일본 지역사회 기반 J-MICC 연구에서 멘델식 무작위 배정을 사용하여 고감도 C 반응성 단백질과 신장 기능 사이의 관계 평가
Mar 04, 2024
결과
표 1은 기본 사항을 보여줍니다.CRP 및 eGFR 데이터 세트의 특성. 참가자의 평균 연령은 CRP 데이터세트(55.5; 표준편차[SD], 9.6)와 eGFR 데이터세트(55.1; SD, 9.2) 간에 크게 다르지 않았으며, 두 데이터세트 모두에서 피험자의 거의 절반이 여성이었습니다(CRP: 64.7% 및 eGFR: 53.4%). hs-CRP 수준과 eGFR의 중앙값 및 사분위수 범위[IQR]는 0.04mg=dL(IQR, 0.02–0.08) 및 77.2mL였습니다. =분=1.73m2(IQR, 68.7–86.7).
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도구 변수와 기준선 hs-CRP 간의 연관성
Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10(각각 14.8 및 22.5)은 두 개의 IV가 관련성 가정 기준을 충족했음을 나타냅니다. IVCRP의 4개 SNP와 IVAsian의 3개 SNP는 각각 hs-CRP 변동의 3.4%와 3.9%를 설명했습니다.
hs-CRP와 eGFR 간의 연관성에 대한 기존 분석
MR 분석에 앞서 hs-CRP와 eGFR 사이의 단면 연관성에 대한 기존 통계 분석을 수행했습니다. hs-CRP와 eGFR 모두에 사용할 수 있는 1,598명의 참가자 중 ln(hs-CRP)는 ln(eGFR)(= −0.{{1{12}}} }15; 95% 신뢰 구간[CI], −0.024 ~ −0.007; P=3.26 × 10−4 ), 성별, 연령 및 연구 장소에 대한 조정 후. ln(hs-CRP)와 ln(eGFR) 간의 연관성에 대한 산점도는 그림 2에 나와 있습니다.
2-표본
MR 분석 IVCRP를 사용하여 유전적으로 결정된 hs-CRP는 IVW 방법에서 eGFR과 유의미한 연관이 없었습니다(ln(hs-CRP)의 1 단위 증가당 추정치= 0.000; 95% CI, −0.019 ~ 0.020 P {{10}}.97) (그림 1, 검정색 블록). IVW 방법의 결과와 일관되게 WM 방법에서는 인과관계가 발견되지 않았습니다(ln(hs-CRP)의 1단위 증가 추정치)= −0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 ~ 0.014, P=0.77) 및 MR-Egger 방법(ln(hs의 1 단위 증가당 추정치) -CRP)=-0.008; 95% CI, -0.058 ~ 0.042; P=0.75). MR-Egger 방법으로 추정된 절편은 0일 가능성이 높습니다(추정치, 0.003; 95% CI, -0.011 ~ 0.016; P= 0.71). IVCRP를 사용한 산점도는 e그림 3A로 제공됩니다.
그림 1. 두 개의 서로 다른 IV(IVCRP 및 IVAsian)를 사용한 두 샘플 MR 연구의 결과. hs-CRP(X)와 eGFR(Y) 사이의 인과 관계에 대한 효과 크기는 세 가지 다른 MR 방법으로 추정되었습니다. eGFR에 대한 추정치는 log(hs-CRP)의 1 단위 증가마다 표시됩니다. 빨간색 블록과 실선은 IVAsian을 사용한 추정치와 95% CI를 나타내고, 검은색 블록과 실선은 IVCRP를 사용한 추정치와 95% CI를 나타냅니다. CI, 신뢰 구간; eGFR, 추정 사구체 여과율; hs-CRP, 고감도 C 반응성 단백질; IV, 도구 변수; MR, 멘델의 무작위화.
논의
우리는 일본 인구에서 MR 접근법을 사용하여 유전적으로 결정된 염증과 신장 기능 사이의 인과성을 평가했습니다. 본 연구에서는 4개 및 3개의 SNP를 서로 다른 유전 도구(IVCRP 및 IVAsian)로 사용했습니다. hs-CRP에 대한 두 가지 도구 변수 중 어느 것도 2-샘플 MR 분석에서 eGFR 수준과 연관되지 않았습니다. 이러한 결과는 이 모집단에서 hs-CRP와 eGFR 사이에 유의미한 인과 관계가 없음을 시사합니다.
