순환 GDF-15와 심장-신장 결과 및 Canagliflozin의 효과 사이의 연관성: CANVAS 시험의 결과
Mar 03, 2022
CANVAS(Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) 시험에서는 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제인 카나글리플로진이 심부전(HF)으로 인한 입원 위험을 감소시키고 심부전의 진행을 늦추는 것으로 나타났습니다.신장 기능심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자의 감소.1 이러한 효과의 기본 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 세뇨관 사구체 되먹임의 회복, 혈압의 감소, 후부하의 감소로 이어지는 혈관 기능의 개선, 심장 및 심장 및신장염증 및 섬유증.2–7
성장 분화 인자-15(GDF{1}})는 다양한 기관의 손상 또는 산화 스트레스에 대한 반응으로 방출되는 스트레스 유발 사이토카인이며 변형 성장 인자 슈퍼패밀리의 구성원입니다.8 GDF{5 }}는 심근세포와 집합관의 세포에서 방출됩니다.8,9 전신 순환에서 더 높은 GDF{8}} 수치는 만성 2형 당뇨병 환자에서 관찰됩니다.신장병,및 HF 또는 기타 심혈관 질환.8,10-14 관찰 연구에 따르면 GDF{3}} 상승은 HF 및 기타 심혈관 질환 발병 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다.신부전만성이 있거나 없는 제2형 당뇨병 환자에서신장병.8,15,16 멘델식 무작위 배정 연구에서는 GDF-15가 심혈관 질환 진행에 인과적으로 관련될 수 있다고 제안했습니다.17 또한, 제2형 당뇨병 GDF{6}} 녹아웃 마우스에서 SGLT2 발현이 근위 세뇨관이 감소하여 SGLT2와 GDF{10}} 사이의 상호작용 가능성이 있음을 시사합니다. CANVAS 시험의 이 사후 분석에서 우리는 먼저 혈장 GDF{12}} 수치가 원발성 심혈관인 HF와 관련이 있는지 여부를 평가했습니다. , 그리고신장결과. 두 번째로, GDF{0}} 수준에 대한 canagliflozin 치료의 효과와 기준 혈장 GDF{1}} 또는 GDF{2}}의 초기 변화가 심혈관, 심부전 및 심혈관 질환에 대한 관찰된 유익한 효과를 매개하는지 여부를 조사했습니다.신장결과.
키워드:카나글리플로진; GDF-15; 신장 및 심혈관 결과; SGLT2 억제제; 신장 기능;
행동 양식
환자 및 연구 설계이 사후 분석을 위해 CANVAS 시험 중에 얻은 저장된 혈장 샘플을 사용했습니다. 이 시험의 디자인, 결과 및 결과는 이전에 발표되었습니다.1 요컨대, CANVAS 시험은 심혈관, 심혈관 질환에 대한 canagliflozin의 효과를 평가한 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 다기관 연구였습니다.신장,심혈관 질환 병력이 있거나 여러 심혈관 위험 지표가 있는 제2형 당뇨병 환자의 안전성 및 효능 결과. 시험 기간 동안 혈액 및 소변 샘플은 탐색적 바이오마커 연구를 위해 보관되었습니다. 포함에 적합한 참가자는 100mg 카나글리플로진, 300mg 카나글리플로진 또는 위약 치료에 대해 1:1:1 비율로 무작위로 할당되었습니다. 총 24개국에서 4,330명의 제2형 당뇨병 환자가 등록되었습니다. 재판은 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었으며 필요한 규제 당국과 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 서면 동의서를 제공했습니다. 임상시험은 ClinicalTrials.gov(식별자 NCT01032629)에 등록되었습니다.
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 항고혈압제, 현재 흡연 중, 미세단백뇨 또는 거대단백뇨 또는 고밀도 지단백 콜레스테롤 수치<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">1.73m²당 30mL/min이고 다른 포함 기준을 충족합니다.
