알츠하이머병은 만성 신경퇴행성 질환의 범주에 속합니다
Sep 16, 2022
자세한 내용은 oscar.xiao@wecistanche.com에 문의하세요.
추상적인:식이 폴리페놀은 과일, 야채, 허브차, 와인, 코코아 제품 등과 같이 자연에서 발견되는 다양한 2차 대사산물을 포함합니다. 구조적으로 이들은 페놀산 및 이소플라보노이드의 유도체 또는 이성질체이며 숨겨진 건강 증진 특성을 가지고 있습니다. , 산화 방지제, 노화 방지제, 항암제 등. 현 세대에서 벌어지고 있는 신경병리학적 전쟁을 퇴치하기 위해 그러한 폴리페놀을 사용하는 것은 현재 뜨거운 논쟁의 대상이 되고 있습니다. 최근 알츠하이머병(AD)은 수백만 명의 생계를 위협하는 가장 흔한 신경병리학적 질환으로 부상하고 있습니다. 다음 세대의 발전을 억제하기 위한 치료적 개입은 지금까지 헛수고였습니다. 식이성 폴리페놀을 사용하여 주변에 바리케이드를 구축하는 것은 그러한 병리학에서 발생하는 다인자적 사건에 대응할 숨겨진 잠재력을 고려하여 효과적인 전략이 될 것입니다. 강력한 항산화 특성 외에도 자연 발생 폴리페놀은 알츠하이머병에서 A 생물 발생 경로를 조절하여 신경 보호 효과가 있는 것으로 보고되었습니다. 따라서 이 리뷰에서 저는 식이성 폴리페놀의 숨겨진 비밀과 전쟁 및 관련 병리와의 전쟁에 대한 폴리페놀의 기계적 이점을 푸는 데 초점을 맞추고 있습니다.
키워드:아밀로이드; 커큐민과 같은; 케르세틴; 항상성; 금속 킬레이트화
1. 소개
알츠하이머병은 만성 신경퇴행성 질환의 범주에 속하며 전 세계적으로 치매의 가장 흔한 원인으로 간주됩니다. 통계 자료에 따르면 전 세계적으로 약 4천만 명이 노화 관련 치매로 고통 받고 있으며 이 숫자는 약 2050년까지 두 배 증가할 것으로 예상됩니다[1]. 알츠하이머병은 뇌의 내측 측두엽 및 신피질 구조에서 세포외 아밀로이드 플라크 및 세포내 타우 신경원섬유 엉킴(NFT)의 형성을 특징으로 하는 잘 문서화된 신경병리학을 가지고 있습니다[2]. 노인성 반점(SP)이라고도 하는 아밀로이드는 주로 A 펩타이드라고 하는 단백질 성분으로 구성되며, 이는 큰 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 절단되어 형성됩니다[3]. APP는 두 가지 효소, y-secretase 및 -secretase(BACE1)에 의해 순차적으로 절단되며, 주로 A 38, A 40 및 A 42를 가장 일반적인 변이체로 생성합니다. "아밀로이드 가설"에 따르면, 뇌에 A가 축적되면 타우 단백질 과인산화를 통해 신경원섬유 엉킴의 형성을 초래하는 캐스케이드가 유발되고 또한 국소 염증, 사이토카인 방출, 산화 스트레스 및 흥분독성에 이르는 다인성 생화학적 반응이 시작됩니다[{ {14}}].오테플라보노이드결과적으로, 시냅스 손실, 신경 전달 물질(예: 아세틸콜린, 도파민) 간의 불균형 및 신경 세포 사멸을 특징으로 하는 주변 신경 세포의 점진적인 구조적 변화는 궁극적으로 알츠하이머병 환자의 인지 장애로 이어집니다[3,{1}}]. 알츠하이머병의 평균 지속 기간은 10년입니다. 질병이 진행됨에 따라 환자는 의사 소통, 실행 기능, 방향 인식, 학습 능력 및인지 사고의 어려움을보고합니다 [9,10]. 유전적 요인, 후성 유전적 요인, 환경적 요인, 생활 방식 및 동반 질환과 같은 다양한 매개변수도 이 복잡한 신경퇴행성 질환의 진행에 기여합니다. 지난 10년 동안 알츠하이머병의 발병기전을 이해하기 위한 임상 연구와 새로운 알츠하이머병 치료제 개발에 엄청난 노력을 기울였습니다. 그러나 레보도파(levodopa) 및 테트라베나진(tetrabenazine)과 같은 몇 가지 임상적으로 관련된 의약품은 알츠하이머병의 증상을 진정시키고 이 치명적인 질병의 진행을 지연시키는 데 사용할 수 있습니다[11-14]. 알츠하이머병은 아세틸콜린에스테라제 억제제(AChEI)와 N-메틸-d-아스파테이트 수용체(NMDAR) 길항제 메만틴으로 치료됩니다. AChEls 및 memantine과 같은 합리적으로 안전한 의약품에도 부작용이 발생할 수 있습니다. 이는 삶의 질 저하, 부정확한 처방 또는 사망으로 이어질 수 있으므로 잠재적인 부작용에 대한 정보를 얻는 것이 중요합니다[15]. 제한된 의학적 치료법과 가혹한 부작용으로 인해, 알츠하이머병의 징후와 진행을 억제할 수 있는 대체, 예방 및 식이 요법에 대한 즉각적인 요구가 있습니다. 이를 고려하여 질병 진행을 예방하는 식이 요법의 유익한 측면을 밝히기 위해 여러 연구가 수행되었습니다[{11}}]. 