우리는 IVCRP가 eGFR과 유의한 연관이 없다는 것을 발견했는데, 이는 유전적으로 결정된 염증과 신장 기능 사이에 인과 관계가 없음을 나타냅니다. 본 연구에서는 CRP 유전자 내 4개의 SNP(rs3{9}}93077, rs1205, rs1130864 및 rs1800947)를 도구 변수로 사용했습니다. 이전 연구에서는 이 4개의 SNP가 CRP 유전자의 태그 지정 SNP 세트로 선택되었다고 보고했습니다.17 백인을 대상으로 한 이전 MR 연구 중 하나에서는 유전적으로 결정된 CRP가 크레아티닌 기반 eGFR(= 0 .004; 95% CI, -0.01~0.02). 흥미롭게도, 이전 연구에서는 본 연구와 동일한 SNP 세트(IVCRP)를 사용했으며, eGFR에 대한 IV의 효과 크기는 현재 연구에서 관찰된 것과 유사했습니다. 따라서 유전적으로 결정된 CRP 수준과 eGFR 사이의 이러한 미미한 연관성은 다양한 인종 그룹에 걸쳐 일관될 가능성이 높습니다.
IVCRP의 SNP는 원래 유럽계 개인 중에서 선택되었습니다. 또한, 아시아인 인구의 CRP 수준이 백인에 비해 낮다는 것은 잘 알려져 있습니다.31 따라서 우리는 아시아인에 특화된 IV를 개발하려고 시도했으며 세 가지 CRP 관련 SNP(rs3093068, rs7553007 및 rs7310409)를 선택하여 발견했습니다. 아시아인 인구에 대한 이전 GWAS에서는.18-20 그러나 연구 인구에서 IVAsian이 eGFR과 관련이 있다는 증거는 발견되지 않았습니다.
IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10) 결과는 관련성 가정에 대해 실증적으로 검증될 가능성이 높다. 신장 기능과 관련이 없는 CRP의 IV로 가장 관련성이 높은 SNP를 채택했다는 점을 고려하면, 신장 질환 위험에 대한 유전적으로 결정된 CRP의 기여는 이 복잡한 질병의 여러 위험 요소에 비해 상대적으로 제한적일 수 있습니다.32 ,33
MR 분석의 또 다른 주요 가정은 배제 제한 가정입니다.34 이 방법론적 검토에서는 이 가정을 위반하는 여러 시나리오(예: 부적절한 표현형 정의 및 시간에 따른 노출)를 제공했습니다. 부적절한 표현형 정의 및 측정 오류 시나리오의 경우 hs-CRP 수준을 노출 변수로 사용했습니다. 이는 노출에 대한 명확한 정의이며 설문지 기반 표현형에 비해 측정 오류가 적을 수 있습니다. LD의 존재에 대한 시나리오의 경우, 문제를 적절하게 해결한 것으로 보이는 LD의 SNP 중 하나를 신중하게 제외했습니다. 시간에 따라 변하는 노출과 역인과관계의 시나리오는 밀접하게 관련되어 있으며 노출에 대한 데이터가 결과 진단 후 수집되는 후향적 사례 관리 연구에서 일반적으로 걱정스럽습니다. 위와 같이 우리는 이러한 문제를 적절하게 해결했거나 우리의 분석이 이러한 시나리오를 충족할 실질적인 가능성이 없습니다. 이러한 시나리오 외에도 수평 다발성(horizontal pleiotropy)은 제외 제한 가정을 위반할 수 있습니다. IVAsian은 CRP 유전자뿐만 아니라 HNF1A에도 SNP로 구성되어 있습니다. 이전 연구에서는 HNF1A의 SNP가 다른 다발성(pleiotropy)을 가질 수 있다고 제안했지만, 이 연구의 민감도 분석(MR-Egger 및 WM 방법)은 IVW 추정치가 평균 수평 다발성 효과(방향성 다발성으로 알려짐)에 의해 편향되지 않았음을 나타냅니다.
