SLC41A1의 알츠하이머병 관련 SNP Rs708727은 파킨슨병 위험을 증가시킬 수 있습니다: 확대된 슬로바키아 연구 1부 보고서
Aug 30, 2023
추상적인:
SLC41A1(A1) SNP rs11240569 및 rs823156은 주로 아시아 인구에서 파킨슨병(PD)에 대한 위험 변경과 연관되어 있으며, rs708727은 알츠하이머병(AD)과 연관되어 있습니다. 이 연구에서 우리는 슬로바키아 인구에서 위에서 언급한 세 가지 SNP와 rs9438393, rs56152218 및 rs61822602(세 가지 모두 A1 프로모터 영역에 있음)와 PD의 잠재적 연관성을 조사했습니다.
파킨슨병은 사람들의 몸을 움직이는 능력에 종종 영향을 미치는 신경학적 장애이지만, 많은 사람들은 파킨슨병이 사람들의 기억에도 영향을 미칠 수 있다는 사실을 모르고 있을 수 있습니다. 이것이 어떤 사람들에게는 걱정스러울 수도 있지만, 기억력을 향상하고 신체적, 정신적 건강을 유지하기 위해 우리가 할 수 있는 일이 있습니다.
첫째, 파킨슨병과 기억력의 관계를 이해한다. 파킨슨병은 주로 신경 조직, 특히 신체의 운동 조정에 중요한 도파민 뉴런을 파괴합니다. 동시에 도파민 뉴런은 주의력, 작업 기억, 실행 기능을 포함한 인지 능력에도 영향을 미칩니다. 따라서 파킨슨병 발병 초기에는 기억력 상실 증상이 나타날 수 있으며, 이는 점차 악화됩니다.
둘째, 좋은 기억력을 유지하는 방법을 이해해야 합니다. 파킨슨병은 걱정스러울 수 있지만 좋은 기억력을 유지하는 데 도움이 될 수 있는 방법이 있습니다. 예를 들어, 숙면, 균형 잡힌 식단, 적당한 운동, 새로운 것에 대한 지속적인 학습과 같은 조치는 모두 좋은 기억력을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 사회화는 뇌의 신경 기능에 대한 정기적인 훈련을 촉진하는 좋은 인지 훈련인 것으로 나타났습니다.
마지막으로, 우리는 긍정적인 태도를 유지해야 합니다. 파킨슨병이 사람의 신체적, 인지적 기능에 영향을 미칠 수 있지만, 그것이 우리 삶의 주요 초점이 되도록 놔두어서는 안 됩니다. 대신, 우리는 항상 긍정적인 태도를 유지하고 가능한 한 만족스럽고 사랑스러운 하루를 보내야 합니다.
간단히 말해서, 파킨슨병은 기억력과 관련이 있지만 몇 가지 조치와 방법을 통해 좋은 기억력을 유지하는데 도움을 줄 수 있습니다. 또한, 우리는 다양한 도전에 더 잘 대처하기 위해 긍정적인 태도를 유지해야 합니다. 이런 관점에서 우리는 기억력을 향상시켜야 한다. Cistanche는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린 및 성장 인자의 수준을 높이는 등 신경 전달 물질의 균형을 조절할 수도 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 고기는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양과 에너지를 공급하여 뇌의 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
테스트된 6개의 SNP 중에서 슬로바키아인의 PD 발병 위험 증가와 관련이 있는 것으로 확인된 것은 rs7{24}}8727뿐입니다. rs708727의 소수 대립유전자(A)는 우성 및 완전 우성 유전자 모델(ORD=1.36 (1.05–1.77), p=0.02 및 ORCOD {{11)에서 PD와 연관되어 있습니다. }}.34(1.04–1.72), p=0.02). 더욱이, 유전형 삼중항 GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602)는 중간(h 0.5 이상) 크기 차이(h=0.522)를 보임에도 불구하고 임상적으로 관련될 수 있습니다. PD와 통제 인구.
RandomForest 모델링은 PD 환자와 대조군을 구별하기 위한 테스트된 SNP의 능력이 본질적으로 0임을 확인했습니다. 슬로바키아 인구에서 확인된 rs708727과 PD의 연관성은 ADlinked 유전자 PM20D1 발현의 후성적 조절에 관여하는 이 A1 다형성이 PD의 병리생물학(또는 일반적으로 신경변성)에도 관여한다는 가설을 세우게 합니다. AD와 동일하거나 유사한 메커니즘을 통해.
키워드:
파킨슨 병; 알츠하이머병; PARK16; Na+/Mg2+ 교환기; SLC41A1; 단일 뉴클레오티드 다형성.
1. 소개
파킨슨병(PD)의 병태생리학에서 마그네슘(Mg) 항상성(MgH)의 역할은 지속적인 연구와 논쟁의 주제입니다. 세포 생리학 및 유기체 수준에서의 광범위한 Mg 작용은 교란된 MgH가 PD와 관련된 퇴행 과정에 기여한다는 가정을 입증합니다.