바이오마커 평가베이스라인과 52주, 156주 및 312주에 CANVAS 시험 중에 얻은 저장된 혈장 샘플을 사용하여 Elecsys GDF{4}} 전기화학발광 면역분석법(Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, 스위스). 모든 GDF{5}} 측정은 2019년 2월 27일과 2019년 8월 8일 사이에 이루어졌습니다. 측정 변동성을 평가하기 위해 총 405개의 샘플을 이중으로 측정했습니다. 이러한 중복의 변동 계수는 다음과 같습니다.<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
결과심혈관 결과는 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 복합으로 정의되었습니다. 심부전 결과는 기준선에서 심부전이 있는 피험자를 포함하여 심부전으로 인한 입원으로 정의되었습니다. 합성물신장결과는 말기 단계인 eGFR의 지속적인 40% 감소로 정의되었습니다.신장병(eGFR로 정의<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">신장 이식) 또는신장죽음. 이러한 평가변수는 사전 정의되고 엄격한 평가변수 정의를 사용하여 독립적인 심사 위원회에 의해 판정되었습니다.
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통계 분석정규 분포의 기준선 연속 변수는 SD가 있는 평균으로 보고되었습니다. 치우친 분포가 있는 기준 변수는 사분위수 범위의 중앙값으로 보고되었습니다. 치우친 분포를 가진 변수는 분석 전에 자연 로그 변환되었습니다. 범주형 순서의 변수는 백분율로 보고되었습니다. 기준선 GDF의 2배당 위험 비율-15은 다변수 Cox 비율 위험 회귀를 사용하여 추정되었습니다. 또한 기본 GDF-15 수준을 사분위수로 분류하고 첫 번째 사분위수를 공통 기준으로 사용하여 각 사분위수의 위험비(HR)를 추정했습니다. GDF-15와 결과 간의 연관성에 대한 단계별 공변량 추가 효과를 평가하기 위해 각각 다른 공변량을 추가하는 4개의 연속 모델이 구축되었습니다. 첫 번째 모델에서는 연령, 성별, 인종 및 무작위 치료 배정(카나글리플로진 또는 위약)이 포함되었습니다. 두 번째 모델에서는 심혈관 질환의 병력(예 또는 아니오), 헤모글로빈 A1c, 수축기 및 확장기 혈압, 체질량 지수, 저밀도 지단백 콜레스테롤이 추가되었습니다. 세 번째 모델은 eGFR(식이 요법의 수정으로 계산됨)을 도입했습니다.신장 질환공식) 및 최종 모델에서 자연 로그 변환된 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)이 위에서 언급한 공변량에 추가되었습니다. 완전 조정 모델은 GDF 15와 무작위 치료 할당, 기준 연령, 성별, eGFR, UACR 및 심혈관 질환 병력으로 정의된 하위 그룹의 결과 간의 연관성의 HR을 추정하는 데에도 사용되었습니다. 우리는 GDF-15의 판별 능력을 평가하기 위해 C-통계를 평가했습니다.
소수의 환자(<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">신장Cox 비례 위험 회귀 모델에서 기준선 GFD{0}}에 따른 결과를 조사했습니다. 혈장 GDF-15 3위 그룹과 무작위 처리 할당 간의 상호작용 항을 관련 Cox 모델에 맞춰 이질성을 테스트했습니다. 시간 경과에 따른 GDF-15 농도에 대한 카나글리플로진 대 위약의 효과는 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 GDF-15의 기준선으로부터의 변화에서 그룹 간 차이를 계산하여 평가되었습니다. 모델에는 치료 할당 및 시간, 치료 할당과 시간 간의 상호 작용 항이 포함되었으며 기준선 GDF-15 값 및 시간과 기준선 GDF-15 값 간의 상호 작용 항에 대해 조정되었습니다. 분산-공분산 행렬은 구조화되지 않은 것으로 가정되었습니다(즉, 순전히 데이터 종속적). 기준선별 하위 그룹 분석(<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
각 결과에 대해 이전에 CANVAS 시험에서 수행된 바와 같이 혈장 바이오마커 수준의 변화에 대한 조정으로 제거된 무작위 치료 효과의 백분율에 대한 설명 평가도 제공했습니다.19 각 결과에 대해 설명된 치료 효과의 백분율은 다음과 같습니다. 방정식을 사용하여 표현: 100% ×([HR-HRadjusted]/[HR-1]). 모든 분석은 SAS 버전 9.4(SAS Institute, Cary, NC, USA) 및 Stata, 버전 16.1(StataCorp College Station, TX, USA)에서 수행되었습니다.