이 연구의 가장 큰 장점은 아시아 인구에 특화된 IV를 사용했다는 것입니다. CRP 수준이 인구마다 다르다는 점을 감안할 때 IVAsian의 구성은 아시아 인구의 인과 추론에 대한 의미 있는 접근 방식을 제공할 수 있습니다. 본 연구에서도 논의의 한계가 있다. 첫째, 본 연구에서는 IVAsian을 만들었으나 일본 인구에서만 연관성을 조사했습니다. 따라서 이 결과가 아시아 그룹 전체에 걸쳐 일관성이 있는지 여부는 여전히 불분명합니다. 다른 아시아 인구에서 이러한 연관성을 조사하려면 추가 연구가 필요합니다. 둘째, IV에 사용된 SNP의 수가 적었습니다. 두 IV 모두 MR에서 IV의 관련성 가정을 충족했지만 상대적으로 약했습니다. 혈액 CRP 수준의 상대적으로 낮은 분산과 유전적 CRP 수준에서 파생되지 않은 박테리아 감염 또는 기타 염증성 질환과 같은 인간 환경에서 CRP의 여러 다른 결정 요인이 존재한다는 점을 고려할 때 유전적으로 결정된 혈액 CRP 수준의 기여는 다음과 같이 제한될 수 있습니다. 인간 신장 질환의 발달. 잠재적으로 IV의 SNP 수가 많을수록 노출의 설명된 분산이 더 커집니다. 반대로 IV에서 SNP가 증가하면 다발성 효과도 증가합니다. 최근 논문에서 한 연구자는 다면발현 효과가 있는 SNP를 배제할 필요가 없다고 제안했습니다.37,38 그러나 본 연구에서는 설명 비율(즉, IV의 SNP 수)보다 CRP 유전자 내의 SNP 선택을 우선시했습니다. ). 향후 연구에서는 IV의 선택이 더욱 중요해질 것이다. 셋째, 연구 표본 크기는 아시아인 인구에서 상대적으로 컸지만 이 표본 크기로 인해 2-표본 MR(eMaterials 1)에 대한 검정력이 제한될 수 있습니다. 따라서 결과는 더 큰 데이터세트에서 검증되어야 합니다. 또한 기존 분석에서 추정된 계수가 MR 방법의 신뢰구간에 포함되어 있어 hs-CRP와 eGFR 사이에 인과관계가 없다고 결론짓는 것은 어렵다. 결론적으로, 본 MR 분석은 hs-CRP와 신장 기능 사이의 인과 관계를 조사했습니다. 두 개의 서로 다른 IV를 사용한 두 개의 샘플 MR 분석은 이 모집단에서 eGFR에 대한 hs-CRP의 인과 효과를 뒷받침하지 않았습니다.
감사의 말
저자는 유전자형 분석에 도움을 준 아시카와 쿄타(Kyota Ashikawa), 아오이 토모미(Tomomi Aoi) 및 RIKEN 게놈 의학 센터의 유전자형 분석 개발 실험실의 다른 구성원들에게 감사를 표하고 싶습니다. 저자들은 기술적인 도움을 준 나고야대학교 의과대학 대학원 예방의학과의 미쓰다 요코(Yoko Mitsuda)와 시바타 케이코(Keiko Shibata)에게 기술적인 도움을 준 것에 감사하며, 또한 기시와다시 보건센터의 다나카 히데오(Hideo Tanaka) 박사와 보건소의 하마지마 노부유키(Nobuyuki Hamajima) 박사에게도 감사드립니다. 나고야대학교 의과대학 대학원 보건행정학과 전임 연구책임자로 J-MICC 연구를 담당한 공로입니다.
본 컨소시엄(J-MICC 연구 그룹)의 위원회 멤버: 와카이 겐지,3 다케우치 겐지,3 히시다 아사히,3 다무라 다카시,3 마츠오 케이타로,6,7 다나카 케이타로,9 미우라 카츠유키,10 키타 요시쿠니,10 스즈키 사다오, 4 타케자키 토시로,12 나가세 히로키,13 미카미 하루오,13 이케자키 히로아키,14 쿠리키 키요노리,15 우에하라 리테이,16 아리사와 코키치,17 및 나리마쓰 히로토19 (저자 목록의 소속, 19 가나가와 암센터 암예방암관리과 제외) , 연구소, 1-1-2 나카오나가, 아사히구, 요코하마 241-0815 일본) 자금: 이 연구는 우선순위 암 분야에 대한 과학 연구를 위한 보조금 지원[지원 번호: 17015018] 및 일본 교육문화체육과학기술부의 혁신 영역[보조금 번호: 221S0001] 및 JSPS KAKENHI 보조금[보조금 번호: 16H06277, 15H02524, 19K21461 및 19K10659]. 본 연구는 2015년 4월부터 일본 의학연구개발청과 2003년 4월부터 2015년 3월까지 교육문화체육과학기술부의 BioBank Japan 프로젝트 자금 지원의 일부를 받았습니다.
저자 기여(이름은 이니셜로 표시되어야 함): 저자의 책임은 다음과 같습니다. KW는 이 공동 코호트 연구를 감독했습니다. RF, AH, TN, KM, H. 이토, Y. 니시다, CS, 나카무라 야스유키, TC, SS, MW, RI, T. 다케자키, HM, 나카무라 요코, H. 이케자키, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW 및 J-MICC 연구 그룹은 각 연구 현장에서 연구를 수행했습니다. 각 연구의 RF 정리 데이터; AH 및 MN은 유전자 분석을 위해 데이터를 정리했습니다. RF 개념화 및 분석된 데이터; RF는 원본 초안을 작성했습니다. AH, TN, KM, TC 및 KW는 중요한 지적 내용에 대해 원고를 비판적으로 검토했습니다. RF는 최종 콘텐츠에 대한 주요 책임을 가졌습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다. 이해 상충: Nakatochi 박사는 제출된 연구 외에 Boehringer Ingelheim으로부터 보조금을 받았다고 보고합니다.
부록 A. 보충 데이터
이 기사와 관련된 추가 데이터는 https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540에서 확인할 수 있습니다.
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