척수 손상에 대한 Cistanche Deserticola 추출물의 올리고당의 항종양 및 항염 효과

연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com

홍 장 외

추상적인

본 연구에서 올리고당의 약리학적 효과는시스탄체데저티콜라발췌~에염증, 척수 손상을 입은 수컷 흰둥이 쥐의 산화 스트레스 및 세포 사멸을 조사했습니다. 지질 과산화, GSH, 카탈라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 아세틸콜린 에스테라제, GPx, ROS 및 질산은 척수 손상이 있는 쥐에서 유의하게 변경되었습니다. IL{0}}, TNF-, cyclooxygenase-2, iNOS,p53, caspase{4}}, Bax 및 pro-NGF의 mRNA 발현 수준은 추출물 보충 후 N20% 감소했습니다. caspase-3 및 pro-NGF의 단백질 발현 수준도 N20% 감소했습니다. p53 양성 세포의 수는 GI-GV 그룹에서 각각 1, 79, 54, 33, 19개였으며 해당하는 caspase{16}} 양성 세포 수는 2, 87, 51, 23, 14개였습니다. 현재의 결과를 바탕으로,시스탄체데저티콜라추출물은 에 효과적이었다염증, 산화 스트레스 및 척수 손상 남성 흰둥이 쥐의 세포 사멸.

키워드:Cistanche Deserticola, 염증 산화 스트레스, Apoptosis 쥐

1. 소개

척수 손상은 감각, 근육 및 자율 기능의 상실과 함께 기능적 변화를 초래하는 척수의 손상을 포함합니다[1]. 또한 희소돌기아교세포(oligodendrocytes) 및 뉴런에서 세포자멸사(apoptosis)가 유발되어 탈수초 및 축삭 변성(axonal degeneration)으로 인한 척수 기능장애를 유발할 수 있다[2,3]. 척수 손상은 상당한 산화 스트레스를 유발하고염증희소돌기아교세포와 뉴런에서 세포자멸사가 시작된 후 [2,4]. 활성산소종(ROS)과 염증촉진성 사이토카인은 신경변성 동안 방출되며 미세아교세포는 신경퇴행성 및 염증 과정에서 필수적입니다[5-7]. 인터루킨(IL)은 다양한 면역학적 과정과 관련된 중요한 사이토카인입니다[8]. Yune et al., [9]은 미세아교세포에서 방출되는 pro-NGF(pro-nerve growth factor)가 세포사멸을 일으킨다고 보고하였다. 따라서 산화 스트레스에 대한 새롭고 강력한 치료제염증필요합니다.

플랜트시스탄체데저티콜라일반적으로 사막 빗자루(desert broomrape)로 알려져 있으며 Orobanchaceae과에 속하는 홀로 기생의 일원이다[10].시스탄체 데저티콜라엽록소가 부족하고 흰색 saxaul(Haloxylon persicum)과 검은색 saxaul(Haloxylon ammodendron)에서 기생 방식으로 물과 영양분을 얻습니다. 그만큼시스탄체데저티콜라Rou Cong Rong으로 알려진 다년생 식물은 크기가 160cm까지 자랄 수 있으며 꽃은 노란색입니다. 중국과 몽골에 널리 분포하고 있으며[11], 한의학에서는 여러 질병의 치료에 탁월한 자원입니다. 그것은 또한 양을 기운나게 하고 신장을 튼튼하게 하는 일차 약초 치료 역할을 합니다[11]. Koet al. [12] 의 배당체는시스탄체데저티콜라중추신경계(CNS)에서 효과적인 물질로 작용합니다. 여러 연구자들이 항아폽토시스, 항염증 및 항산화 특성을 보고했습니다.시스탄체데저티콜라[13,14]. 식품 유래 항산화제 및 항염증 분자는 만성 질환에 대한 화학 예방 물질로 작용할 수 있습니다[15]. 위에서 언급한 치료 효과를 감안할 때, 올리고당의 치료 효능은시스탄체데저티콜라에 대해 추출염증, 산화 스트레스 및 세포 사멸은 척수 손상 수컷 흰둥이 쥐 모델을 사용하여 본 연구에서 조사되었습니다.