증가하는 증거는 비타민 C, E, 플라보노이드, PUFA(불포화 지방산), 엽산, 폴리페놀 및 기타 식이 제한과 같은 비타민의 높은 섭취가 알츠하이머병의 위험 감소와 관련이 있음을 시사합니다[{12 }}]. 최근 지중해식 식단은 신경퇴행성 질환의 위험을 낮출 뿐만 아니라 심혈관계 질환 및 다양한 암의 발현 감소와 관련이 있다는 점에서 큰 주목을 받고 있다[22]. 또한 Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project는 지중해식 식단이 알츠하이머병 및 관련 인지 결핍 위험을 낮추는 긍정적인 연관성에 대한 단서를 제공합니다[23]. 지중해식 식단은 폴리페놀이라고 하는 파이토케미컬 함량이 높은 식물성 영양이 풍부한 식단입니다. 폴리페놀은 식물, 과일 및 채소에 존재하는 자연 발생 물질로 신경 보호 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 과일(사과, 딸기, 코코아), 야채, 허브, 곡물, 적포도주, 견과류, 차, 양파 및 씨앗을 포함한 폴리페놀의 많은 중요한식이 공급원이 있습니다[22]. 식이성 폴리페놀은 혈액뇌장벽을 통과하는 능력으로 인해 알츠하이머병의 병리학적 징후를 예방하는 것으로 보고되었습니다[24,25]. 식이 폴리페놀이 나타내는 신경 보호 효과는 항산화 및 항염증 특성 때문일 수 있지만 정황 증거에 따르면 이 폴리페놀의 유익한 역할은 신경퇴행성 신경 세포에서 세포 내 신호 전달 경로, 유전자 발현 및 효소 활성을 조절함으로써 새로운 치료 경로와 표적에 기인한다고 합니다. 질병 [26-29]. 이 리뷰는 가장 최근의 과학 문헌을 기반으로 질병의 신경 병리 생리학을 표적으로 하여 알츠하이머병의 진행을 개선하는 데 식이 폴리페놀의 치료 역할을 비판적으로 요약합니다.
Cistanche 캔 안티 에이징
2. 알츠하이머병의 분자 기전과 병리학
알츠하이머병은 병리학적으로 점진적인 시냅스 및 뉴런 변성 및 과인산화된 타우 단백질 필라멘트를 포함하는 신경섬유-아밀로이드 펩티드 응집체 및 신경섬유 엉킴으로 구성된 진단적 아밀로이드 플라크의 출현으로 정의됩니다. 플라크와 엉킴이 처음에는 알츠하이머병에서 신경독성의 주요 매개체로 생각되었지만 새로운 연구는 가용성 아밀로이드 올리고머와 타우 분자의 중요성을 입증했습니다[30](그림 1 및 2).
3. 알츠하이머병의 증상에 따른 치료 전략
알츠하이머병은 공중 보건 문제로 인식되고 있지만 콜린에스테라제 효소 억제제와 NMDA(N-methyl d-aspartate) 길항제라는 두 가지 종류의 약물만이 승인되었습니다. 알츠하이머병이 진행되는 동안 아세틸콜린의 생합성 감소가 관찰됩니다. 아세틸콜린에스테라아제 억제제(AChEls)는 콜린에스테라아제 효소의 활성을 특이적으로 차단하여 시냅스 틈의 ACh 수준을 증가시킵니다. 결과적으로 아세틸콜린에스테라제(AChE) 활성을 차단하는 것은 알츠하이머병 증상과 싸우는 가장 일반적인 방법 중 하나입니다.
최초로 승인된 콜린에스테라제 억제제는 알츠하이머병 증상의 치료를 위한 타크린(Tacrine, tetrahydroaminoacri-dine)으로 뉴런에서 ACh를 증가시켰으나 여러 시험에서 간독성 효과가 있는 것으로 밝혀졌다[2,33]. 현재, 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine)과 같은 여러 AChEls가 시장에서 이용 가능하며 알츠하이머병의 증상을 치료하는 데 널리 사용됩니다[11-14].
알츠하이머병 치료에 도움이 될 수 있는 또 다른 전략은 NMDA의 길항제를 사용하는 것입니다. NMDA 수용체는 알츠하이머병의 진행에서 지배적인 역할을 합니다. NMDA 수용체가 자극되면 Ca2 플러스 유입은 장기 강화(LTP) 형성에 관여하는 유전자의 활성화를 유발하는 신호 전달 경로를 활성화합니다. NMDAR의 과잉 자극은 Ca2t 유입의 비정상적 증가를 초래하여 흥분독성 손상, 시냅스 기능 장애, 세포 사멸 및 인지 저하를 유발합니다[34,35]. Memantine 및 RL-208과 같은 광범위한 NMDAR 길항제가 알츠하이머병의 중등도에서 중증 증상을 치료하기 위해 개발되었습니다[36-38]. 이러한 약물은 알츠하이머병 환자의 증상을 완화하는 데 사용되지만 알츠하이머병 및 기타 관련 치매 장애를 치료하려면 매우 강력하고 선택적이고 효과적인 접근 방식이 즉시 필요합니다.
