 화합물 및 메트포르민과 같은 기존 약물 및 DPP4 억제제(그림 4)는 코로나바이러스 치료를 위해 테스트할 수 있는 잠재적 후보입니다.{7} } 다양한 in silico, in vitro 및 in vivo 연구에서 알 수 있습니다. 이러한 기존 분자를 사용하여 COVID{8}} 및 코로나바이러스 이후 증후군의 치료에 대한 잠재력을 테스트하기 위해 광범위한 실험을 수행할 필요가 있습니다.

이 문서는 Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s{2}}에서 발췌했습니다.