장기간 혈액 투석을 받는 환자의 증상 완화: 만성 신장 질환 관련 가려움증에 초점
May 31, 2023
추상적인
신장 대체 요법의 획기적인 발전 이후 말기 신장 질환 환자의 기대 수명 증가는 제한적이었습니다. 그러나 환자들은 사망률과 기대 수명이 그들에게 중요하지만 삶의 질, 특히 치료와 관련된 증상의 경감이 더 중요하다는 점을 점점 더 강조하고 있습니다. 대부분의 투석 관련 증상 및 부작용은 현재 이 환자 모집단에서 승인된 치료법이 없으며, 승인되지 않은 치료법이 종종 입증된 효능 없이 사용되지만 여전히 잠재적으로 환자의 현재 증상 부담에 추가적인 부작용을 추가할 수 있습니다. . 이 기사는 단일, 특히 부담스러운 투석 증상(만성 신장 질환 관련 가려움증)의 병태생리학을 이해하는 것이 어떻게 해당 증상에 대한 치료법의 설계, 개발 및 규제 승인으로 이어졌는지 설명할 것입니다. 여기에 설명된 경로는 투석과 관련된 다른 증상에 적용될 수 있습니다. 즉, 환자의 수명을 연장할 수 없다면 적어도 남은 수명은 연장할 수 있습니다.
키워드
만성 신장 질환 관련 소양증, 투석, 디펠리케팔린, 삶의 질, 증상 완화.
소개
이 기사는 단일, 특히 부담스러운 투석 증상[만성 신장 질환 관련 소양증(CKD-aP)]에 대한 치료법의 설계, 개발 및 규제 승인을 설명합니다. 이것은 환자에 대한 CKD-aP 증상 관리의 중요성을 인정하고 증상의 근본적인 병태생리학을 이해함으로써 달성되었습니다. 이를 통해 CKD-aP의 영향과 개선을 측정하기 위해 특별히 고안된 임상 시험을 활용하여 CKDaP를 표적으로 하는 치료법을 개발할 수 있었습니다. 환자가 보고한 결과(PRO)는 모든 시험에서 사용되어 규제 당국이 이 환자 모집단에서 이 치료의 가치를 평가할 수 있게 하여 규제 승인을 받았습니다. 이는 환자 접근 경로의 핵심 포인트입니다(그림 1)[1]. .
증상 부담 및 환자에 대한 중요성
일반 인구에 비해 CKD 환자[2]와 신장 대체 요법을 받는 CKD 환자[3]의 신체 건강 관련 삶의 질(QoL)은 상당히 감소합니다. 또한, 증상 부담이 높으며 [4, 5] 환자의 절반이 적어도 하나의 증상이 심각하거나 압도적이라고 보고합니다 [6]. 투석 환자의 증상을 완화해야 할 필요성에 대한 인식이 높아지면서 이를 과학적으로 확고한 방식으로 해결할 수 있는 기회가 생겼습니다.
치료 계획에 환자의 우선순위를 통합하지 못한 결과 신장학 표준화 결과(SONG) 이니셔티브[7]가 개발되었습니다. 여기서 투석 결과는 모든 이해관계자(환자, 간병인, 임상의, 연구원, 및 정책 입안자), SONG-HD[8] 및 SONG-PD[9]는 각각 혈액투석(HD) 및 복막투석(PD) 이해관계자와 관련된 핵심 결과에 중점을 둡니다. SONG-HD가 중요하다고 식별한 증상에는 피로(핵심 결과), 우울증, 통증, 불안, 경련, 가려움증, 메스꺼움, 하지 불안 증후군, 빈혈, 성기능 및 수면 장애가 포함됩니다. 음식의 즐거움, 이동성, 투석 없는 시간 또는 일하거나 여행할 수 있는 능력의 부족; 뿐만 아니라 인지 기능 저하, 가족/친구에 대한 영향, 입원 및 진단 후 씻겨 나가는 느낌. 미국신장학회(American Society of Nephrology)와 미국 식품의약국(FDA) 간의 공공-민간 파트너십인 Kidney Health Initiative[10]와 같은 다른 이니셔티브도 증상 기반 PRO에 대한 개념적 프레임워크를 개발하여 개발에 기여했습니다. HD 치료와 관련된 신체 증상을 구체적으로 평가하기 위한 PRO 및 ePRO(전자 PRO)[11].
