알츠하이머병 퇴치를 위한 대체 표적: 성상세포에 초점 2부
May 29, 2024
2.3. 전개된 단백질 반응 및 결함 있는 단백질 분해능
AD는 잘못 접혀지고 응집된 단백질의 편재적 결합을 특징으로 하는 신경 질환으로, 질병의 발병 및 진행에서 그 역할은 아직 불분명합니다.
신경계는 인간 두뇌의 통제 센터입니다. 우리 몸의 모든 부분의 기능을 담당하는 복잡한 시스템입니다. 이 시스템에는 우리의 사고, 행동, 감정, 기억 등이 포함됩니다. 건강한 신경계는 신체의 정상적인 기능을 유지하고 기억력을 향상시키는 데 필수적입니다.
많은 사람들이 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경 질환을 앓고 있습니다. 이러한 질병은 사람들의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있지만 건강한 기억력을 갖지 못한다는 의미는 아닙니다. 이러한 질병에도 불구하고 기억력을 향상하고 향상시키는 방법에는 여러 가지가 있습니다.
첫째, 뇌운동의 빈도와 강도를 높여야 한다고 주장하는 것이 매우 중요하다. 이는 책 읽기, 퍼즐 풀기, 새로운 언어 배우기, 파쿠르 게임 플레이 등 다양한 인지 활동을 통해 달성될 수 있습니다. 연구에 따르면 이러한 활동은 뇌의 조정 능력을 강화하고 집중력을 향상시키며 정신의 명료함을 향상시켜 기억력을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.
둘째, 좋은 식습관과 수면도 매우 중요합니다. 생선, 치아씨드 등 일부 식품에는 뇌 건강 증진에 도움이 되는 오메가{0}} 지방산이 풍부합니다. 반면, 수면은 기억 전달과 특정 정보의 유지를 촉진하는 데 도움이 되기 때문에 뇌 회복에 매우 중요합니다.
마지막으로, 긍정적인 감정을 유지하는 것이 중요합니다. 장기적인 스트레스, 걱정, 두려움 및 기타 감정은 사람들의 기억에 영향을 미칠 수 있습니다. 반대로 명상, 요가 또는 기타 이완 방법을 실천하면 긴장과 불안이 줄어들 수 있으며 이는 기억력 향상에 도움이 될 수 있습니다.
일반적으로 신경질환은 우리가 건강한 기억력을 갖는 것을 방해할 수 없습니다. 일련의 긍정적인 조치를 취함으로써 우리는 뇌 기능을 향상시키고 건강한 신경계를 촉진하여 더 나은 삶과 더 나은 기억력을 얻을 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌의 건강을 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계. 또한 시스탄체는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.
그러나 단백질 항상성(단백질 항상성)에 심각한 기능 장애가 발생한다는 가설을 세우는 것이 합리적입니다. 단백질 항상성은 단백질이 특정 위치, 응집, 농도 및 형태를 유지해야 하기 때문에 복잡합니다.
AD에서 발생하는 다양한 사건은 NFT[86], 신경 염증[87], 변경된 칼슘 신호 전달[88], 미토콘드리아 에너지 불균형[89] 및 산화 스트레스[90]를 포함하여 단백질 분해 장애의 원인으로 작용하는 것으로 제안되었습니다.
이들 중 대부분은 소포체(ER) 스트레스와 관련이 있습니다[91]. ER은 모든 분비 및 막 단백질의 합성과 접힘을 담당하는 진핵생물의 필수 소기관입니다[92].
생리학적 조건에서 비정상적인 단백질이 합성되면 ER은 이를 세포질로 내보내고 그곳에서 분해를 위해 유비퀴틴-프로테아좀 시스템으로 이동합니다.
AD에서, ER에 비정상적으로 잘못 접힌 단백질이 대량으로 축적되면, 돌이킬 수 없을 정도로 손상된 세포에서 단백질 접힘을 조율하고 세포사멸 또는 자가포식을 시작하는 복잡한 신호 시스템 스트레스 반응인 펼쳐진 단백질 반응(UPR)이 발생합니다. [94] 점점 늘어나는 증거에 따르면 ER 스트레스 반응은 또한 A를 생성하는 대사 경로에 영향을 미칠 수 있으며 이는 AD 병인에서 직접적인 역할을 암시합니다.