4. 다양한 알츠하이머 마커 표적화에 기반한 치료 전략
4.1.금속 킬레이트화 접근법
금속 킬레이트화 접근법은 알츠하이머병 관리에 효과적일 수 있는 신흥 분야입니다. 이에 대한 지지는 Cu2 플러스, Zn2 플러스 및 Fe2 플러스와 같은 금속 이온과 결합할 때 A 응집 경향이 산화 스트레스 반응의 후속 증가와 함께 증가한다는 것을 발견한 연구에서 추론할 수 있습니다[39,40] . 이미 금속 킬레이트화는 몇 가지 폴리페놀의 보호 반응과 관련된 메커니즘 중 하나로 확인되었습니다[28]. 알츠하이머 병의 진행에 대한 금속 킬레이트화 효과는 초기 단계에 있지만 금속 이온 수준은 연령대에 따라 높은 변동성을 보입니다.
4.2.아밀로이드 섬유 파괴 전략
알츠하이머병을 정의하는 가장 흥미로운 특징은 A 섬유의 형성과 au 단백질의 과인산화이다[4, A41]. 생물 발생과 관련된 과정을 직접 표적으로 삼는 것은 흥미로운 제안입니다. 이 독성 프로그램의 간섭은 응집 성향을 감소시키는 A와의 부가물 형성 특성을 나타내는 분자 개체에 의해 달성될 수 있습니다. 또한, 부가물 형성 시 가용성 단백질을 불용성 형태로 전환하는 것은 알츠하이머 병 상태에서 독성 반응의 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[42,43].
4.3.항산화적 접근
산화 스트레스가 알츠하이머 병리의 진행에 주요 기여자라는 것이 밝혀졌습니다[44]. 산화적 부담을 줄이는 접근법은 알츠하이머병의 개선에 효과적입니다[45,46]. 그런 방향으로 잠재적인 항산화제를 탐색할 수 있으며, 이는 알츠하이머병 관리에 효과적일 수 있습니다.
4.4. 표적 단백질 항상성
A 응집체의 형성은 세포 내부의 단백질 항상성 메커니즘의 불균형으로 인해 발생합니다. 펼쳐진 단백질 반응(UPR)은 무질서한 단백질에 반응하여 활성화되는 그러한 반응 중 하나입니다. UPR의 급격한 활성화를 사용하는 전략은 알츠하이머 병 병리의 개선에 효과적입니다[47]. 또한, 구조화되지 않거나 결함이 있는 단백질은 유비퀴틴 프로테아솜 시스템(UPS) 매개 분해 과정을 거칩니다. 결함이 있는 UPS 응답은 알츠하이머 병리학적 반응의 악화와 관련이 있습니다[48,49]. 따라서 UPS의 항상성을 유지하는 것은 알츠하이머병 병리학적 반응과 싸우는 효과적인 접근 방식이 될 수 있습니다.
4.5. 알츠하이머병에 대한 항염증 접근법
Aging-activated inflammatory cascades는 신경퇴행성 장애와 관련된 노화 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다[50]. 알츠하이머 병리를 증폭시키는 염증 캐스케이드의 역할은 과거에 확립되었습니다[51]. 따라서 이러한 염증성 사건을 표적으로 하는 것은 알츠하이머병에서 치료적 이점을 위해 사용되는 효과적인 접근 방식입니다.
4.6. 알츠하이머병에 대한 식이 접근법
여러 연구에서 알츠하이머병의 진행과 관리에서 식이요법과 영양의 치료적 역할을 제안했습니다. 지중해식 식단은 신경퇴행성 질환과 관련된 낮은 이환율 및 사망률과의 연관성으로 인해 인구 사이에서 인기를 얻었습니다[16,52].청교도 비타민 C지중해식 식단은 폴리페놀이 풍부한 식품인 과일과 채소를 비교적 많이 섭취하는 것이 특징으로 폴리페놀이 풍부한 것으로 알려져 있다. Scarmeas et al., 2007 [53]은 과일과 채소 형태의 폴리페놀을 많이 섭취하는 것이 알츠하이머 병의 위험 감소와 관련이 있는지 여부를 연구했습니다. 그러나 폴리페놀의 사용이 여러 만성 질환 및 건강 상태와 밀접한 관련이 있는 상태인 염증의 발생을 감소시킨다는 여러 연구가 있습니다[26,54].