2. 재료 및 방법

2.1. 재료

종양 괴사 인자-알파(TNF-), IL-6, 시클로옥시게나제, 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), p53, Bax, caspase-3, BCL{5}}, pro-NGF의 프라이머 , 및 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소(GAPDH)는 Thermo Fisher Scientific(Beijing, China)에서 구입했습니다. caspase{8}}(AV00021), p53(P{11}}UL), monoclonalanti-goat/sheep IgG-peroxidase(A9452), 항마우스 IgG fluorescein isothiocyanate(FITC, F{15} }ML)은 Sigma-Aldrich China, Inc.(Shanghai, PR China)에서 구입했습니다.

2.2. 쥐

수컷 Wistar 흰둥이 계통 쥐(180-220g)는 중국 쓰촨 대학교 West China Hospital의 동물 집에서 구입했습니다. 쥐에게 음식과 물을 임의로 제공했습니다. A 12-h light: 12-h darkcycle은 상대 습도에서 폴리프로필렌 래트 케이지에서 유지되었습니다. 모든 쥐 실험은 중국 쓰촨 대학교 웨스트차이나 병원 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 동물의 관리 및 사용에 대한 모든 적용 가능한 국제, 국가 및 제도적 지침을 따랐습니다.

2.3. 척수 손상 유도

척수 손상은 halothane(1.5%) 노출 후 세로 외과 절개에 의해 유발되었습니다. 수술 전 과정은 상온에서 진행되었습니다. 절개는 동물의 등쪽에서 흉추 중앙부에서 하부까지 이루어졌습니다. A20-25g 추를 노출된 Th12 표면에 30분 동안 두어 부상을 유발했습니다. Th12 표면에서 체중을 제거한 후 피부와 근육을 봉합하고 하지에서 일시적으로 재현 가능한 마비를 유도하였다[16,17]. 쥐는 적절한 조건과 수의학적 통제하에 24시간 동안 유지되었습니다.

2.4. Cistanche Deserticola 추출물의 제조 및 정량 분석

플랜트시스탄체데저티콜라중국 간쑤프로빈스에서 1kg(1kg)을 채취하여 공기 건조시킨 후 전기 그라인더를 이용하여 분말화하였다. 분말을 에탄올(70%)에서 60분 동안 추출하고, 여과하고, 감압에서 농축하였다. 농축물을 진공 건조하여 분말로 만들었다[18]. 정량분석시스탄체데저티콜라추출물은 앞서 설명한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 수행되었습니다[11].

2.5. 치료

실험군은 다음과 같다: I군(GI), 정상 대조군 쥐; 그룹 II(GII), 척수 손상 래트(가짜 대조군); 및 그룹 III-V(GIII-V), 100, 200, 또는 400 mg/kg의 올리고당을 투여받은 척수 손상 쥐시스탄체데저티콜라각각 추출합니다. 각 그룹에는 6마리의 쥐가 포함되었고시스탄체데저티콜라추출물을 연속 6주 동안 쥐에게 경구 투여했습니다.

2.6. 혈액 수집

치료가 끝나면 심장 천자를 통해 23G1 바늘이 있는 5ml 주사기로 혈액(5-6ml)을 수집하고 케타민 염산염(100mg/kg 체중)과 자일라진(10mg/kg 체중)으로 쥐를 마취시켰다. 무게) 참수에 의해 희생.

2.7. 조직 균질물의 준비

치료가 끝나면 쥐를 케타민 염산염(100mg/kg 체중)과 자일라진(10mg/kg 체중)으로 마취하고 참수로 희생시켰다. 수술 부위에서 척수 샘플(12mm)을 수집했습니다. 척수 조직을 작은 조각으로 절단하고 Tris-HCl 완충액(pH 7.4, 50mM)에서 6000rpm에서 5분 동안 균질화하였다. 균질액을 원심분리하고 상층액을 추가 실험을 위해 수집했습니다. 모든 균질액 및 상층액 준비는 4도에서 수행되었습니다.

2.8. 산화 스트레스의 바이오마커

티오바르비투르산 반응성 종(TBARS)을 측정하여 말론디알데히드(MDA) 함량에 따른 지질 과산화를 측정하였다. 최종 제품은 534 nm에서 측정되었습니다[19]. ROS는 디클로로플루오레세인 분석을 사용하여 결정되었습니다[20]. 감소된 글루타티온(GSH) 함량은 405 nm에서 최종 제품을 측정하여 결정되었습니다[21]. SOD(Superoxide dismutase), Gpx(glutathione peroxidase), catalase, acetylcholinesterase(AChE) 효소 활성은 분광광도법을 이용하여 측정하였다[19].