예를 들어, UPR 신호 전달 이벤트는 BACE1 수준을 증가시켜 A 과잉 생산을 유발하고 PSEN 유전자의 전사를 촉진한다는 것이 입증되었습니다[95].
2.4. 연쇄반응 및 신경염증 보완
염증은 AD 병리학의 주요 구성 요소로 인식되어[96], 심지어 질병의 진행에도 기여할 가능성이 높습니다[97,98]. 염증 반응과 관련된 여러 전사 인자가 AD와 관련된 것으로 밝혀졌습니다.
예를 들어, CCAAT/강화제 결합 단백질(c/EBP) 전사 인자 계열은 건강한 대조군에 비해 AD 환자의 뇌에서 증가하며[99], 소교세포 신경염증 반응을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다[100]. 또 다른 예는 사이토카인 생산과 세포 생존을 조절하는 NF-kB 경로이며, 이는 AD신경염증과 밀접하게 연관되어 있습니다[101].
고전적 및 대체 보체 경로는 모두 원섬유 A[102] 및 NFT[103]에 의해 시험관 내에서 유도됩니다. 노인성 플라크는 질병 및 인간 AD의 동물 모델에서 소교세포 및 보체 연쇄 반응의 많은 단백질과 함께 국소화됩니다[62,104-106]. 더욱이, 인간 AD 뇌는 노인성 플라크 및 NFT를 나타내는 동일한 영역에서 보체 활성화의 징후를 보여줍니다[107].
보체 인자는 AD 진행 중에 증가하는데, 이는 비정상적인 단백질 침착 및 AD 뇌에서 발생하는 기타 뇌 손상에 대한 일반적인 반응으로 추정됩니다[108-110].
보체 폭포는 병원체, 세포사멸 세포 및 그 잔해의 신속한 제거뿐만 아니라 염증성 면역 반응의 정도와 종료를 촉진하는 선천성 면역 체계의 기본 효과기이므로 이는 놀라운 일이 아닙니다[111]. 보체 연쇄반응의 일부 구성요소는 시냅스 가지치기에서 중요한 역할을 합니다.
이 과정은 신경계 발달 과정에서 활발하고 근본적입니다. 그러나 AD 뇌에서와 같이 그 발생이 해로운 것으로 생각되는 경우 성인 뇌에서는 거의 볼 수 없습니다. 실제로 AD 및 노화 동물 모델에서 과도한 보체 매개 시냅스 가지치기의 증거가 보고되었습니다[112-114].
그럼에도 불구하고 일부 인간 증거는 보체 단백질의 혈액과 뇌척수액(CSF) 농도 사이의 불일치를 보여[110] 병리학의 이질성을 강조하며, 이는 보체 단백질을 진단 바이오마커로 사용하는 경로를 복잡하게 합니다. 그러나 보체의 성분은 잠재적인 새로운 치료 표적이 될 수도 있습니다 [111,115].
신경퇴행성 질환의 전임상 모델에서 특정 보체 단백질의 억제는 유익한 효과를 나타냈습니다[116,117]. 불행하게도 혈액뇌장벽(BBB)은 현재의 보체 표적 치료제에 접근할 수 없어 약물 설계가 까다롭습니다. 또한, AD에서 관찰되는 염증 과정의 기본 분자 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.
이는 기존 항염증제를 사용하여 지금까지 수행된 임상 시험의 실패를 설명할 수 있습니다[118-122]. 신경 염증은 특정 상황에서 해로워지는 뇌 항상성 보존에 중요한 복잡한 방어 과정으로, 이는 충분히 이해되지 않았습니다.
이제 모든 대뇌 손상은 손실된 항상성 회복을 목표로 하는 방어적이고 보존적인 과정에서 신경교 세포의 활성화를 유발한다는 것이 받아들여지고 있습니다. 주로 소교세포와 성상교세포의 형태학적 및 기능적 변형은 염증성 환경과 함께 발생합니다. ].
중추신경계(CNS)의 면역 감시 역할을 하는 미세아교세포는 강력한 염증 반응에 반응하는 최초의 세포이며, 결과적으로 성상교세포를 포함한 다른 신경아교세포 유형의 활성화를 유도합니다[123,124].