그러나 대부분의 투석 관련 증상 및 부작용은 현재 이 환자 집단에서 승인된 치료법이 없기 때문에 명확한 미충족 수요가 발생합니다(표 1). 고령이거나 허약한 환자의 건강 관련 QoL은 투석과 관련된 증상의 상당한 부담으로 인해 투석 경로에 진입하지 않기로 선택한 환자와 유사한 것으로 보고되었습니다[12]. 투석 부작용 및 증상에 대한 치료에 대한 미충족 수요에 대한 명확한 예외는 최근 특정 치료법이 승인된 CKD-aP(및 수면 장애에 대한 관련 영향)입니다[13].
CKD-aP 개요(역학, 병인, 미충족 치료 수요)
CKD-aP는 투석을 받는 신부전 환자에게 만연하고 고통스러운 상태입니다[14]. 국제 관찰 투석 결과 및 진료 패턴 연구(DOPPS)(4~6단계; 2009~18)의 최근 데이터에 따르면 설문 조사에 참여한 HD 환자의 67%가 가려움증을 겪고 있다고 보고했으며 37%는 중등도에서 극심한 증상을 보고했습니다. 15].
헌팅턴병의 증상으로서 소양증은 일반 인구의 소양증과 비교하여 고유한 근본적인 병인을 가지고 있습니다. 즉, 보습제 및 국소 코르티코스테로이드[16]와 같은 소양증에 대한 일반적인 중재는 종종 신부전 환자에서 효과가 없습니다[17].
CKD-aP는 HD를 겪고 있는 환자의 QoL을 상당히 감소시킬 수 있고 그들의 일하거나 활동적인 사회 생활을 유지하는 능력을 억제할 수 있습니다[14, 17]. 또한 감염 위험 증가, 입원 및 사망률 증가를 포함하여 더 나쁜 임상 결과와 관련이 있습니다[15]. 그러나 이러한 부정적인 측면에도 불구하고 CKD-aP는 여전히 의사들에 의해 과소 인식되고 있습니다[17].
CKD-aP는 종종 수면 부족, 우울증, 피로, 통증을 포함하여 HD 환자가 경험하는 다른 신체적 및 정신-정서적 증상과 함께 발생하며, 함께 임상에서 부적절하게 관리되는 중요한 증상 클러스터를 나타냅니다. 연습 [20].
Cistanche 보충제 및 Cistanche 알약
CKD-ap의 병태생리학 - 오피오이드 경로의 중심 역할
CKD-aP의 병태생리학을 이해하는 것은 치료법이 개발되기 전에 필수적인 첫 번째 단계였습니다. 병리생리학이 아직 완전히 이해되지는 않았지만 여러 메커니즘의 조합이 발생에 기여하는 것으로 보입니다(그림 2). 여기에는 피부에 요독 독소가 축적되고 비히스타민성 가려움증 경로의 활성화가 포함되며[21], 말초 신경병증, 면역 체계 조절 장애 및/또는 오피오이드 불균형으로 인해 미세 염증 및 건조증[22-24]이 발생합니다.
이러한 각 메커니즘의 설명은 CKD-aP를 완화하기 위한 잠재적인 치료 경로를 제공했습니다. 그러나 수년 동안 충분한 효능을 가진 치료법은 찾기 어려웠습니다. 예를 들어, 독소 축적 및 침착은 현재 일부 환자에서만 CKD-aP를 유발하는 것으로 생각됩니다. 적은 비율의 환자[23].
말초 신경병증은 투석 환자에서 매우 흔한 말초 신경병증과 함께 가려움증 유발 물질이 있는 상태에서 병든 뉴런이 독립적으로 활성화될 때 가려움증을 유발하는 것으로 입증되었습니다[23]. 그러나 말초신경병증과 관련된 통증을 감소시키는 치료에 대한 대규모 임상시험은 CKD-aP에서 아직 뚜렷한 효능을 보이지 않았으며, 소규모 임상시험에서 일부 효능을 보였지만 [25] 신경학적 치료와도 관련이 있을 수 있다. 악영향 [26].
호산구, 비만 세포, 히스타민 및 트립타아제의 증가된 수준이 모두 보고되었기 때문에 면역 체계 조절 장애는 CKD-aP의 잠재적인 조절자로 남아 있습니다. 그러나 항히스타민제는 소양증에 대한 효능이 제한적입니다[23]. 염증은 뇌에 가려움증을 전달하는 피부의 작은 신경 섬유를 민감화하여 가려움증이라는 불편한 증상을 일으키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 또한, CKD-aP 환자에서 높은 수준의 전신 염증 마커가 관찰됩니다. , 낮은 수준의 알부민과 함께 높은 수준의 T 세포 및 백혈구, C 반응성 단백질, 인터루킨-6 및 -2, 페리틴을 포함합니다[27].