5. 식이 폴리페놀의 기초
식이 폴리페놀은 전 세계적으로 매일 소비되는 항산화제의 주요 부류를 구성하며, 인간의 건강을 위한 사용은 엄청난 주목을 받았습니다. 증가하는 증거에 따르면 폴리페놀은 다양한 질병, 특히 심혈관 질환, 암, 당뇨병 및 퇴행성 신경 질환의 예방에 중요한 역할을 합니다[22,55]. 폴리페놀은 과도한 자유 라디칼 축적으로 인한 산화 스트레스에 대항하여 작용하는 강력한 항산화제로 간주됩니다. 최근 몇 년 동안 인기 있는 항산화 활성 외에도 세포 신호 전달 경로를 조절하여 성공할 수 있다는 특정 증거가 있습니다[56,57]. 구조적으로 폴리페놀은 페놀 고리로 구성된 천연 화합물 그룹입니다. 그들은 공식적으로 구조에 방향족 고리가 존재하는 것을 특징으로 하며, 서로 다른 수준의 하이드록실 부분이 부착되어 있습니다. 구조적으로, 다양한 식품 공급원에 존재하는 이러한 폴리페놀 화합물의 약 8000가지 다른 구조적 형태가 현재까지 확인되었습니다. 과일과 음료는 식이성 폴리페놀의 주된 공급원이며 야채, 곡물 및 건조 콩류가 그 뒤를 잇습니다. 상이한 폴리페놀 그룹은 상이한 안정성, 생체이용률 및 생리학적 기능을 가질 수 있다고 보고되었다[58]. 이러한 폴리페놀 화합물은 디페룰로일메탄, 스틸벤, 플라보노이드, 페놀산 및 탄닌으로 더 분류됩니다(그림 3).시스탄체상이한 폴리페놀 그룹은 상이한 안정성, 생체이용률 및 생리학적 기능을 가질 수 있다고 보고되었다. 페놀산은 우리의 식이 섭취량의 1/3을 구성하고 나머지 2/3는 플라보노이드에 의해 제공됩니다. 페놀산 중 주요 부류는 클로로겐산과 에스테르화된 형태로 존재하는 카페산과 같은 히드록시신남산으로 구성됩니다. 그들은 생물학적 시스템에서 니트로실화 과정을 방해하는 역할을 통해 항암 특성을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 한편, 플라보노이드는 안토시아닌(자연에서 착색되고 주로 착색된 과일 및 채소에 존재)과 칸타잔틴(무색으로 플라본, 플라바놀, 플라반, 이소플라본으로 더 분류됨)으로 분류됩니다. 스틸벤(예: 트랜스-레스베라트롤)은 특성 1 ,2-디페닐에틸렌 그룹이며 자연계에서 단량체 및 올리고머 형태로 존재합니다. 탄닌은 500~3000 범위의 분자량을 갖는 식이성 폴리페놀의 수용성 형태입니다.시스탄체란 무엇인가디페룰로일메탄은 수산기로 치환된 방향족 고리를 가지고 있습니다. 그들은 지방족 사슬을 포함하는 카르보닐기에 의해 추가로 연결됩니다. 이 폴리페놀은 과일(사과, 포도, 딸기), 채소 허브, 곡물, 양파, 적포도주 등에서 쉽게 구할 수 있습니다.
6. 산화 스트레스와 알츠하이머병에서 폴리페놀의 역할
알츠하이머병은 65세 이상의 성인에서 장애의 가장 흔한 원인입니다. 이 병리학적 캐스케이드의 시작 또는 향상에서 산화 스트레스의 역할은 중요한 요소인 것 같습니다. 일반적으로 산화 스트레스는 산화 기계에 유리한 산화 시스템과 항산화 시스템 사이의 불균형 상태입니다. 산화 스트레스의 주요 원인은 산소가 과산화물 라디칼로 전환되는 것인데, 전자가 하나 더 추가되면 과산화수소로 전환됩니다. 추가 산화가 있는 과산화수소는 산화 가능성이 높은 하이드록실 라디칼을 생성합니다. 그들은 단백질, 지질 및 핵산을 상당 부분 산화시켜 생물학적 기능을 변화시키는 것으로 밝혀졌습니다. 정상 세포에서 산소의 98%는 전자 전달 사슬에 의해 소비되고 나머지 2%는 세포 항산화 방어 시스템에 의해 처리되는 과산화물로 전환됩니다. 산화적 손상으로부터 미토콘드리아를 방지하기 위해 우리 시스템은 다양한 메커니즘을 개발했습니다. 미토콘드리아 기질에서 발견되는 Mn-SOD는 호흡 중에 생성되는 과산화물의 감소를 돕습니다[59,60]. 세포의 세포질 공간에 Cu-Zn-SOD의 존재는 슈퍼옥사이드와 과산화수소 라디칼의 영향을 더욱 완화합니다[61]. 미토콘드리아 막 자체에서 시토크롬 C는 또한 슈퍼옥사이드 라디칼로부터 분자 산소를 재생하는 데 도움이 됩니다[62]. 또한, 글루타티온 퍼옥시다제와 카탈라제는 산화 스트레스와 싸우기 위해 세포 시스템에 의해 구축되는 두 가지 추가 방어선입니다[63]. 노화와 함께 산화 스트레스 수준이 증가하여 세포 환경의 분자 구조를 더욱 변화시킵니다. 이러한 산화적 스트레스의 증가는 알츠하이머병 발병의 원인이 되는 요인이며, 이는 A와 비교하여 A-구리에서 볼 수 있는 높은 독성 반응에서 분명합니다[64]. 구리는 하이드록실 라디칼 매개 산화 스트레스의 매개체입니다. 따라서 산화 스트레스는 알츠하이머 병의 병리 발달에 중요한 역할을 합니다. 또한 신피질, 편도체 및 해마와 같은 인지 관련 영역에서 아연 수치가 증가하면 금속 촉매 산화 반응과 알츠하이머 병리에서의 역할에 대한 추가 증거가 추가됩니다[65,66]. 따라서 이러한 항산화 방어 메커니즘 사이에 평형을 가져올 수 있는 모든 물질 또는 분자 개체는 알츠하이머 병에 대항하는 데 중요할 것입니다. 식이 폴리페놀은 위의 기준에 완벽하게 맞습니다. 폴리페놀은 자유 라디칼의 소거를 통해 직접적으로 또는 내인성 방어 시스템의 능력을 증가시켜 항산화 기능을 발휘하는 것으로 나타났습니다. 폴리페놀 중 디히드로카페인산은 자유 라디칼 소거능이 있는 것으로 밝혀졌다[66]. 글루타티온 퍼옥시다제와 슈퍼옥사이드 디스뮤타제는 커큐민과 케르세틴[{19}}]의 적용 후에 유도되는 것으로 밝혀졌습니다. Hydroxytyrosol은 또한 카탈라아제 및 SOD(Superoxide Dismutase)의 활성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다[71,72]. 이러한 항산화 기능은 KEAP-ARE 축의 조절에 의해 더욱 조정되며, 이는 산화 및 생체외 스트레스에 대한 중요한 대응책입니다. Epigallocatechin과 quercetin은 이 ARE 축에 영향을 주어 산화 부하를 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[73,74](그림 4). 또한 NRF2 변조를 통한 ARE 축의 커큐민 변조는 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P1 기능을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다[75].