신경교세포를 활성화하는 자극이 매우 강렬하고/또는 오래 지속되며/또는 중단 신호에 의해 균형이 맞지 않으면 반응성 신경교증이 확립될 수 있고 정상적인 뇌 기능이 방해를 받아 신경 세포 사멸까지 이어질 수 있습니다[125]. 그러나 신경염증을 생리학적 과정에서 병리학적 과정으로 바꾸는 정확한 시기와 메커니즘은 아직 연구되지 않은 상태입니다[126,127].
따라서 근본적인 분자 및 세포 메커니즘의 명확화를 통해 과학자들은 새롭고 희망적으로 효과적인 약리학적 치료법을 개발하고 테스트할 수 있습니다. 예를 들어, 최근 연구에서는 소교세포 매개 신경염증을 담당하는 전사 인자 c/EBPb의 음성 조절인자가 확인되었으며, 이는 새로운 AD 치료 표적이 될 수 있습니다[100].
참고로 c/EBPb는 성상교세포에서도 발현됩니다. 따라서 추가적인 연구에서는 신경염증 과정과 관련된 다양한 세포 유형을 표적으로 삼을 수 있는 가능성을 다루어야 합니다.
2.5. 신경에너지 가설
포도당은 막에 결합된 포도당 운반체인 GLUT1을 통해 BBB를 통과하는 주요 뇌 에너지 연료입니다. 노화와 AD는 모두 GLUT1의 감소와 관련이 있습니다[128,129].
추가적으로, 형질전환 마우스 모델은 GLUT1의 감소된 밀도와 A 펩타이드 축적 사이의 상관관계를 보여줍니다[129,130]. 노인의 경우 포도당 대사저하와 apoE 유전자형 사이의 연관성이 밝혀졌습니다[131]. 세포 내 포도당 흡수를 매개하는 주요 신호는 췌장 호르몬인 인슐린과 그 수용체의 상호작용입니다.
AD 치매 환자는 혈장 인슐린 수치가 높은 반면 CSF 인슐린과 뇌 인슐린 수용체 수치는 모두 낮습니다. 일치하지 않게, 인슐린 저항성은 치매와 상관관계가 있으며, 제-2당뇨병 환자는 AD 발병 위험이 훨씬 더 높습니다[132]. 실제로, 신경 활동이 포도당 활용과 긴밀하게 연결되어 있기 때문에 포도당은 기억 강화제 역할을 합니다.
5xFAD 마우스를 AD 모델로 사용하는 Andersen et al. 뇌의 뉴런 GABA 합성은 성상교세포의 포도당 대사저하증에 의해 직접적인 영향을 받는 것으로 나타났습니다[134]. 정상적인 조건에서 성상교세포는 활동 전위 발화와 같은 고에너지 요구 사항에 따라 뉴런을 에너지적으로 지원하는 성상교세포-뉴런 젖산염 셔틀로 알려진 과정에서 이웃 뉴런에 공급하기 위해 방출되는 ATP와 젖산염을 생성합니다. .
이 셔틀은 장기간 강화를 위해 필요합니다[135]. Berchtoldet al. 미토콘드리아 생체 에너지에 관여하는 많은 유전자가 경도 인지 장애(MCI)가 있는 노인 개체에서는 연령이 일치하는 대조군에 비해 상향 조절되었지만, 본격적인 AD 환자에서는 하향 조절되었다고 보고했습니다. 이 모든 증거는 만성적으로 진행되는 뇌 세포의 기아가 에너지 결핍 스트레스를 유발할 수 있다고 가정하는 소위 신경에너지 가설에 기여했습니다.
이는 신경세포 발화를 감소시키고 생리학적 APP 대사와 관련된 경로에서 A/tauproduction과 관련된 병리학적 경로로의 전환을 유도하여[139] 궁극적으로 AD로 이어집니다.
3. AD 치료제의 표적으로서의 성상세포
처음에는 AD의 신경교세포에 대한 관심이 주로 면역 반응에서 미세아교세포의 역할 때문에 시작되었습니다[140]. 그 후, AD에서 변경된 분자 및 세포 과정에 관여하는 면역 반응 및 주요 조절 요소의 맥락에서 모든 유형의 신경교 세포가 아마도 질병의 병인 및 진행 모두에 관여한다는 것이 분명해졌습니다[141].