가려움증의 병인에서 오피오이드 수용체의 역할
mu-opioid 수용체(MOR) 신호의 과발현 및 kappa-opioid 수용체(KOR) 신호의 하향 조절을 특징으로 하는 내인성 오피오이드 시스템의 불균형은 CKD-aP에서 가려움증의 발병과 관련이 있습니다[28]. 또한 가려움증이 없는 환자와 비교하여 CKD-aP 환자의 피부에서 MOR 및 KOR 발현 불균형이 관찰되었습니다[29]. 날트렉손, 로라타딘 및 날부핀과 같은 MOR 및/또는 KOR에 작용하는 여러 약물이 CKD-aP의 치료에 대해 평가되었습니다. 그러나 임상 시험에서 이들은 대부분 제한된 효능을 보고했습니다[30-34]. WINRS(Worst Itch Numeric Rating Scale)[34] 및 시각적 아날로그 척도[33]를 통해 측정한 바와 같이 부분 MOR 작용제 및 KOR 작용제인 염산날푸라핀에 대한 몇 가지 유망한 연구가 있습니다. . Nalfurafine은 현재 일본과 한국에서 CKD-aP 치료제로 승인되었습니다.
Cistanche tubulosa
디페리케팔린의 개발
Difelikefalin은 최근 미국과 유럽에서 헌팅턴병을 겪고 있는 환자의 중등도에서 중증의 가려움증 치료용으로 승인된 선택적이고 말초적으로 제한된 KOR 작용제입니다[13, 35]. Difelikefalin은 가려움증의 신경조절제로 알려진 Dynorphin A라는 내인성 오피오이드 펩타이드의 유사체로 개발되었습니다[36]. Dynorphin A 및 기타 KOR 작용제와 유사하게 difelikefalin은 말초 감각 뉴런 및 면역 세포에서 KOR을 활성화하여 가려움증을 완화하는 것으로 생각됩니다[36, 37]. 일부 다른 KOR 작용제에서 관찰되는 정신병적 효과 및 불쾌감 효과에 대한 가능성을 제한하기 위해, 디펠리케팔린의 화학 구조가 선택되어 약물 흡수 전달체에 대한 기질이 아니며 유의하게 대사되지 않을 것입니다. 디페리케팔린의 반감기는 헌팅턴병 환자에서 23-31시간입니다. HD 후 difelikefalin의 혈장 농도는 70~80% 감소했으며 difelikefalin은 두 번의 투석 주기 후 혈장에서 검출되지 않았습니다[38].
CKD-aP의 평가
신장 전문의는 질병 진행을 정확하게 정량화할 수 있도록 시간이 지남에 따라 추적되는 여러 변수의 측정에 익숙합니다. 예를 들어, 소변 알부민 대 소변 크레아티닌 비율을 통한 신장 손상 측정과 예상 사구체 여과율 측정을 통한 신부전 측정이 있으며 함께 신장 질환을 결정하는 데 사용됩니다. 이러한 병기 시스템은 진단 절차 및 치료 제도의 적절한 사용을 허용하고 이러한 환자의 신장 질환 및 심혈관 질환의 향후 진행에 대한 예후를 제공합니다. 반대로, 증상은 이 조사 대상이 아닙니다.
혈청 크레아티닌이나 소변 검사와 같은 증상 사슬에 대한 검사가 없기 때문에 시간이 지남에 따라 증상을 모니터링하는 도구가 필요합니다. CKD-aP의 임상적 영향은 증상의 중증도와 환자의 웰빙에 대한 증상의 영향이라는 두 영역에서 정량화할 수 있습니다. 2차원 프레임워크(중증도 및 영향)에서 증상을 평가하는 것은 치료에 대한 반응을 조사하는 데 적합합니다. 많은 PRO가 CKD-aP의 심각성을 측정하려고 시도했지만 엄격한 테스트를 거친 사람은 거의 없었으며 이러한 도구를 사용하는 것이 규제 승인을 위한 기본 메커니즘이었습니다.
따라서 CKD-aP로 진단된 환자의 경우 가려움증의 중증도 평가에는 가려움증의 강도와 가려움증이 환자의 QoL에 미치는 영향에 대한 평가가 모두 포함되어야 합니다(그림 3).
가려움증의 강도와 가려움증이 환자의 QOL에 미치는 영향 정량화
CKD-aP 환자의 가려움증 강도 및 가려움증 관련 QoL을 평가하기 위해 여러 검증된 일차원 및 다차원 PRO 척도를 사용할 수 있습니다[39].
