알츠하이머병: 기초 과학 연구의 논쟁, 다른 이론 및 실패한 임상시험의 이유
Apr 17, 2023
치매는 기억력 상실, 의사소통 장애, 계획 및 문제 해결의 어려움, 방향 감각 상실 및 착란, 손상된 후각, 시각 지각 상실, 실인증을 포함하는 인지 및 감각 증상 모음을 포함합니다. 성격 및 행동 변화, 우울증, 불안, 환각, 기분 변화, 동요 및 무관심을 포함한 심리적 증상.
치매는 다양한 뇌 장애로 인해 발생할 수 있습니다. 치매의 가장 흔한 원인은 알츠하이머병(AD) 또는 알츠하이머형의 노인성 치매입니다. 다른 유형으로는 혈관성 치매, 레비 소체 치매, 전측두엽 치매, 알코올 관련 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 치매, HIV 관련 치매가 있습니다[1,2].
치매 진단 사례의 60~80%를 차지하는 알츠하이머병은 일시적인 기억 상실(기억상실)로 시작하여 기분 변화, 성격 변화, 의사소통 장애(실어증), 자발적인 운동 능력(실행증), 정신 능력의 쇠퇴(실인증)로 절정에 이르고 결국 슬프게도 사망합니다.
AD는 일반적으로 80대 또는 90대에 환자를 괴롭히며 발병률은 65세 이후에 증가합니다. 알츠하이머병 유병률의 세계적 통계는 불길하고[3], 치매 가족과 글로벌 의료 시스템에 대한 치료의 심리적, 재정적 부담은 헤아릴 수 없습니다. 금지된 통계는 알츠하이머병을 심각하게 경고하는 글로벌 건강 위기로 확립했습니다.
암울한 통계에도 불구하고 알로이스 알츠하이머[4]가 1901년에 알츠하이머병을 최초로 기술한 이래로 알츠하이머병에 대한 연구는 꾸준하고 강력하게 진행되어 방대한 양의 복잡한 문헌을 생성했습니다. 광범위하고 때로는 혼란스러운 AD 문헌은 의도적이고, 가치 있고, 유익하고, 편향되지 않고, 선구적인 연구를 설계, 착수 또는 출판하기 전에 AD 사실에 대한 선택적이고 비판적이며 심층적인 조사를 요구합니다.
AD 병인에 대한 상이하고 때로는 상충되는 이론이 많은 반면, AD 병인의 우세한 이론에 기초한 여러 임상 시험은 지금까지 효과적인 질병 수정 또는 치유 치료법을 생성하는 데 실패했습니다[5]. 현존하는 승인된 알츠하이머병 약물은 약간의 증상 완화만 제공합니다. Biomedicines의 이 Special Issue에서 나는 저자, 편집자 및 자금 지원 기관이 승인된 치료제가 없는 이 쇠약하고 감정적으로 재정적으로 비용이 많이 드는 질병의 대안적 측면을 고려하도록 권장하는 동시에 AD 병인의 다원적 특성에 대한 토론과 최근 이해를 수집하기를 희망했습니다. 치료.
Mou et al. CuO 나노입자에 대한 노출이 NFκB 발현을 증가시키고, 이는 다시 아밀로이드-단백질 전구체 단백질(APP)의 발현을 증가시킨다는 것을 보여주기 위해 세포 모델을 사용했습니다[6]. Redox, NFκB 활성화 및 신경 염증은 다시 APP 발현과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[7,8]. Mou와 동료들은 또한 p65가 siRNA에 의해 억제되었을 때 TNF 또는 CuO 나노입자에 의한 세포 자극이 APP 생산을 일으키지 않는다는 것을 확인했습니다[6].
Dhakal과 Macreadie는 "Tyramine and Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy"라는 제목의 원고에서 대조 효모 및 A 42 또는 GFP-tagged A 42를 생산하는 효모에서 미량 아민, 티라민의 역할을 평가했습니다[9]. 저자는 대조군 효모 세포에 티라민 처리가 활성 산소종의 생성을 증가시킨 반면, A42 또는 GFP-A42를 발현하는 세포는 상당히 높은 수준의 활성 산소종을 생성하여 티라민과 A42 사이에 협력 독성 효과가 있음을 시사한다고 보고했습니다. 9]. 티라민은 또한 효모의 호흡 성장을 억제하고 A42 존재 시 미토콘드리아 DNA를 손상시키는 것으로 보고되었습니다[9].