마그네슘은 세포 에너지에 필수적입니다[1,2]. ATP 생산, 구조 안정화 및 생물학적 활동에 필요합니다 [1-3]. 전반적으로 이는 미토콘드리아의 구조적 조직부터 다양한 미토콘드리아 호흡 과정에 이르기까지 다양한 수준에서 미토콘드리아 항상성(MH)을 방해합니다[1-6].
MgH와 MH 사이의 밀접한 관계는 세포에서 Mg2+의 주요 저장소 역할을 하는 미토콘드리아로도 설명됩니다[7]. 더욱이, Mg는 세포사멸 방지, 증식 촉진 및 성장 촉진 특성을 갖고 있으며, Mg 항상성 기계의 구성 요소는 세포의 Akt/PKB 및 Erk1/2 생존 촉진 신호를 방해합니다[8-10].
PD를 포함한 신경퇴행성 질환은 세포 수준에서 비정상적인 미토파지, ER-스트레스 관리, 레트로머 기능, 유비퀴틴화 및 인접한 단백질 전환, 즉 다음과 같은 과정으로 인해 주로 발생하는 MH 손상 및 세포의 에너지 안정성을 특징으로 합니다. 정상적인 생리학적 조건에서는 밀접하게 연결되어 있습니다 [11-13].
이러한 공정에서 Mg의 역할은 단지 약간만 이해됩니다. 그럼에도 불구하고, Mg2+의 세포질 풀(주로 조효소 TRPM7에 의해 보호됨)과 미토콘드리아 내/기질 풀(초전도성 Mg2+ 이온 채널 Mrs2에 의해 보호됨)은 모두 다음과 같은 경우에 특히 중요한 것으로 알려져 있습니다. 내부 미토콘드리아 막의 막 전위 유지(Δψm) [2,4-6].
세포의 Mg 결핍 또는 Mrs2의 기능 장애로 인해 매트릭스 [Mg2+}의 한 방울이 탈분극을 유도하여 미토파지를 더욱 유발합니다[14]. 최근 Zhao와 동료들은 높은 포도당이 hFOB1.19 세포(조건부 불멸화 태아 조골세포, ATCC CRL-11372™)에서 미토파지 유도와 함께 세포내 [Mg{4}}] 한 방울을 유도한다는 것을 입증했습니다. 15].
Mg2+의 세포질 및 간접적인 소기관 내(미토콘드리아, ER, 골지) 농도는 Mg2+ 수송 회로를 구성하는 Mg2+ 수송체에 의존합니다. 세포질막 [6]. 이러한 운반체는 다음과 같습니다: (1) 주요 세포 Mg2+ 유입 게이트웨이인 조효소 TRPM7 및 (2) Na+/Mg2+ 교환체(NME) SLC41A1(A1이라고도 함) , 주요 세포 Mg2+ 유출 게이트웨이 [6,16,17].
실제로 코넬 그룹은 발표된 역학 데이터가 "MgH와 관련된 유전자의 돌연변이가 PD 위험을 변화시킬 가능성을 뒷받침하지만" SLC41A1(A1이라고도 함)과 TRPM7이 확인된다는 사실을 확인하기 위해 "PD 환자에 대한 심층적인 유전적 분석"을 보장한다는 가설을 세웠습니다. 이 유전자들 중 하나입니다 [18].
PD의 발병 및 진행에 NME A1이 관여할 가능성에 대해 Tucci와 동료들은 PARK16 유전자좌에서 유래하고 PD 집단에만 존재하는 유전자의 두 가지 새로운 코딩 변종, 즉 RAB7L1(c.470A > G)을 확인했습니다. , p.K157R) 및 A1(c.1049C > T, p.A350V) [19]. Kolisek의 이전 그룹은 A1 c.1049C > T를 "A1 변종 p.A350V에 의해 수행된 향상된 Mg2+-유출"을 초래하는 기능 돌연변이의 획득으로 특징지었습니다. 이는 장기적으로 다음과 같은 결과를 초래할 수 있습니다. "만성 세포내 Mg2+ - 결핍증은 PD 환자의 다양한 뇌 영역에서 발견되며 신경 손상을 유발하는 과정을 악화시키는 상태입니다" [20].
Linet al. 이후에 조기 발병 PD로 진단받은 80명의 환자 집단에서 A1 p.R244H의 드문 기능 상실 변종을 확인했습니다[21]. A1의 기능 상실 뒤에 숨은 메커니즘은 추측의 문제이지만, Tatarkova와 동료들은 최근 "A1의 존재 여부, 그에 따른 기능성이 에너지 생산과 관련된 미토콘드리아 과정에 영향을 미친다"는 데이터를 제공했습니다. 1]. 또한 Li와 동료들은 최근 A1 변종 p.R285Q를 PD와 연관시켰습니다[22].