결과
연구 인구CANVAS 시험에 참여한 4330명의 참가자 중 총 3,549명(82.{2}}%)이 기준선에서 이용 가능한 혈장을 가지고 있었습니다. 이러한 참가자의 기준선 특성은 표 1에 나와 있습니다. 기준선 특성은 무작위 그룹 간에 잘 일치했으며 전체 시험 모집단을 대표했습니다. 전체적으로 인구의 평균 연령은 62.8세, 여성 33.1%, 심부전 병력 13.3%, 심혈관 질환 병력 59.5%, 체질량 지수 평균 32.7, 헤모글로빈 A1c 평균 65.7mmol/mol( 8.2%), 평균 당뇨병 기간은 13.5년, 평균 eGFR은 1.73m²당 77.0mL/분, GDF{26}} 수준 중앙값은 기준선에서 1774pg/mL였습니다. Pearson 상관 계수는 기준선 eGFR, UACR 및 연령을 제외하고 기준선 GDF{28}} 값과 심혈관 위험 마커 사이에 일반적으로 약한 상관 관계를 보여주었습니다(그림 S1).
기준선 GDF-15와 심혈관, 심부전, 신장 및 모든 원인 사망 결과의 연관성참가자들은 중앙값 6.1년(사분위수 범위, 5.8~6.3년) 동안 추적되었습니다. 추적 기간 동안 555명(15.6%), 129명(3.6%) 및 137명(3.9%) 참가자가 심혈관, 심부전 및신장결과는 각각. 환자 인구통계 및 무작위 치료에 대한 조정을 사용한 Cox 비례 위험 회귀는 GDF{0}}의 각 2배가 심혈관, 심부전 및신장결과(표 2). 이러한 연관성은 eGFR 및 UACR을 포함한 위험 마커를 추가로 조정한 후에도 통계적으로 유의미했으며, 완전히 조정된 1.2 모델(95% CI, 1.{6}}- 1.3, P=0.{17}}1), 1.5(95% CI, 1.2‒2.0, P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">신장각각의 결과(표 2). 치료 할당, 연령, 성별, UACR, eGFR 및 심혈관, 심부전 및 심혈관 질환 병력에 따른 하위 그룹 분석에서도 유사한 결과가 얻어졌습니다.신장결과(그림 1). 기준선 GDF-15를 범주형 변수로 분석했을 때 GDF-15의 최고 사분위수는 2- 및 3-심부전 위험 증가 및신장완전히 조정된 모델의 결과입니다(표 2). 추가 분석에서 기준선 GDF-15가 2배로 증가할 때마다 완전 조정 모델에서 1.3(95% CI, 1.1~1.5)의 해당 HR과 하위 그룹에 대해 유사한 결과가 있는 모든 원인 사망률과 관련이 있음을 관찰했습니다. (표 S1 및 그림 S2). 각 결과에 대한 모델의 C-통계량 평가는 중간에서 좋은 예후 성능을 보여주었습니다(표 S2).
기준 혈장 GDF-15 수준에 따른 심혈관, HF 및 신장 결과에 대한 Canagliflozin의 효과사용 가능한 GDF{0}} 농도가 있는 이 CANVAS 참가자 집단에서 canagliflozin은신장결과 44%(HR, 0.56 [95% CI, 0.40‒0.79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">신장 outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; 그림 2).