예를 들어, SADS(Self-Assessed Disease Severity) 설문지는 가려움증의 심각도의 영향을 평가하기 위해 검증되었습니다[40, 41]. 이것은 환자가 경험한 증상에 대한 세 가지 설명의 유사성을 환자가 신속하게 자가 평가할 수 있도록 하는 간단하고 적절한 도구입니다. 따라서 SADS 설문지를 통해 환자는 피부에 긁힌 자국의 존재 여부, 가려움증이 수면에 미치는 영향, 유형 A(가벼움)에서 유형 C(심함)에 이르는 가려움증으로 인한 동요/슬픔. 이 도구는 지금까지 difelikefalin 임상 연구에서 사용되지 않았지만 치료 알고리즘에서 사용이 제안되었습니다. 임상 시험에서 분석하는 데 상당한 시간과 리소스가 소요될 수 있는 보다 복잡한 다중 질문 QoL 도구에 대해 상대적으로 높은 완료율을 얻을 수 있는 반면 단일 질문(1차원) 척도를 사용하는 것이 가장 쉽고 시간 효율적입니다. 임상 실습에서 환자가 보고한 가려움증 강도를 평가하기 위한 측정. 24-h WI-NRS의 사용은 또한 가려움증의 심각도를 신속하게 평가하기 위한 유용한 단일 질문 도구로 개발되었습니다. WI-NRS는 0("가렵지 않음")에서 10("상상할 수 있는 최악의 가려움") 범위의 검증된 11-점 척도로 구성되며, 환자는 이전 {{15} }h 기간 [40, 42, 43], 의미 있는 개선으로 검증된 척도에서 3-포인트 개선[39].
WI-NRS 점수 및 SADS 범주에 따라 가려움증은 "경증" 또는 "중등도에서 중증"으로 분류할 수 있습니다(WI-NRS 점수 4 이상, SADS 환자 유형 B 또는 C). 이것은 개별 환자의 소양증 궤적을 그리는 데 유용할 수 있습니다.
계피 추출물
사용할 수 있는 가려움증 강도 측정을 위한 다른 적절하고 검증된 일차원 척도에는 시각적 아날로그 척도(100-mm 라인) 및 구두 등급 척도(4-점 척도)가 있습니다[40, 42].
가려움증이 환자의 QoL에 미치는 영향은 검증된 PRO 측정을 통해 가려움증이 수면이나 기분에 어떤 영향을 미치는지 환자에게 질문하여 평가할 수도 있습니다.
Skindex-10[40], 5-Ditch[44] 및 Dermatology Life Quality Index를 포함하여 QoL(표 2)에 대한 가려움증의 영향을 평가하기 위해 사용 가능한 여러 검증된 피부과 PRO 설문지를 사용할 수 있습니다. [45]. 이러한 도구는 임상 연구에서 자주 사용되지만 응답을 완료하고 평가하는 데 필요한 길이, 복잡성 및 시간으로 인해 임상 실습에서 사용하기에 편리하지 않을 수 있습니다.
설문지는 일부 환자(예: 심각한 시각/인지 장애가 있는 개인)에게 적합하지 않을 수 있습니다. 대신, 이 환자들은 가려움증이 QoL에 어떤 영향을 미치는지 구두로 질문할 수 있습니다. 그러나 설문지가 모든 환자의 질병 중증도와 QoL을 평가하는 실행 가능한 방법이 아닐 수 있음을 인식하는 것이 중요합니다. 언어 장벽이나 문해력 장벽, 설문 조사 완료에 대한 환자의 관심 부족은 모두 PRO 사용에 영향을 줄 수 있지만 ePRO 사용으로 개선될 수 있습니다[11].
HD 환자의 증상을 치료하는 치료법 중 디펠리케팔린은 HD의 CKD-aP에 대한 카파 작용제 중 가장 큰 임상 개발 프로그램을 보유하고 있으며, 1306명의 환자가 3상 시험에서 적극적인 치료를 받고 있으며 이 중 400명은 최소 1 연속 치료 연도 [13, 46, 47].
그러나 이후 임상 시험의 성공을 위한 기반을 형성한 것은 약물 개발 프로그램의 초기 단계였습니다. difelikefalin에 대해 특히 중요한 점은 뮤 작용제 활동이나 대사가 부족하고 말초 제한이 최소화되었다는 점이며, 후속 남용 평가 연구에서 남용 약물로서의 잠재력이 낮고[38] 통제된 약물로 간주되지 않는다는 것을 확인했습니다. 물질 [13].