7. 알츠하이머병 치료에 사용되는 선별된 폴리페놀
7.1.알츠하이머병에 대한 커큐민의 기계적 관련성
식이 폴리페놀 중에서 남아시아 대륙에서 커큐민의 사용은 수세기 동안 문서화되었습니다. 항염, 항균 및 항암 효과로 인해 아유르베다 요법에서도 널리 사용되었습니다. 강황 뿌리줄기에서 분리된 천연 추출물에서 curcumin(curcumin-I), desmethoxycurcumin(curcumin-Ⅱ), bisdemethoxycurcumin(curcumin-II) [76]과 같은 curcuminoids로 통칭되는 curcumin의 다양한 형태가 발견되었습니다. 그들의 집단 행동은 다양한 병리학의 경우에 나타나는 보호 효과를 담당합니다.안티에이징 시스탄체알츠하이머병의 경우 알츠하이머병 발병률을 비교하기 위해 실시한 인구 기반 연구에 따르면 70-79 연령대의 미국 인구에서 알츠하이머병 발병률이 4.{2}배 더 높습니다. 인도의 발병률. 그 이유는 curcumin을 주성분으로 하는 강황의 일반적인 식이용도로 유추되었다[77,78]. 여러 과학 연구에서 커큐민이 A 생물 생성을 방해하고 침전물을 제거하여 A 응집체의 형성을 방지하는 것으로 이미 확인되었습니다[21,27,79]. 알츠하이머병 발병에서 산화의 역할 때문에 커큐민의 관련 항산화 효과는 알츠하이머병에서 커큐민 사용 후 나타나는 유익한 효과에서 핵심적인 역할을 할 수 있습니다. 분자 수준에서 커큐민의 이러한 효과는 염증성 연쇄반응의 조정을 담당하는 주요 전사 인자인 NF-k에 의해 조정됩니다[29]. 정상 상태에서 NF-k 단위는 IKB 키나아제에 의해 활성화가 차단됩니다. 그러나 염증 자극 하에서 IkB 키나아제 매개 조절이 완화되어 핵 유입을 위한 NF-k가 염증 매개체의 발현을 유도합니다. 반대로, 커큐민의 투여는 커큐민 관련 항염증 효과의 주요 원인인 NF-k 활성화를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 효과는 IKB 키나제에 대한 커큐민 유도 억제 작용에서 비롯됩니다[80]. 따라서, 이 NF-k-유도된 염증 반응을 조절하는 능력을 가진 다른 식이 폴리페놀은 알츠하이머병에서 치료 잠재력을 잠금 해제하기 위해 추가로 해부될 수 있습니다. NRF{21}}의 이러한 활성화 외에도 Curcumin 적용 후 나타나는 세포 반응 중 하나이기도 합니다. 이는 항산화 반응 요소(ARE)에 추가로 작용하여 카탈라제, 글루타티온과 같은 ARE 함유 유전자의 발현을 유도합니다. 과산화효소, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) [81]. 이러한 모든 ARE 관련 반응 인자는 세포가 세포의 산화 부담을 감소시켜 신경 퇴행성 프로그램의 실행을 중지하도록 도와줍니다.
다른 한편으로, 커큐민과 케르세틴과 같은 몇몇 식이 폴리페놀도 A 생물 생성 경로를 조절하는 능력을 가지고 있습니다. 아밀로이드 전구체 단백질(APP)은 아밀로이드 생성 및 비-아밀로이드 생성 경로를 통해 처리됩니다. 비{1}}아밀로이드 생성 경로는 삿포로 및 p3 단편을 형성하는 반면, 아밀로이드 생성 경로는 sAPP 및 A 펩티드를 형성하여 아밀로이드 플라크를 생성합니다. 다양한 다른 매개체가 a-Secretase, -Secretase 및 y-Secretase에 의해 순차적으로 처리되어 p3, C83, C99 및 APP 세포내 도메인(AICD)을 형성하고, 이들은 세포내 또는 세포외 공간으로 방출됩니다. 커큐민은 아밀로이드 펩타이드(A)에 결합하여 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 대사를 억제하거나 조절하는 능력을 나타내는 것으로 보고되었습니다(그림 5)[82].
전반적으로 알츠하이머병 병리학에서 커큐민 후 나타나는 유익한 효과는 알츠하이머병 병리학에서 산화, 항염증 및 A 생물 발생 경로를 조절하는 효과에 의해 조정되는 것으로 보입니다.