2.9. 염증 마커

혈청 TNF- 및 IL{1}} 수준은 모든 그룹에 대해 결정되었습니다[22]. Nitrite 함량은 산화질소(NO) 수준의 지표로 측정되었으며 mM로 표시되었습니다[23,24]. TNF- , IL{6}}, iNOS, cyclooxygenase-2 및 GAPDH의 mRNA 발현 수준은 Moon et al.에 따라 결정되었습니다. [25]. 이 연구에 사용된 프라이머는 표 1에 나와 있습니다.

2.10. 아폽토시스의 바이오마커

caspase{0}}, p53, bcl{2}}, bax, pro-NGF 및 GAPDH의 mRNA 발현 수준은 Moon et al. [25]. caspase-3, p53, bcl{7}}, bax, pro-NGF 및 GAPDH의 단백질 발현 수준은 Lobos et al. [26]. TUNEL 염색 ofcaspase{10}} 및 p53은 뉴런 섹션에서 수행되었습니다[25]. RT-PCR에 사용된 프라이머는 표 1에 나와 있습니다.

2.11. 통계 분석

값은 평균(SEM)의 표준 오차가 있는 평균으로 표시됩니다. 제어 및시스탄체데저티콜라추출물 처리 그룹은 짝을 이루지 않은 스튜던트 t-검정을 사용하여 비교되었습니다. 일원 분산 분석(ANOVA)이 다중 비교에 사용되었습니다. p-값 ˂0.05는 통계적 유의성을 나타내는 것으로 간주되었습니다.

3. 결과

본 연구에서 올리고당의 치료 효능은시스탄체 데저티콜라에 대해 추출염증, 산화스트레스및 척수 손상 수컷 흰둥이 쥐의 세포 사멸을 조사했습니다. 올리고당(78.68%), 악테오사이드(9.29%), 에키나코사이드(6.34%) 및 8-에필로간산(5.75%)의 존재가 관찰되었습니다.시스탄체 데저티콜라추출물(그림 1). 지질 과산화의 최종 산물로 측정된 MDA 함량은 정상 대조군 쥐(GI)에서 22.58nmol/g이었고, 가짜 대조군(GII)에서 179.5%까지 크게 증가했습니다. 올리고당으로 쥐 치료시스탄체데저티콜라추출물은 GV 그룹에서 MDA 함량을 50.1% 크게 줄였습니다(표 2, P b 0.05). GSH 함량은 GI 그룹에서 85.31 mg/g이었고 GII 그룹에서 61.1%까지 급격히 감소했습니다. 치료시스탄체데저티콜라척수 손상 쥐의 추출물은 GV 그룹에서 GSH 함량을 121.6%까지 유의하게 증가시켰습니다(표 2, P b{3}}.05).

SOD 활성은 GI 그룹에서 6.2 U/mg이었고 GII 그룹에서 51.1%까지 실질적으로 감소했습니다. 올리고당을 보충한 척수 손상 쥐시스탄체데저티콜라추출물은 GV 그룹에서 91.4%까지 유의하게 증가된 SOD 활성을 나타냈습니다(표 2, P b{3}}.05). 카탈라아제 활성은 GI 그룹에서 12.8 U/g이었고 GII 그룹에서 59.3%까지 상당히 감소했습니다. 올리고당을 보충한 척수 손상 쥐시스탄체 데저티콜라추출물은 GVgroup에서 106.1% 증가된 카탈라아제 활성을 나타냈습니다(표 2, P b 0.{11}}5). GPx 활성은 GI 그룹에서 0.87(mg/단백질)이었고 GII 그룹에서 55.2% 감소했습니다. GPx 활성은 GV 그룹에서 100% 증가했습니다(표 2, P b 0.05). AChE 활성은 GI 그룹에서 9.3(μmol/min/단백질 mg)이었고 GII 그룹에서 54.8% 감소했습니다. 올리고당을 보충한 척수 손상 쥐시스탄체데저티콜라추출물은 GIII, GIV 및 GV 그룹에서 각각 26.2, 57.1 및 1{7}}7.1% 유의하게 증가된 AChE 활성을 나타냈습니다(표 2, P b 0.05).