혈장 GDF에 대한 Canagliflozin의 효과-15 위약 그룹에서 GDF-15시간이 지남에 따라 농도가 증가했습니다(그림 3). Canagliflozin은 이러한 증가를 약화시켜 GDF-15에서 −3.4%(95% CI, −6.5%~-0.3% ; P{{1{{ 32}}}}.032) 3년에는 −7.1%(95% CI, −11.6% ~ −2.4% ; P=0.004)는 6년입니다(그림 3). 모든 측정을 고려할 때 카나글리플로진과 위약 간의 추적 관찰 중 최소 제곱 평균 차이는 -3.7%(95% CI, -6.3%~-1.0% ; P=0.007)였습니다. GDF{35}} 초과 근무의 차이에 대한 위약과 비교한 canagliflozin의 효과는 기준 UACR에 의해 정의된 하위 그룹에서 일관되었습니다.<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
GDF의 변화로 설명되는 치료 효과의 비율-15심혈관, 심부전 및 심부전에 대한 치료 효과의 비율 분석신장혈장 바이오마커의 변화로 설명되는 결과는 GDF{0}}의 변화가 이러한 결과에 대한 카나글리플로진의 효과를 설명하지 않는다는 것을 보여주었습니다(효과 비율은 0.1%, 2.3% 및 2.3%를 설명했습니다. 심혈관, HF 및신장결과).
논의순환 GDF{0}}는 염증 및 세포 손상의 표지자이며 만성 2형 당뇨병 환자에서 증가합니다.신장병, 및 HF. CANVAS 시험의 이 사후 분석에서 우리는 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 순환 GDF{1}}의 증가된 수준이 심혈관, 심부전 및신장결과. 우리는 또한 canagliflozin이 시간이 지남에 따라 GDF{0}}의 증가를 약화시켰지만, 관찰된 GDF-15의 약간의 감소로 미리 지정된 3가지 결과에 대한 canagliflozin의 보호 효과 비율을 설명할 수는 없었습니다. 이전 연구는 이미 GDF-15와 심혈관 및신장유무에 관계없이 제2형 당뇨병 환자의 결과신장병.8,16 우리는 이러한 발견을 확인하고 현대 지침에 따라 치료를 받은 다양한 인종의 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자의 이질적인 대규모 집단으로 확장합니다. 우리는 또한 이러한 연관성이 기준선 인구 통계학적 및 임상 실험실 매개변수에 의해 정의된 다양한 환자 하위 그룹에서 일관됨을 보여주었습니다. 다른 모집단에서 우리의 결과를 이전 결과와 비교할 수 있는 것은 유해한 심혈관 질환에 대한 기준선 GDF-15의 예후 가치를 강조합니다.신장결과.
GDF{0}} 녹아웃 당뇨병 마우스 모델에 대한 이전 실험 연구에서는 감소된 관형 SGLT2 발현으로 인해 당뇨증이 증가했다고 보고했으며, 이는 낮은 GDF-15 수준에서 SGLT2 활성이 감소할 수 있음을 시사합니다.18 평가하기 위해 이러한 실험 결과가 치료적 의미가 있는지 여부를 판단하기 위해 우리는 기준선 GDF{6}} 수준에 따라 canagliflozin의 효과를 평가하고 심혈관, HF 및 HF에 대한 canagliflozin의 일관된 효과를 관찰했습니다.신장기준 GDF{0}} 수준에 관계없이 결과. 상대적 위험 감소는 일관적이었지만, 심혈관, HF 및신장결과는 기준 GDF{0}} 수준의 가장 높은 삼분위수에서 더 컸습니다. 그 이유는 이 참가자들 사이에서 절대 위험이 더 높기 때문입니다.