PD에 A1이 관여할 수 있다는 추가 실험적 증거는 황산 Mg(MgSO4)이 6-히드록시도파민(6-OHDA)의 신경 독성으로부터 SH-SY5Y 세포를 보호할 수 있음을 보여준 Lin과 동료들에 의해 제공되었습니다. ) [23]. 그들은 추가로 6-OHDA가 6-OHDA 처리된 SH-SY5Y 세포에서 A1(및 기타 자기 친화 유전자)의 발현을 감소시키고 MgSO4가 그 감소를 되돌릴 수 있음을 입증했습니다[23]. 같은 그룹은 또한 쥐 PD 모델에서 6-OHDA가 A1/A1의 발현을 (RNA 및 단백질 수준 모두에서) 변경하고 이러한 변경의 정도가 [ MgSO4] [23].
PARK16 유전자좌는 SLC45A3, NUCKS1, RAB7L1, A1 및 PM20D1이라는 5개의 유전자로 구성됩니다. PD에 대한 감수성에 대한 역할은 수많은 게놈 연관 연구(GWAS) 및 사례 대조 연구에 의해 지적되었습니다. 3개의 A1 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP(s))이 PD와의 연관성과 관련하여 광범위하게 연구되었습니다.
중국 한 코호트의 A1 다형성 rs11240569(특성은 표 1 참조)의 주요 G 대립유전자는 특발성 PD의 위험을 줄이는 것으로 나타났으며, GG 및 AG 유전자형을 가진 사람들은 다음과 같은 사람들에 비해 위험이 감소했습니다. AA 유전자형을 가지고 있습니다 [25]. 이란 코호트를 대상으로 수행된 연구에서도 유사한 결과가 얻어졌습니다[26].
또 다른 A1 SNP인 rs708727(표 1)이 영국 코호트에서 연구되었지만 이 SNP와 PD 사이의 연관성은 발견되지 않았습니다[19]. 그러나 이 SNP는 알츠하이머병(AD)과 연관되어 있습니다[27].
PD에 관한 rs823156(표 1)은 아마도 가장 집중적으로 연구되었지만 A1 SNP 중에서 가장 논란이 많은 분야이기도 합니다. 이 SNP는 중국 본토[28], 일본[29] 및 한국[30]의 코호트에서는 PD와 연관되어 있지만, 중국 동부[31], 스페인 북부[32] 및 말레이시아[33]의 코호트에서는 그렇지 않습니다. ]. Bai와 동료들은 in silico 분석을 통해 A1의 비암호화 변종인 rs823156이 "유전자의 전사 인자 결합 능력을 변경하여 PD 위험에 영향을 미칠 수 있다"고 예측했습니다[34].
이전에 발표된 연구에서는 세포가 단백질 수준과 전사 수준에서 A1을 통한 Mg{0}} 유출 정도를 조절한다는 것이 명백해졌습니다[17,20,35,36]. 그러나 A1 프로모터의 구성과 전사 결합 능력에 관한 정보의 양은 다소 부족합니다 [34].
2019년에 우리는 빈도주의 통계 및 기계 학습을 통해 입증된 바와 같이 앞서 언급한 세 가지 A1 SNP가 슬로바키아 인구의 PD에 대한 민감성과 관련이 없음을 보여주는 연구를 발표했습니다[37]. 해당 연구의 주요 제한점은 PD(150) 및 대조군(120) 코호트 모두에서 참가자 수가 상대적으로 적다는 점일 수 있습니다.
따라서 이 연구의 목적은 다음과 같이 두 가지입니다. (1) 더 큰 PD 환자 그룹(150 + 358)과 대조 발단자({{5)에서 rs11240569, rs708727 및 rs823156의 가능한 연관성을 밝히는 것입니다. }}), 그리고 (2) PD 샘플의 하위 코호트에서 A1의 프로모터 영역을 서열 분석하여 프로모터 영역 내의 가능한 SNP를 식별하고 PD와의 가능한 연관성을 조사합니다.
2. 결과
2.1. SLC41A1 프로모터 영역의 서열분석
Sanger 서열 분석 및 서열 분석은 96명의 PD 환자(모두 Martin의 PD 센터 출신)로 구성된 하위 코호트에서 수행되었습니다. A1 프로모터 영역의 단편이 염색체 1의 위치 205,814,626에서 205,812,988에 걸쳐 연구되었습니다. 조각의 순서는 Genecopoeia 데이터베이스 [www.genecopoeia.com/ product/search/view_seq_promoter.php?cid=&type{{12}"에 따라 선택되었습니다. }발기인&제품_id=HPRM53412(2018년 5월 2일 액세스)].