ROS를 측정하고 상대 형광 단위(RFU)로 표현하였다. 세포내 ROS는 GI군에서 44.23이었고, GII군에서 349% 증가하였다. 올리고당 보충시스탄체데저티콜라추출물은 GV 그룹에서 세포 내 ROS 수준을 61.9%까지 유의하게 감소시켰습니다(그림 2A, P b 0.05). 아질산염 함량은 NO 수준의 지표로 측정되어 mmM으로 표시되었습니다. NO 수준은 GI 그룹에서 3.7(mM)이었고, GII 그룹에서 349% 증가했습니다. 올리고당 보충시스탄체데저티콜라추출물은 GV 그룹에서 NO 수준을 63.6%까지 유의하게 감소시켰습니다(그림 2B, P b 0.05).

IL{0}} 및 TNF- 수준을 측정하고 단백질 mg당 pg로 표시했습니다. IL-6과 TNF- 수치는 GII 그룹에서 각각 912.7%와 695.4% 증가했습니다. 그러나 올리고당을 보충하면시스탄체데저티콜라추출물은 GII 그룹에 비해 GI 그룹에서 IL{{0}} 및 TNF- 수준을 N6{12}} 퍼센트 유의하게 감소시켰습니다(그림 3, P b 0.{16 }}5). IL-6, TNF-, cyclooxygenase-2 및 iNOS와 같은 염증 마커의 mRNA 발현을 정량화하고 배수 변화로 표현했습니다. IL 6, TNF-, cyclooxygenase{11}} 및 iNOS의 mRNA 발현 수준은 0.{13}}, 0.{15}},0.{17}} 증가했습니다. , 0.{19}}GII 그룹에서 각각 접습니다. 보완시스탄체데저티콜라추출물은 GII 그룹에 비해 GV 그룹에서 IL{{0}}, TNF-, cyclooxygenase-2 및 iNOS의 mRNA 발현 수준을 N20% 감소시켰습니다(그림 4, P b 0.05).

세포 사멸 마커인 caspase{{0}}, p53,bcl-2, bax 및 ​​pro-NGF의 mRNA 발현도 측정되었습니다. p53, caspase-3, bax 및 ​​pro-NGF의 mRNA 발현 수준은 0.97-,1.{{10}}, 1.{ {12}} 및 0.{14}}폴드는 각각 GII 그룹에서, bcl{15}} mRNA 발현 수준은 0.{17}}fold만큼 감소했습니다. . 추출물 처리는 p53, caspase{19}}, bax 및 ​​pro-NGF의 mRNA 발현 수준을 N3{31}} 퍼센트 감소시켰고 bcl{22}} mRNA 발현 수준은 178퍼센트 증가시켰습니다(그림 5, P b 0.05). Western blotanalysis에 따르면, caspase{27}} 및 pro-NGF 단백질 수준은 GII 그룹에서 각각 0.{30}}배 및 0.{32}}크게 증가했습니다.올리고당 보충 ~에서시스탄체데저티콜라추출물은 GII 그룹에 비해 GI 그룹에서 caspase{{0}} 및 pro-NGF 단백질 발현 수준을 N20 퍼센트 유의하게 감소시켰습니다(그림 6, P b 0.05). TUNEL 염색 분석을 사용하여 p53- 및 caspase{7}}양성 세포의 수를 검출했습니다. p{8}}양성 세포의 수는 GI-GV 그룹에서 각각 1, 79, 54, 33, 19개였습니다. caspase{14}}양성 세포의 수는 GI-GV 그룹에서 각각 2, 87, 51, 23, 14개였습니다(그림 7-8, P b 0.05).

4. 토론

본 연구에서 올리고당의 치료 효능은시스탄체데저티콜라에 대해 추출염증, 산화 스트레스 및 척수 손상 수컷 흰둥이 쥐의 세포 사멸을 조사했습니다. Liuet 알. [27]은 항산화제를 보충하면 여러 신경 퇴행성 질환에 효과적일 수 있다고 보고했습니다. 에키나코사이드(페닐에타노이드 배당체)의 존재가 보고되었습니다.시스탄체데저티콜라추출물 [10], 그리고 몇몇 연구자들은시스탄체 데저티콜라[28,29]. 본 연구에서는 oligosaccharides, acteoside, echinacoside 및 8-epiloganic acid가 Cistanche Deserticola 추출물의 주요 성분으로 관찰되었습니다.