Ataur Rahman et al. "Modulatory Effects of Autophagy on APP Processing as a Potential Treatment Target for Alzheimer's Disease"라는 제목의 리뷰를 제공하여 AD에서 autophagy 및 APP 처리의 조절에 관한 현대 연구 결과를 강조하면서 autophagy를 조절하는 일부 소분자와 천연 화합물의 사용을 요약했습니다. APP 및 A 클리어런스를 용이하게 하기 위해[10].
저자는 mTOR 의존적 및 mTOR 비의존적 autophagy 경로의 배경, 뉴런에서 APP의 역할, AD에서 APP의 효소 처리, autophagy 경로에 의한 APP 및 A 처리, A 처리에 대한 역기능 autophagy 경로의 결과에 대해 자세히 설명했습니다. 10].
A와 tau에 대한 항체 실험의 실패를 고려하여 Charles R. Joseph은 "Novel MRI Techniques Identifying Vascular Leak and Perivascular Flow Reduction in Early Alzheimer Disease"라는 제목의 기사에서 체액 조절에 대한 배경을 설명하며 리뷰 기사를 소개했습니다. 혈액 뇌 장벽, 글림프 시스템 및 소교 시스템에 의한 뇌 실질의 대사 산물; 그런 다음 저자는 초기 알츠하이머병 진행 동안 혈액-뇌 장벽의 파괴에 집중하여 혈액-뇌 장벽, 글림프 시스템 및 소교세포 감시 시스템 간의 관계를 탐구했습니다[11].
저자는 혈뇌 장벽과 글림프계의 무결성을 검사하고 이를 임상 결과와 연관시키는 최소 침습 절차의 중요성을 강조하면서 다음과 같은 영상 기술의 장단점에 대해 논의했습니다. 자기공명영상(MRI); 동맥 스핀 라벨링 MRI; 동맥 스핀 표지 관류 MRI; 및 3-차원 펄스 동맥 스핀 라벨링 MRI[11].
저자는 고해상도, 동적 조영증강 MRI가 혈액 장벽 누출을 입증할 수 있고 3-차원 펄스 동맥 스핀 라벨링 MRI가 AD 환자에서 글림프 제거의 상당한 지연을 감지할 수 있다고 결론지었습니다[11]. "알츠하이머병에 대한 질병 수정 치료의 실패한 시도에 대한 이유와 최근 연구에서의 기여"라는 제목의 검토 기사에서 Yiannopoulou et al. 임상 시험에서 2003년 이후로 AD 치료에 대해 승인된 새로운 약물이 나오지 않은 이유를 설명했습니다.
저자는 먼저 AD의 기본 병리학을 요약하고 AD의 후보 질병 수정 치료제가 지금까지 실패한 이유를 설명했습니다. 예를 들면 세크레타제 억제제, BACE1 억제제, 원섬유 및 가용성 A 어셈블리에 대한 단클론 항체, 타우 응집 억제제가 있습니다[12].
그런 다음 저자는 AD의 근본적인 병리학적 메커니즘과 관련된 많은 새로운 바이오마커를 논의하고 요약했습니다. 여기에는 A 대사 및 응집과 관련된 바이오마커, 염증, 아교세포 활성화, 혈관병증, 시냅스 기능장애, -시누클레인 병리, TDP-43, 철 대사, 산화 스트레스 및 신경 바이오마커가 포함됩니다[12]. 이 특별호에 기여한 모든 저자, 피어 리뷰어, 편집자 및 Biomedicines 팀에게 감사드립니다.
Cistanche는 알츠하이머병 및 파킨슨병을 어떻게 치료합니까?
Cistanche는 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD) 치료를 포함하여 다양한 의약 목적으로 사용된 중국 전통 허브입니다. 이러한 상태에 대한 Cistanche의 잠재적 이점은 신경 보호 및 항염증 특성 때문일 수 있습니다.