7.2. 케르세틴: 알츠하이머병을 위한 플라보노이드
플라보노이드로 분류되는 폴리페놀인 케르세틴은 양파, 사과, 딸기, 아스파라거스 등과 같이 매일 섭취되는 고등 식물, 과일 및 채소에 존재합니다[68,83]. 그들의 염증 및 항산화 특성은 다양한 조건에서 나타나는 대부분의 효과를 담당합니다[17]. 그들의 항산화 잠재력은 C-3 위치의 하이드록실과 활성 산소 종(ROS)을 중화하는 데 도움이 되는 카테콜의 두 가지 약전의 존재로 인한 것입니다. AMPK 활성에 대한 간접적인 효과는 또한 NADPH oxidase-directed oxidative 부하를 억제하는 데 도움이 됩니다. 다른 항산화 효과는 NRF2-ARE 축의 활성화에 의해 기여됩니다[18,68]. 알츠하이머병과 같은 상태에서 A 생산에 대한 효과와 결합된 이러한 항산화 기능은 이러한 상태에서 나타나는 신경 보호 효과와 관련이 있습니다. A 생물 생성의 간섭은 -Secretase(BACE) 활성의 억제를 통해 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 처리에 영향을 주어 달성됩니다[84]. 둘째, NFk 억제를 통해 케르세틴은 APP 처리도 조절합니다(그림 5)[85]. 케르세틴 투여 후 나타나는 다른 효과는 아세틸콜린에스테라제(AChE) 및 부티릴콜린에스테라제(BuChE)의 경쟁적 억제로 경증 또는 중등도의 알츠하이머 환자에서 인지 능력 향상을 담당하는 아세틸콜린 수준을 높이는 데 도움이 됩니다[{14}}]. 케르세틴 치료 시 나타나는 신경 보호 기능으로 인해 임상 적용에 장애가 되는 유일한 문제는 장내 케르세틴의 변형(메틸화, 황산화)으로 인해 유효 농도가 감소하는 낮은 생체 이용률의 문제입니다[24 ,87,88]. 고용량의 케르세틴을 사용하여 효과적인 농도를 얻을 수 있지만 체외 시험에서 고용량은 독성이 있는 것으로 밝혀진 반면, 낮은 투여량에서는 항산화 및 항염증 효과가 나타났습니다[89]. 케르세틴을 신경 보호제로 사용하는 것과 관련된 또 다른 문제는 BBB(혈액 뇌 장벽) 침투 특성이 좋지 않다는 것입니다[90]. 정맥 및 복강 내 경로를 통한 케르세틴의 직접 투여는 효과적인 신경 보호 농도를 달성하는 데 사용되었습니다[19]. 따라서 임상 환경에서 케르세틴 사용과 관련된 생체 이용률 문제에 대한 작업이 필요합니다.
7.3.타닌산: A 버스터
탄닌산은 가수분해성 탄닌 계열에 속하는 식물 유래 폴리페놀(딸기, 사과, 보리, 커피, 차, 크랜베리)으로 많은 건강 관련 이점이 있는 것으로 밝혀졌습니다[91]. 탄닌의 중합 수준은 생체 이용률과 치료 효능을 결정합니다. 구조적으로 탄닌산은 EGCG와 관련이 있으며 관련 작용 방식이 있을 것으로 예상됩니다. 알츠하이머병에서 이들은 -Secretase 활성에 대한 억제 작용을 통해 -부위의 절단을 억제함으로써 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 처리에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다(그림 5). 이러한 사건은 궁극적으로 A 합성의 감소를 초래하고 알츠하이머병에서 향상된 인지 기능과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[92]. 항염증, 항산화, 항발암, 항균과 같은 다른 고유한 특성은 신경보호 효과를 강화함으로써 추가적인 효과를 가질 것으로 기대된다. 그러나, 탄닌산의 낮은 혈액-뇌 침투는 생체 이용률을 증가시키는 방법의 개발을 요구합니다. 리포솜에 탄닌산을 캡슐화하는 것은 탄닌산의 BBB 침투 효율을 높이는 데 효과적인 방법 중 하나입니다[94]. 독성 감소와 함께 탄닌산 생체이용률을 증가시킬 수 있는 다른 기술은 신경퇴행성 질환에서 식이 폴리페놀 사용의 효과를 높이는 데 도움이 될 수 있습니다.
7.4.알츠하이머병에서 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)의 기계적 관여
EGCG는 녹차에 존재하는 폴리페놀 화합물입니다. A 원섬유 교란물질로 작용하는 놀라운 능력은 알츠하이머병 치료제에 효과적인 화합물이 됩니다 [95,96]. 기계적으로, EGCG는 부가물을 형성하기 위해 비극성 상호작용뿐만 아니라 수소 결합을 기반으로 하는 Aß 섬유와 이온 상호작용을 겪습니다[95,97]. 이러한 부가물 형성은 이들 섬유의 응집 성향을 감소시키고 따라서 알츠하이머병 병리에서 볼 수 있는 연관된 신경퇴행성 과정을 감소시킨다. 다른 아밀로이드 생성 단백질과의 부가물 형성도 관찰됩니다[98]. 이것은 A 역학에 대한 EGCG의 직접적인 효과가 알츠하이머병 병리에 대한 치료 효능의 주요 기여자인 것으로 보인다는 것을 의미합니다. 더욱이, EGCG에 의한 세크레타제 활성 조절은 아밀로이드 전구체 단백질의 형성을 감소시키고, 이는 후속적으로 A 응집을 억제한다[99]. 또한, EGCG 관련 항염증 효과는 알츠하이머병의 진행을 조절할 수 있는 미세아교세포 활성화를 억제하는 역할에서 비롯될 수 있습니다[99,100].