SGLT2 억제제가 심혈관 및 심혈관 질환을 감소시키는 방법을 설명하는 메커니즘신장이벤트는 큰 연구 관심 분야입니다. 일반적인 염증 및 조직 손상 스트레스 마커로서 GDF{0}} 수치가 canagliflozin에 의해 약간 감소되었다는 점은 흥미롭습니다. 이러한 효과는 치료 3년 후에 명백해졌으며 보존 및 손상 환자에서 일관되었습니다.신장 기능. 이러한 결과는 엠파글리플로진이 GDF{0}} 수치를 증가시켰다고 보고한 엠파글리플로진에 대한 이전 연구와 대조됩니다.20 그러나 우리의 연구와 엠파글리플로진 연구 사이에는 중요한 차이점이 있습니다. 첫째, 우리의 연구는 이전 연구의 72명과 비교하여 3549명의 환자를 포함하여 훨씬 더 컸습니다. 또한, 우리는 카나글리플로진과 위약의 효과를 비교했지만 이전 연구에는 대조군이 포함되지 않았습니다. canagliflozin이 GDF-15를 약간 감소시켰지만 GDF-15의 변화에 대한 canagliflozin의 치료 효과를 조정하면 GDF-15가 심혈관, HF 및신장결과. 따라서 GDF{0}}가 예후 마커이지만 카나글리플로진의 유익한 효과는 GDF-15로 표시되는 분자 경로를 통해 매개되지 않을 것입니다.
CISTANCHE는 신장/신장 질환을 개선할 것입니다
GDF{0}}가 심혈관 질환 및신장결과는 불완전하게 이해되지만 그 효과는 신경교 세포 유래 신경영양 인자 수용체 유사, 내피 산화질소 합성효소, SMAD 2 및 7, 핵 인자-카파 B.21와 같은 다양한 경로에 의해 매개될 수 있다고 생각됩니다. –23 일부 연구에서는 GDF-15가 손상 상황에서 방출되고 간질 섬유증의 약화를 통해 예방 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.신장비대를 예방하고 심장 병변의 형성을 감소시킵니다.23-27 다양한 질병에서 순환 GDF{2}}의 증가가 추가 손상을 방지하기 위한 부상에 대한 반응인지 또는 심장 및신장.GDF{0}}는 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 자가면역 질환을 포함한 다양한 만성 질환에서 상승되어 여러 질병의 병태생리와 관련이 있음을 시사합니다.10,28-31 질병에 대한 진단 마커로서의 GDF-15의 임상적 유용성은 제한적입니다. 그러나 GDF-15는 예후 위험 마커로서의 유용성을 보여주는 이러한 다양한 질병의 임상적 종말점을 예측하는 것으로 나타났습니다.
이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 연구의 설계가 사후에 이루어졌기 때문에 GDF{0}}와 결과 간에 인과관계를 추론할 수 없습니다. 매개 분석에서 볼 수 있듯이 GDF{1}}는 심혈관, 심부전 및 심혈관 질환을 예방하는 매개 효과인 다른 분자 경로를 반영할 가능성이 있습니다.신장이벤트. 둘째, 대규모 다기관 임상시험에서 얻은 샘플을 측정했지만 CANVAS 시험 코호트와 유사한 특성을 가진 환자에게만 결과를 적용할 수 있다. 그러나 하위 그룹 분석의 일관성과 문헌의 일관된 결과는 GDF{0}}를 심혈관, 심부전 및신장결과. 마지막으로 3년 추적 관찰 후 위약군에 비해 카나글리플로진군에서 GDF-15가 약화된 것은 카나글리플로진 자체의 치료 효과라기보다 질병 상태가 개선된 결과일 수 있습니다. 결론적으로, 우리는 GDF-15와 심혈관, HF 및신장제2형 당뇨병이 있고 심혈관 질환이 있거나 심혈관 위험이 높은 환자의 결과. 또한 카나글리플로진 치료는 시간이 지남에 따라 GDF{1}} 상승을 약화시켰습니다. 이 효과는 입원 환자 하위 그룹에서 일관되었지만 심혈관, 심부전 또는신장결과.