Cistanche에는 페닐에타노이드 배당체, 에키나코사이드 및 액티오사이드를 포함하여 손상과 사망으로부터 뉴런을 보호하는 데 도움이 되는 다양한 화합물이 포함되어 있습니다. 이 화합물은 또한 인지 기능을 개선하고 베타-아밀로이드 플라크 축적(AD의 특징)을 줄이며 뇌 내 산화 스트레스를 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다.
또한 Cistanche는 신경계 내의 염증을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 만성 염증은 AD 및 PD와 같은 신경퇴행성 질환의 일반적인 특징이며 뉴런에 추가 손상을 유발할 수 있습니다. Cistanche는 사이토카인 및 케모카인과 같은 전 염증성 분자의 생성을 억제하여 염증 반응을 줄이고 뉴런을 보호할 수 있습니다.
참조
1 호주 치매. 치매의 종류. 온라인 이용 가능: https://www.dementia.org.au/node/601(2021년 2월 27일 접속).
2. 빈터, HV; Tung, S.; Solis, OE 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환의 병리학적 병변 - 세포 및 분자 구성요소. 비원섬유성 아밀로이드형성 단백질 어셈블리에서 - 퇴행성 질환의 기저를 이루는 일반적인 세포독소; Rahimi, F., Bitan, G., Eds.; Springer: Dordrecht, 네덜란드, 2012; 37~60쪽. [교차 참조]
3. 국제알츠하이머병. ADI - 치매 통계. 온라인 이용 가능: https://www.alzint.org/about/dementia-factsfigures/dementia-statistics/ (2021년 2월 16일 접속).
4. Rosis, S. 알츠하이머병 스포트라이트. 온라인 이용 가능: https://www.nature.com/scitable/spotlight/alzheimer-s-disease-18 608693/(2021년 2월 21일 액세스).
5. Lowe, D. 파이프라인에서: 알츠하이머병. 온라인 이용 가능: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/category/Alzheimers-disease(2021년 2월 21일 접속).
6. Mou, X.; Pilozzi, A.; 재단사, B.; 이재진; 케이힐, C.; 로저스, J.; Huang, X. CuO 나노입자에 대한 노출은 NFkB 활성화를 매개하고 아밀로이드 전구체 단백질 발현을 향상시킵니다. 생물의약품 2020, 8, 45. [CrossRef] [PubMed]
7. Niranjan, R. 알츠하이머병의 병인학적 의미에 대한 분자적 기초: 신경염증에 초점. 몰. 신경비올. 2013, 48, 412–428. [CrossRef] [펍메드]
8. 주오, L.; Hemmelgarn, BT; 추앙, CC; Best, TM 알츠하이머병에서 아밀로이드 생산에서 산화 스트레스로 유발된 후생유전학적 변화의 역할. 산화. 중간 셀. 장수. 2015, 2015, 604658. [CrossRef] [PubMed]
9. 다칼, S.; Macreadie, I. Tyramine 및 Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy. 생물의약품 2020, 8, 145. [CrossRef] [PubMed]
10. 매사추세츠주 라만; 라만, MS; 라만, MH; Rasheduzzaman, M.; Mamun-Or-Rashid, A.; 우딘, 엠제이; 라만, MR; 황혜진 ; Pang, M.-G.; Rhim, H. 알츠하이머병의 잠재적인 치료 표적으로서 APP 처리에 대한 autophagy의 조절 효과. 생물의약품 2021, 9, 5. [CrossRef] [PubMed]
11. Joseph, CR 초기 알츠하이머병에서 혈관 누출 및 혈관주위 흐름 감소를 식별하는 새로운 MRI 기술. 생물의약품 2020, 8, 228. [CrossRef] [PubMed]
12. Yiannopoulou, KG; 아나스타시우, AI; 자카리우, V.; Pelidou, SH 알츠하이머병에 대한 질병 수정 치료법의 실패한 시도에 대한 이유와 최근 연구에서의 기여도. 생물의약품 2019, 7, 97. [CrossRef] [PubMed]
파리드 라히미
의생명 과학 및 생화학 부문, 생물학 연구 학교, ANU 과학 대학, 호주 국립 대학교, 캔버라, ACT 2600, 호주; farid.rahimi@anu.edu.au