A1의 유전자 구성과 그 프로모터/조절 서열은 그림 1에 나와 있습니다. 서열 분석을 통해 A1 프로모터 영역에서 rs9438393, rs56152218, rs61822602 및 rs144056491의 4개 SNP를 식별할 수 있었습니다(그림 1). 다음으로 우리는 RFLP 전략을 활용하여 100개 대조 샘플의 하위 그룹에서 rs9438393(Hpy166II 제한), rs56152218(NIaIII 제한) 및 rs61822602(BmrI 제한)를 검사했습니다. SNP rs144056491은 적합한 제한 효소가 부족하기 때문에 대조군에서는 검사되지 않았습니다.
게놈 서열에서 cis-조절 요소를 찾기 위한 웹 기반 도구인 ConSite[38](표 2)는 앞서 언급한 4개의 SNP 각각에 대한 변이체(부) 대립 유전자가 TF 결합 프로필을 변경하는지 여부를 조사하는 데 사용되었습니다. 새로운 TF 결합 부위를 렌더링하거나 기존 부위를 삭제하여 A1 프로모터를 생성합니다. 입력으로 우리는 33 bp 길이의 시퀀스를 사용했는데, 하나는 참조(주요) 대립 유전자가 있고 다른 하나는 각 SNP에 대한 변이(부) 대립 유전자가 있습니다.
전사 인자 p50의 결합 부위 내에 위치한 rs144056491에서 주요 대립 유전자(C)와 소수 대립 유전자(-, CC, CCC)는 아마도 이 전사 인자의 결합을 허용하는 것으로 추정됩니다(그림 1). rs9438393에 주요 대립유전자(A)가 존재하면 전사 인자 FREAC-4(표 2, 그림 1)의 결합이 허용될 수 있습니다. 그러나 작은 대립유전자(G)가 존재하는 경우 FREAC-4 결합 사이트는 TF 결합 예측 소프트웨어에서 더 이상 인식되지 않습니다. 동일한 SNP에서 작은 대립유전자는 추정적으로 SP1의 결합을 허용하지만, 이는 주요 대립유전자가 있는 경우에는 그렇지 않습니다(표 2, 그림 1).
rs56152218의 주요 대립 유전자(T)는 Gata2의 결합을 허용하는 것으로 추정되지만 예측에 따르면 작은 대립 유전자(C)가 있는 경우에는 그렇지 않습니다. 반면, YY1은 소수 C 대립유전자 변이체에 결합할 수 있지만 주요 T 대립유전자 변이체에는 결합하지 않을 수 있습니다(표 2, 그림 1). in silico 예측에 따르면 SNP rs61822602는 어떤 TF 결합 시퀀스에도 위치하지 않습니다(표 2, 그림 1).
그림 1. 인접한 상류 50UTR을 포함하는 A1의 유전자 조직. Ensembl Transcript: SLC41A1-201 ENST00000367137.4에 따르면 이 유전자는 염색체 1에 위치하며 11개의 엑손으로 구성됩니다. 엑손 1은 50UTR(비번역 영역)을 나타내고 엑손 2는 이 50UTR의 일부를 포함합니다. 3 0UTR은 엑손 11에 포함되어 있습니다. 이전 연구에서 우리는 A1에서 세 가지 SNP(단일 뉴클레오티드 변형), 즉 rs11240569, rs708727 및 rs823156을 연구했습니다[37]. 이 연구에서 우리는 이 유전자의 상류에 위치한 서열(길이 1638bp)을 분석했습니다.
이 서열은 50개의 업스트림 서열과 부분적으로 엑손 1을 포함합니다. UCSC 게놈 브라우저[39]에 따르면 이 서열은 CpG 섬(녹색 직사각형)으로 표시되는 조절 영역입니다. 프로모터 유사 시그니처(EH38E1415811) 및 근위 인핸서 유사 시그니처(EH38E14112)(각각 빨간색 및 주황색 직사각형)가 이 영역에 설명되어 있습니다.
우리는 이 순서에서 4개의 SNP(rs144056491, rs61822602, rs56152218 및 rs9438393)를 식별했습니다. rs144056491에서, 참조 서열 내에서 검색한 다음 변이체가 있는 서열에서 검색하여 전사 인자 p50에 대한 결합 부위를 식별했습니다. rs9438393에서 검색 결과 전사 인자 FREAC-4(A 대립유전자)에 대한 결합 부위가 식별되었습니다. 그러나 변형 서열(G 대립유전자)에서는 결합 부위가 검출되지 않았습니다. 동일한 SNP에서 G 대립유전자는 SP1의 결합을 허용합니다. rs56152218에서 지배적인 T 대립 유전자는 Gata2의 결합을 가능하게 하고, 작은 대립 유전자는 YY1의 결합을 가능하게 합니다.
For more information:1950477648nn@gmail.com