7.5. 알츠하이머병의 단백질 항상성 조절제인 트랜스-레스베라트롤(RV)
단백질 항상성은 체내 세포의 존재적 필요를 위한 전제 조건입니다. 단백질에 대한 적절한 기능 환경을 유지하기 위해 다양한 메커니즘이 작동합니다. 그 중 하나는 ER과 미토콘드리아에서 단백질 접힘 과정에서 결함이 있을 때마다 활성화되는 펼쳐진 단백질 반응(UPR)입니다. 무질서한 단백질은 분해되고 생성된 물질은 다음 단계의 단백질 합성 이벤트를 위해 재활용됩니다. 그러나 갑작스러운 UPR은 예상치 못한 결과를 초래합니다. 알츠하이머 병의 경우 과장된 UPR은 병리학의 진행과 관련이 있습니다. 트랜스-레스베라트롤(RV)과 같은 식이 폴리페놀은 이러한 UPR을 약화시켜 알츠하이머병 발병기전에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다[101]. RV의 중요한 매개체로서의 UPR은 RV에 의한 다운스트림 효과에 대한 UBL-5 및 XBP-1(각각 미토콘드리아 및 ER의 주요 UPR 반응 관련 단백질)의 요구사항에서 추론할 수 있습니다. 102]. 알츠하이머병의 경우 RV 치료 후 나타나는 주요 반응은{8}A 플라크 침착[103]의 2배 감소입니다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 무질서한 A를 제거하는 데 도움이 되며 따라서 알츠하이머병의 결과를 개선하는 것과 관련이 있습니다[104]. AMPK를 통한 SIRT1의 활성화와 같은 다양한 분자적 사건은 주로 RV의 효과를 매개하는 데 기여합니다. 106]. 따라서 단백질 항상성에 영향을 줄 수 있는 관련 식이 폴리페놀의 식별은 알츠하이머병의 경과를 관리하기 위한 치료 전략 개발의 맥락에서 탐구되어야 합니다. Capirella et al.에 따르면, [107| 레스베라트롤은 또한 TLR4/NF-k B/STAT 신호전달 캐스케이드를 통해 A-유발된 미세아교세포 활성화에 대한 항염증 활성을 나타냅니다.
8. 식이 폴리페놀의 임상 및 전임상 측면
지난 20년 동안 다양한 질병에서 식이성 폴리페놀의 임상적 효능을 밝히기 위해 엄청난 노력을 기울였습니다. 검색어 '폴리페놀'로 PUBMED를 검색하면 2001년에서 2010년 사이에 식이성 폴리페놀에 대한 10,718건의 연구가 발표되었으며, 이는 2011년에서 2020년 사이에 31,452건으로 증가했습니다. 이는 연구원의 관심이 약 {{9}배 증가한 것입니다. 다양한 질병 양상에서 식이 폴리페놀의 역할을 밝혀냅니다. 지금까지 지난 2년 동안 5725건의 연구가 발표되었습니다. 따라서 식이 폴리페놀 연구는 임상적 이점을 위해 탐색할 수 있는 흥미로운 방법입니다. 임상 측면에서 이전에 보고된 방법[108]에 따라 https://clinicaltrials.gov/(2022년 1월 4일 액세스) 검색 포털을 사용하여 검색어를 사용하여 폴리페놀과 관련된 임상 연구를 식별할 때: 질병: "Alzheimer's 질병 중"추가 용어: "폴리페놀 또는 플라보노이드 또는 플라바놀 또는 안토시아니딘 또는 안토시아닌 또는 이소플라본 또는 플라본 또는 플라보놀 또는 플라바논 또는 플라바노놀 또는 비플라보노이드 또는 페놀산 또는 스틸벤 또는 리그난. 현재까지 대략 7개의 임상 연구가 있습니다. , 4건의 연구가 완료되었고 3건의 연구는 아직 모집 단계에 있습니다. 치료 효능을 테스트하기 위해 가장 많이 연구된 것은 플라보노이드였습니다. 1건의 연구에서는 임상 효능을 테스트하기 위해 대두 이소플라본을 사용했습니다. 초기 임상에서 대두 이소플라본의 긍정적인 효과가 발견되었습니다. 노년층의 인지 능력 향상 [109] 이러한 유망한 결과를 살펴보면 대두 이소플라본이 임프레션에 미치는 영향에 대해 추가로 평가되었습니다. 고령자(남성과 여성)의 알츠하이머병 환자의 인지 수행 능력을 살펴봅니다. 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 이 연구에서는 대두 이소플라본이 알츠하이머병 환자의 인지 능력 향상에 유의미한 영향을 미치지는 않았지만, 동등한(대두 이소플라본의 대사산물) )[109]다양한 요인이 초기에 예상했던 것처럼 보이는 차등 반응과 관련될 수 있습니다. 이 연구는 고령의 알츠하이머병 환자(평균 연령 76.3세)를 대상으로 수행되었습니다. 알츠하이머병은 연령의 영향을 받기 때문에 젊은 연령층을 포함하는 보다 광범위한 조사는 알츠하이머병 병리의 치료에서 대두 이소플라본의 치료적 사용에 대한 추가적인 통찰력을 제공할 수 있습니다. 유사한 라인에서 대두에서 발견되는 이소플라본 중 하나인 Genistein을 평가하는 또 다른 시험이 최근 알츠하이머병 치료에 미치는 영향에 대해 테스트되었습니다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01982578). 이 연구는 동물 연구에서 제니스테인이 레티노이드 X 수용체와 조광체를 형성하여 아밀로이드 분해를 돕는 아포지단백(ApoE)을 활성화하는 PPARg(과산화소체 증식제 활성화 수용체-감마)의 수준을 증가시킬 수 있다는 과학적 사실에 근거했습니다. -베타 펩타이드. 제니스테인의 이러한 알츠하이머병 약화 특성은 주로 아밀로이드-베타 단백질의 부하 감소에 기여할 것으로 예상되었다. 최근 종료된 임상시험에서도 유사한 효과가 기대되며, 본 연구의 임상 결과가 더 빨리 나올 것으로 기대된다. 위의 두 연구는 인지 기능을 개선하는 데 콩 식품의 잠재적인 이점을 의미하므로 다른 지역과 민족에서 추가 테스트가 필요합니다.