실제로, 인간 AD 뇌의 세포 유형별 전사체 변화는 뚜렷한 분자 경로와 연관되어 있습니다[142]. 신경아교세포는 뇌의 올바른 기능에 필요한 과다한 다양한 활동을 발휘하는 이질적인 세포 집단입니다[143]. 신경교세포는 일반적으로 소교세포(microglia)와 미세아교세포(microglia)로 분류됩니다.
후자는 신경 기원을 갖고 있으며 성상교세포, 희소돌기아교세포, 그리고 결합세포라고도 알려진 NG{0}} 신경교세포를 포함합니다[144]. 미세신경교세포는 비신경 기원을 갖는 신경계의 주요 면역 능력 세포입니다. 대식세포이기 때문에 주로 방어 기능을 수행합니다[145]. 이 세포는 정기적으로 주변 환경을 프로세스와 함께 검사하고 감지하는 내용에 따라 형태와 기능을 조정합니다.
활성화되면 미세아교세포는 화학주성 및 식세포 특성을 발휘하여 필요한 곳으로 이동하고 폐기물, 세포 잔해 및 병원체를 제거합니다[146]. 이러한 중요한 방어 기능 외에도 소교세포는 시냅스 형성, 가지치기 및 기능과 관련된 다른 많은 주요 활동을 수행합니다.
Microglia 세포는 인간 AD 뇌와 쥐 AD 모델 모두에서 다양한 활성화 상태와 발현 프로필을 보여줍니다 [150]. 단일핵 전사체 실험의 경로 분석에서는 주로 면역 반응과 관련된 소교세포 유전자가 인간 AD 뇌와 대조군 사이에서 차등적으로 발현된다는 사실이 밝혀졌습니다[142].
또한, 뇌의 소교세포에 의해 선택적으로 고도로 발현되는 세포 표면 단백질인 TREM2의 돌연변이는 AD 발병 위험을 3배 더 높이는 것과 관련이 있습니다[151]. 희소돌기아교세포는 주로 심실 영역에 국한된 전구 세포(OPC)에서 유래합니다. 발달하는 동안 뇌에서 이동하여 성숙한 희돌기교세포가 됩니다.
이 과정은 임신 3개월에 시작되어 평생 동안 계속됩니다[152]. 희소돌기교세포의 주요 기능은 활동 전위의 효과적인 신경 전달에 중요한 미예린 외피를 생성하는 것입니다[153].
결절간 개인 공간의 수초 아래에서 희돌기아교세포는 세포질이 풍부한 수초 채널을 통해 축색돌기와 직접 연결을 설정하며, 여기서 거대분자의 양방향 이동이 두 세포 사이에서 발생합니다[152,154,155].
미엘린 형성 및 기능 장애는 여러 신경발달 및 신경정신 질환에 영향을 미치며[156-160], OPC의 희돌기아교세포로의 성숙은 AD를 포함한 부상, 노화 또는 질병으로 인한 미엘린 손실로 인해 가속화됩니다[157]. 성상교세포는 CNS 항상성을 유지합니다. 분자, 세포, 기관 및 시스템 수준의 조직에서 [161].
특정 기능에 해당하는 성상교세포의 여러 형태학적으로 구별되는 하위 유형이 확인되었습니다[162]. 실제로 그들은 백색질과 회색질 모두에 존재합니다.
성상세포는 BBB의 핵심 구성 요소이므로 CNS와 말초 사이의 통신을 조절합니다[163]. 그들은 세포외 이온과 pH를 완충하고, 혈관 활성 분자의 방출을 통해 혈류를 조절하고, 반응성 산소종(ROS)을 제거하는 등 여러 가지 방법으로 CNS 미세 환경을 제어합니다.
성상세포는 소위 신경교세포계(gliocrinesystem)의 구성 요소로, CNS 항상성 기능 유지에 기본이 되는 약 200개의 분자(주로 신경 영양 인자 및 에너지 기질)를 방출합니다.
성상세포는 신경 회로에 의한 시냅스 전달과 정보 처리에 주요 역할을 합니다. 단일 성상세포가 여러 뉴런과 접촉하고 시냅스 틈의 신경 전달 물질 수준을 조정하여 시냅스 전달을 조절하는 능력이 입증되었습니다[162,163]. 원래 OPC로 분류된 접합 세포는 별 모양 세포이며, 새로운 신경 세포를 특이적으로 표현하는 큰 돌기 가지가 있습니다. 콘드로이틴 황산염 프로테오글리칸의 유형.