정맥주사용 디펠리케팔린의 효능과 안전성은 2개의 중추적인 무작위 위약 대조 3상 시험(KALM-1 및 KALM-2)[13, 47, 48]에 의해 평가되었으며 총 851명이 등록했습니다. 중등도에서 중증의 소양증이 있는 HD 성인 환자. 2건의 임상시험 각각에서 환자는 12주 동안 주 3회 HD 세션 후 건조 체중 kg당 디펠리케팔린({{10}}.5 ug/kg) 또는 위약을 정맥 주사했습니다. 효능에 대한 임상적 측정뿐만 아니라, 이러한 시험은 질병 중증도 및 가려움증 관련 QoL의 검증된 PRO 측정을 활용하여 이 특정 환자 집단에서 CKD-aP 증상 부담의 개선을 직접 측정할 수 있게 했습니다. 일일 24-h WI-NRS 점수에서 기준선보다 3-포인트 이상 감소한 환자의 비율은 12주차에 위약에 비해 디펠리케팔린에서 유의하게 더 컸습니다(KALM-1 : 49% 대 28% , P < .001; KALM- 2: 54% 대 42% , P=.02), 연구 기간 동안 매주 가려움증이 크게 개선됨 -관련 QoL, Skindex-10 및 5-Ditch PRO에 대해 12주차에 보고됨(그림 4) [46, 47]. KALM-1 및 KALM-2의 합동 안전성 분석 결과 빈번한 이상반응 발생률은 디페리케팔린군에서 2% 이상, 위약군보다 1% 이상 높았다. 포함: 설사(9.0% 대 위약군 5.7%), 현기증(6.8% 대 3.8%), 메스꺼움(6.6% 대 4.5%), 낙상을 포함한 보행 장애(6.6% 대 5.4%) 및 고칼륨혈증(4.7% 대 3.5%) 퍼센트 ) [49].
또한 가려움증의 중증도 개선과 함께 디페리케팔린 치료는 위약에 비해 수면의 질을 크게 개선하는 것으로 나타났습니다(수면 질 설문지 및 5-도랑 척도 수면 장애 질문을 통해 평가). 환자의 증상[8, 50–52].
KALM 연구에서 환자들은 기존의 가려움증 치료제를 계속 복용했습니다. 환자의 약 1/3이 항히스타민제를 함께 처방 받았지만 대다수는 CKD-aP가 히스타민성 경로를 수반하지 않는 것으로 생각되기 때문에 CKD-aP에서 효과적이지 않을 것 같은 항히스타민제를 사용하고 있었습니다[21]. 가려움증 치료제로 가바펜틴을 처방받은 환자는 1.2%에 불과했습니다(일부 환자는 가려움증과 관련이 없는 상태로 가바펜틴을 처방하기도 했습니다). 따라서 CKD-aP에 대한 치료 알고리즘(그림 3)은 미국과 유럽에서 이 상태에 대해 승인된 유일한 치료법이자 이 환자 모집단에서 여러 대규모 임상 시험을 거친 유일한 치료법인 디펠리케팔린으로 치료를 시작할 것을 제안합니다. 그러나 임상 연구의 안전성 데이터에 따르면 환자는 원하는 경우 이미 처방된 가려움증 치료제를 계속 복용할 수 있습니다.
환자가 difelikefalin에 금기이거나 사용할 수 없거나 내성 질환이 보고된 경우 가바펜틴의 사용이 대체 또는 추가 치료로 제안된 후 광선 요법 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 다른 치료법이 사용되며 이는 일부 효능이 입증되었습니다. 소규모의 통제되지 않은 임상 시험에서 [53].
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Rajiv Agarwal 1, James Burton 2, Maurizio Gallieni 3, Kamyar Kalantar-Zadeh 4, Gert Mayer 5, Carol Pollock 6, Jacek C. Szepietowski 7.
1 Richard L. Roudebush VA Medical Center 및 Indiana University, Indianapolis, IN, USA,
2 영국 레스터 소재 Leicester NHS Trust 대학병원 심혈관학과
3 생명의학 및 임상과학부 "Luigi Sacco", Università Di Milano, Milano, Italy,
미국 캘리포니아주 어바인 소재 캘리포니아 대학교 신장학, 고혈압 및 신장이식학부 4,
5 인스브루크 의과대학 내과 IV(신장 및 고혈압), 인스브루크, 오스트리아,
6 신장 연구실, Kolling Institute, University of Sydney, Royal North Shore 병원, St Leonards, Sydney, Australia.
7 폴란드 브로츠와프 의과대학 피부과, 성병학 및 알레르기학과.