에키나코사이드로 치료한 후 SH-SY5Y 신경 세포에서 TNF-개선된 행동 결함 및 세포 사멸이 관찰되었습니다[30,31]. Nanet al. [32]는 알츠하이머병 환자에서 TNF-, T-tau 및 IL{8}} 수치가 감소하고 Cistanche Herba를 보충한 후 해마 위축 및 인지 능력의 회복이 개선되었다고 보고했습니다. 의 치료 효과시스탄체데저티콜라추출하다염증, 산화 스트레스 및 세포자멸사는 이전에 보고된 바 없습니다. 이것은 약리학적 효과에 대한 첫 번째 보고서입니다.시스탄체데저티콜라척수 손상쥐 모델에서 추출물.

몇몇 연구자들은 악테오사이드 치료가 산화 스트레스와 장내염증염증성 장 질환 유발 마우스 [33]. Namet al. [34]는 인간 비만세포에서 아벨리오필룸 디스티쿰의 isoacteoside의 항염 작용을 보고하였다. Clerodendron trichotomum 잎의 항염증성 페닐프로파노이드 배당체가 마우스 모델에서 보고되었습니다[35]. Zhou et al. [36]은 대식세포 RAW 264.7 세포에서 올리고당의 항염 작용을 보고하였다. 올리고당 단량체는염증MAPK 및 NF-κB 경로의 억제를 통해 LPS로 자극된 대식세포에서 [37].

Fahnestock et al. [38]은 pro-NGF가 뇌에서 우세한 형태이며 알츠하이머병 환자에서 증가한다고 보고했다. pro-NGF에 더하여 몇몇 절단된 단백질은 항-세포자멸 세포 반응을 활성화시킨다[39]. 성숙한 NGF와 pro-NGF 사이의 비율은 세포 생존과 사망률의 균형을 맞추는 데 중요한 역할을 합니다[40]. Ke Zhang et al. [18]은 종양 형성이 감소하고 수명이 연장된 마우스를 보고했습니다.시스탄체데저티콜라발췌. 신경 보호 효과시스탄체데저티콜라신경독 유발 손상에 대한 추출물은 이전에 보고되었습니다[41]. Xuan 및 Liu et al. [42]는 면역 기능, 기억력, 학습 및 항산화제의 개선을 보고했습니다.시스탄체데저티콜라발췌. Cistanche Deserticola 추출물을 보충하면 허혈 재관류 쥐 모델에서 MDA가 감소하고 GPx 및 SOD 수준이 증가했습니다. 또한, bax/BCL-2 비율의 동반 증가와 함께 caspase-3의 하향 조절이 관찰되었으며[43], 이는 척추에서 산화, 염증 및 세포 사멸 마커의 수준 감소를 보여주는 우리의 연구 결과와 일치합니다. 탯줄 부상 쥐시스탄체데저티콜라발췌.

5. 결론

요약하면, 정량 분석에서 올리고당, 악테오사이드, 에키나코사이드 및 8-에필로간산의 존재가 밝혀졌습니다.시스탄체데저티콜라발췌.염증, 산화 스트레스 및 세포 사멸 표지자는 Cistanche Deserticola 추출물의 올리고당으로 보충된 척수 손상 쥐에서 실질적으로 감소했습니다.

연구의 한계

이 연구는 항종양 및 항염증 효과를 보여주지만,시스탄체데저티콜라추출물에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 우리는 의 급성 효과를 평가하지 않았습니다.시스탄체데저티콜라종양에 추출물 및염증척수 손상에서.

자금 조달

이 연구는 중국 국립 자연 과학 재단(보조금 번호 31370984, 81501879, 31870961, GZ1219), 쓰촨성 과학 기술부(No. 2015HH004) 쓰촨성 건강 및 가족 계획 위원회의 과학 연구 프로젝트(No. 100097).

경쟁 관심

모든 저자는 경쟁 이익이 없음을 선언합니다.

저자의 기여

Hong Zhang, Zhou Xiang, Xin Duan, Juan li Jiang이 실험을 수행하고 원고의 초안을 작성했습니다. Yi Ming Xing, Cheng Zhu 및 Qiang Song은 문헌 리뷰를 수집하고 원시 데이터 분석 및 데이터 해석을 수행했습니다. Yin Rong Yu는 원고의 지적 내용을 수정했습니다.

보낸 사람: '항종양 및안티-염증성올리고당의 효능시스탄체데저티콜라척수 손상에 대한 추출물'홍 장 외

---H. Zhang et al. / International Journal of Biological Macromolecules 124 (2019) 360–367

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