이들은 백색질과 회색질 모두에서 발견되며 다른 신경교세포 유형 및 뉴런과 상호작용합니다. Synantocytes는 수초를 따라 프로세스를 확장하여 Ranvier의 paranodes 및 node와도 접촉합니다. 또한 시냅스 요람에 참여하는 것으로 밝혀졌지만 시냅스에서의 구체적인 기능은 아직 명확하지 않습니다 [167,168].
신경교세포에 의해 구동되는 필수 및 다발성 기능을 고려할 때, 여러 신경학적 및 신경정신학적 장애의 병태생리학에서 이들 세포의 관련에 대한 관심이 지난 몇 년 동안 기하급수적으로 증가했습니다[169].
추가적으로, 서로 다른 신경교세포 유형은 서로 소통하고 서로의 표현형과 기능에 영향을 줄 수 있습니다. 그러나 이러한 누화의 메커니즘과 의미는 이제 막 밝혀지기 시작했습니다[124,170,171]. 아래에서는 AD에서 손상된 성상교세포 기능의 역할을 뒷받침하는 증거와 이를 복원하는 것을 목표로 하는 접근법이 가질 수 있는 잠재적인 치료 이점에 초점을 맞춥니다.
AD에서 성상교세포의 역할은 주로 두 가지 이유로 해독하기 어렵습니다. 첫째, 성상교세포는 분리하기 쉽지 않은 CNS에서 엄청나게 다양한 기능을 발휘하며, 둘째, 성상교세포는 다음 중 하나에 의해 발생하는 CNS 항상성의 교란에 반응합니다. 구조적, 전사적, 기능적 수준에서 다양한 변화가 있는 부상이나 질병.
추가적으로, 변화는 성상교세포 위치와 CNS 손상, 심지어 질병의 다른 단계에 특이적입니다[125,172-174]. AD와 관련하여, 지금까지 이용 가능한 증거는 AD의 초기 단계부터 신경교 반응성과 위축이 모두 존재함을 시사합니다[97]. 또한, 아밀로이드 플라크에 가까운 성상교세포는 플라크에서 멀리 떨어진 성상교세포보다 더 큰 전사 변화를 보여줍니다.
그림을 복잡하게 만들기 위해 최근 인간 연구에서는 사후 AD 뇌에 대조군에 비해 글루타메이트 재활용 및 시냅스 신호 전달과 관련된 신경 보호 성상교세포의 비율이 감소한 것으로 나타났습니다[142].
더욱이, 성상교세포가 AD의 마지막 단계에서 활동적이라는 개념이 근거를 얻고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 반응성 및 무력성 거상세포는 모두 비정상적으로 작동하여 신경 손상 및 사망을 통해 질병 악화에 다르게 기여합니다[176].
따라서 특정 AD 단계에서 비대성 성상교세포에 대한 약물이 성상교세포가 위축되는 다른 단계에서는 해로울 수 있고 그 반대의 경우도 마찬가지이기 때문에 성상교세포를 표적으로 하는 약리학적 접근법을 개발하는 것이 점점 더 어려워지고 있습니다.
더욱이, 성상교세포를 조절하면 뉴런 외에 다른 신경교세포 유형의 기능에 영향을 미쳐[177,178] 뇌세포 간의 정상적인 의사소통이 바뀔 수 있습니다. 뇌에 대한 치료법을 설계할 때 극복해야 할 또 다른 중요한 과제는 BBB를 통과해야 한다는 것입니다. Comprehensive MedicalChemistry 데이터베이스에서 선별된 약 7000개의 약물 중 5%만이 BBB를 통과하여 CNS에 들어가는 것으로 보고되었습니다[179,180].
AD에서 성상교세포의 역할을 조사하는 보고가 늘어나고 있으며 성상교세포를 표적으로 하는 여러 접근법이 제안되었습니다(그림 1). 다음 섹션에서는 AD 모델에서 약리학적으로 성상교세포를 표적으로 삼는 지난 5년 동안 발표된 시험관 내 및 생체 내 증거를 모두 검토합니다(표 1).
For more information:1950477648nn@gmail.com