기능성 식품을 사용하는 것은 알츠하이머병을 다루기 위해 약학적 개입을 지시하는 대안적 접근입니다. 혼합 식품 보충식이 요법을 사용하는 한 연구에서는 녹차 폴리페놀, 진세노사이드 및 해양 콜라겐 펩티드가 알츠하이머 병의 병리학적 징후를 예방하는 효과에 대해 테스트되었습니다. 이 연구는 2019년 12월에 완료되었으며 그 결과는 아직 공개 도메인에서 사용할 수 없습니다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04279418). 또한, 최근 폴리페놀의 임상 시험을 수행하기 위해 다양한 새로운 접근 방식이 사용되었습니다. 그 중, 코코아 플라보놀과 종합 비타민제를 참가자에게 전달하기 위해 우편을 사용하고 전화 기반 설문지를 사용하여인지 성능을 평가하는 시험은 종합 비타민 보충제와 함께 코코아 플라보놀의 심혈관 및인지 향상 특성을 연구하기 위해 탐색되었습니다 [110].
추가 검색에서는 위에서 언급한 추가 용어만 사용하여 현재까지 약 793건의 연구가 완료되었습니다. 지금까지 수행된 대부분의 연구에서 haye는 추출물, 순수한 화합물 또는 풍부한 식품 공급원에서 폴리페놀을 제공했습니다. 폴리페놀 중 풍부한 식이식품(베리, 코코아, 다크초콜릿, 오렌지, 오렌지 주스, 시리얼, 적포도주, 올리브유, 녹차, 대두, 석류, 사과, 커피, 감자, 콩류, 맥주, 헤이즐넛, 아몬드, 아티초크) , 망고)는 최근 수십 년간의 임상 연구에서 많은 관심을 받았습니다. 순수한 화합물 형태에서 플라보놀이 가장 많이 연구되었고 안토시아니딘이 그 뒤를 이었습니다. 그러나 신경퇴행성 질환에서 치료적 이점을 얻기 위해 이용할 수 있는 식이성 폴리페놀의 많은 레퍼토리가 있습니다.
9. 알츠하이머병에 대한 식이 폴리페놀 연구의 향후 방향
최근 몇 년 동안, 알츠하이머병을 포함한 신경병리학적 장애를 치료하는데 있어서 식물 유래 폴리페놀의 이점을 설명하기 위해 많은 연구가 수행되었습니다. 대사 증후군의 병태생리학적 효과가 폴리페놀의 식이 섭취에 의해 성공적으로 변경되었음을 시사하는 특정 증거가 있습니다[20,107,111.112. 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 탐색되는 치료제는 혈뇌장벽을 통과할 수 있는 능력이 있어야 합니다. 식이 폴리페놀 중에서 커큐민[113]과 레스베라트롤[55]은 BBB 구조를 가로지르는 것으로 밝혀져 신경 보호 전략 개발에 이상적인 후보가 됩니다. 사용에 대한 또 다른 중요한 고려 사항은 투여 후 체내에서의 생체이용률입니다. 커큐민은 경구 투여 후 뇌에서 48시간 이내에 최고치에 도달하는 것으로 나타났습니다[113]. 복강 내(ip), 경구 위관 영양 및 근육 내 투여와 같은 다른 투여 경로도 커큐민의 생체 이용률을 높이는 데 성공적이었습니다[114]. 짧은 유통 기한은 또한 커큐민 사용과 관련된 또 다른 문제입니다. curcumin은 glucuronidation(curcumin glucuronides를 형성하기 위해)과 장과 간 환경에서 황산염에 의해 변형되어 생체 이용률을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 레스베라트롤 등과 같은 다른 식이성 폴리페놀도 이러한 종류의 생체 이용률 문제로 고통받고 있습니다. 따라서 glucuronidation 과정의 억제를 사용하는 다양한 전략은 curcumin의 농도를 높이는 데 효과적일 것입니다. Piperine은 glucuronidation 과정의 효과적인 억제제로 밝혀진 검은 후추(piper nigrum)에 존재하는 그러한 물질 중 하나입니다. 커큐민과 함께 피페린을 사용하면 커큐민의 치료적 생체이용률을 높이는 데 효과적인 것으로 밝혀졌습니다[115]. 생체 이용률 증가 외에 궤양, 각화과다증 등의 형태의 독성 반응은 2년 이상의 장기간에 걸친 커큐민의 만성 투여에서 관찰되었습니다(National Toxicological Program, 1993). 연구에 사용된 만성 치료 용량은 권장 수준보다 훨씬 높지만 제한 내에서 커큐민의 안전한 사용을 검토할 필요가 있음을 강조합니다. 이와는 대조적으로, 커큐민의 치료 효능을 높이는 데 사용할 수 있는 또 다른 전략은 조합 전략을 사용하는 것입니다. 예를 들어, 아스코르브산과 커큐민을 함께 사용하면 항염증 반응이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다[116]. 레스베라트롤(resveratrol)과 에피갈로카테킨(epigallocatechin)[117]과 같은 다른 신경보호 물질도 이 상승적 접근을 위해 이용되었습니다. 따라서 이러한 시너지 접근법의 긍정적인 결과는 알츠하이머병의 위협을 해결하기 위해 이 접근법의 지평과 범위를 확장할 필요가 있음을 나타냅니다.
이 기사는 항산화제 2022, 11, 554에서 발췌했습니다. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants
