1부: 성상교세포 글리코겐과 젖산: 학습 및 기억 메커니즘에 대한 새로운 통찰력
Mar 14, 2022
자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com
Cristina M. Alberini, Emmanuel Cruz, Giannina Descalzi, Benjamin Bessières, Virginia Gao
신경 과학 센터, 뉴욕 대학교, 뉴욕, 뉴욕, 10003
추상적인
메모리, 학습된 정보를 유지하는 능력은 생존에 필요합니다. 지금까지 분자 및 세포 연구메모리형성 및 저장은 주로 신경 메커니즘에 초점을 맞추었습니다. 그러나 뉴런 외에도 뇌는 신경교 및 혈관계를 비롯한 다른 유형의 세포 및 시스템으로 구성됩니다. 따라서 최근의 실험 작업에서 비뉴런 세포의 역할에 대한 질문을 하기 시작했습니다.메모리형성. 이러한 연구는 모든 유형의 신경교 세포(성상세포, 희돌기교세포 및 미세아교세포)가 암호화된 정보 처리 및 기억 저장에 중요한 기여를 한다는 증거를 제공합니다. 이 리뷰에서 우리는 장기간에 걸쳐 필요한 장기간의 신경 변화를 위한 에너지 제공자로서의 성상세포의 중요한 역할에 대한 최근 연구 결과를 요약하고 논의합니다.메모리형성. 우리는 세 가지 주요 발견에 중점을 둡니다. 첫째, 포도당 대사의 역할과 장기간의 서비스에서 성상교세포와 뉴런 사이의 학습 및 활동 의존적 대사 결합입니다.메모리형성; 둘째, 매우 오래 지속되고 상세한 기억의 형성에 기여하는 상태인 각성 상태에서 성상세포 포도당 대사의 역할; 마지막으로, 초기 발달 동안 뇌의 높은 에너지 요구에 비추어, 우리는 초기 생애 기억의 형성에서 성상 세포 및 신경 세포 포도당 대사의 가능한 역할에 대해 논의할 것입니다. 우리는 미래의 방향을 제안하고 이러한 결과가 뇌 건강과 질병에 미치는 영향을 논의함으로써 결론을 맺습니다.
키워드
포도당; 대사; 신경교; 해당과정; 글리코겐분해; 감정적 각성; 개발
장기간메모리및 기본 생물학적 메커니즘 및 회로의 기본 뉴런 중심 생물학적 메커니즘. 장기 기억은 일반적으로 denovogene 발현을 필요로 하지만 단기 기억은 번역 후 단백질 변형에 의존합니다(Alberini 2009; Alberini and Kandel 2014; Squire and Dede 2015).
기억은 인코딩 및 저장되는 정보의 유형에 따라 여러 범주로 나눌 수도 있습니다. 예를 들어, 한 가지 주요 차이점은 기억을 명시적(인간에서는 선언적이라고도 함) 또는 암시적(비선언적)으로 분류합니다(Squire 2004). 명시적 기억은 사실, 사람, 장소 및 사물(무엇, 어디서, 누가, 언제 또는 www 기억이라고도 함)에 대한 정보를 보유하고 일화적 및 의미론적 기억을 포함합니다. 무의식/자동 방식으로 회상되는 암시적 기억은 학습된 자동 반응에 대한 정보를 유지하며 프라이밍, 절차 기억(일을 하는 방법에 대한 기억) 및 단순 반사를 포함합니다(Tulving 1972; Squire 및 Wixted 2011). 명시적 및 암묵적 기억은 인코딩, 통합 및 저장을 위해 별개의 시스템(지역 네트워크)을 모집합니다. 임상 및 동물 연구에서 명시적 기억은 내측 측두엽에서 처리되며, 이 내에서 하나의 중요한 영역이 해마인 반면, 암묵적 기억은 다른 곳에서 처리되며 온전한 명시적 시스템 없이 작동할 수 있습니다(Eichenbaum 2006; Kim 및 Fanselow 1992, Scoville 및 Milner 1957, Squire 및 Wixted 2011). 따라서 명시적 기억은 해마 의존 기억이라고도 합니다. 암묵적이고 명시적이지만메모리시스템은 정상적인 건강한 조건에서 복잡한 정보를 처리하고 저장하기 위해 협력하여 기능적으로 분리될 수 있습니다(Kim and Baxter 2001; McDonald et al. 2004).
장기 기억의 생물학적 기반을 밝히기 위한 연구는 주로 해마 의존 기억에 초점을 맞추었습니다. 그러나 우리가 이해하는 대부분의 세포 및 분자 메커니즘은메모리형성 및 저장은 처음에 Aplysia California의 아가미 철회 반사 및 Drosophila melanogaster의 후각 학습과 같은 단순한 형태의 학습에 대한 조사에서 발생했습니다(Yin et al. 1994; Dubnau and Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012). Aplysia에서 이러한 연구는 시냅스 강도 또는 장기 시냅스 가소성의 장기 변형을 구현하기 위해 활성화되고 모집된 분자 및 세포 경로에 대한 많은 정보를 밝혀냈습니다. 이러한 데이터는 초파리에서 얻은 유전적 및 행동적 결과로 수렴되었습니다. 이 두 무척추 동물 시스템의 지식에 따라 포유류 기억 패러다임에 대한 연구는 유사한 분자 경로가 더 복잡한 포유류에서도 필요하다는 것을 보여주었습니다.메모리, 해마 의존 기억을 포함합니다. 궁극적으로, 지난 30년 동안 많은 종에 대한 수많은 연구는 진화적으로 보존된 생물학적 메커니즘이 장기 시냅스 가소성과 장기 기억 형성의 기초가 된다는 결론에 수렴되었습니다(Alberini 2009; Kandel 2012; Kandel et al. 2014). 광범위하게 조사된 한 가지 고전적인 예는 cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 의존 경로의 진화적으로 보존된 역할과 유전자 발현의 종속 캐스케이드인 cAMP response element-binding protein(CREB)의 기능적으로 연결된 활성화입니다. Kida와 Serita 2014, Lonze와 Ginty 2002, Silva et al. 1998) (그림 1).
특히 설치류에서 다양한 유형의 단기 및 장기 기억에 대한 수많은 포유류 모델이 포유류의 복잡성을 조사하기 위해 사용되었습니다.메모리다양한 뇌 영역에서 처리. 이러한 연구는 많은 종류의 유전자, RNA 및 단백질의 발현 및 번역 후 조절이 장기 기억 형성 및 저장에 필요하다는 것을 밝혀냈습니다. 여기에는 즉각적인 초기 유전자(예: c-Fos, Zif268, NPAS4 및 Arc/Arg3.1)가 포함됩니다(Bramham et al. 2008; Guzowski 2002; Loebrich and Nedivi 2009; Sun and Lin 2016; Veyrac et al. 2014). 대사성 및 이온성 수용체
다양한 신경전달물질(예: AMPA, NMDA, Kainate, GABA 및 대사성 글루타메이트 수용체) 및 신경조절제(예: 도파민성 및 세로토닌성 수용체), 신경영양 인자(예: 티로신 수용체 키나제)(Fanselow et al. 1994; Gonzalez-Burgos 및 Feria -Velasco 2008, Kandel 2001, Makkar et al. 2010, Morris 2013, Purcell and Carew 2003, Riedel 1996, Riedel et al. 2003), 키나제(예: ERK, CamKII, PKA, PKC, 및 PKMK et al. 2002, Kandel 2012, Lisman et al. 2002, Mayford 2007, Pastalkova et al. 2006, Rahn et al. 2013), 전사 인자(예: CREB, C/EBP, NFkB, AP1, NPAS84, Zif26) 및 SRF)(Alberini 2009; Alberini 및 Kandel 2014; Jones et al. 2001; Sun 및 Lin 2016), 후성 유전적 조절자(예: MSK1, RSK2, NFkB, DNMT, HAT 및 HDAC)(Day and Sweatt 2011; de la Fuente et al. 2015; Franklin and Mansuy 2010; Rudenko and Tsai 2014), microRNA(예: miR{30}}, miR{31}}, miR{32}}b, miR{33} }) (Bredy et al. 2011; Nudelman et al. 2010; Saab and Mansuy 2 014), 그리고 세포-접착 분자(예를 들어, 뉴렉신 및 뉴로리긴)와 같은 구조적 변화에 관여하는 다수의 이펙터 단백질(Murase and Schhuman 1999; 로즈 1996; Yeet al. 2017년; Bailey et al. 2015) (그림 1).
이러한 분자 연구는 전기생리학적 연구와 병행되어 왔으며, 이는 장기간의 기초가 되는 세포 메커니즘이메모리장기간의 시냅스 기능 변화, 특히 장기간 강화(LTP) 및 장기 우울증(LTD)으로 알려진 시냅스 전달의 장기간 증가 또는 감소를 포함합니다(Bliss 및 Collingridge 1993; Malenka 및 Bear 2004). . 장기 기억 형성과 관련된 뇌의 추가적인 전기생리학적 변화에는 뇌전도(EEG) 일관성, 즉 전기장 전위 진동의 위상 동기화가 포함됩니다. 2016, Zanto et al. 2011). 특히, 뇌 영역 간의 이러한 시스템 수준 통신은 광범위한 피질 및 여러 피질하 핵과의 누화에 관여하는 해마의 비동기 인구 패턴인 날카로운 파동(SPW-R)(Buzsáki 2015)에 의해 제어됩니다. SPW-R은 깨어 있는 동안과 비 REM 수면 중에 뇌의 "오프라인" 상태에서 발생하며 해마-피질 시스템 전반에 걸쳐 일화적 기억을 통합하는 것으로 믿어집니다(Buzsáki 2015; Inostroza 및 Born 2013). 이러한 시스템 전반의 활동은 해마와 피질 영역의 네트워크에 관여하는 초기 기간에 취약한 해마 의존 기억이 시간이 지남에 따라 더 안정적이고 독점적으로 해마 독립적이 되는 이유에 대한 가능한 기계론적 설명을 제공합니다. 이러한 메모리 표현 및 저장 재분배를 시스템 수준 통합이라고 합니다(Dudai et al. 2015; Squire et al. 2015; Frankland and Bontempi 2005).
이러한 연구는 학습과 학습의 생물학적 기반에 대한 많은 정보를 제공했지만메모리, 그들은 신경 메커니즘에 초점을 맞추고 결과적으로 대부분 뉴런과 신경 기능에 국한된 결론을 생성했습니다. 그러나 뉴런 외에도 뇌는 신경교 및 혈관을 포함한 많은 유형의 세포와 시스템으로 구성됩니다.
시스템. 최근 연구는 장기적으로 비뉴런 세포의 역할을 평가하기 시작했습니다.메모리모든 신경교 세포 유형(즉, 성상교세포, 희돌기교세포 및 미세아교세포)이 메모리 내 처리에 중요한 역할을 한다는 분명한 증거를 제공했습니다(Adamsky and Goshen 2017; Fields 2008; Gibbs et al. 2008; Lee et al. 2014; Moraga-Amaro et al. 2014, Parkhurst et al. 2013, Suzuki et al. 2011).
성상교세포는 특히 기억 형성과 관련된 신경 기능에 영향을 미치도록 잘 갖춰져 있습니다(Haydon and Nedergaard 2014; Moraga-Amaro et al. 2014). 성상교세포는 칼슘 변동을 통해 흥분하고 시냅스에서 방출되는 신경 전달 물질에 반응합니다. 그들은 칼슘 파동을 통해 동기화하고 시냅스 가소성에 필수적인 자체 교전달 물질을 방출합니다. 그들은 혈관과 통신하여 순환(혈류)을 국소 뇌 활동에 연결합니다. 그리고 마지막으로, 신경 세포에 필요한 기능을 포함하여 신경 기능을 지원하는 에너지 대사를 조절합니다.메모리형성(Henneberger et al. 2010; Pannasch and Rouach 2013; Perea et al. 2009; Bazargani and Attwell 2016). 이러한 대사 역할과 관련하여 성상교세포는 뇌에서 포도당 대사의 균형을 맞추기 위해 완벽하게 위치합니다. 한편, 성상세포 말단발은 선택적 포도당 수송체 GLUT1을 통해 혈액에서 포도당을 가져오는 혈관층과 직접 접촉합니다. 다른 한편으로, 이 세포는 뉴런의 시냅스 전후 구획을 감싸는 과정을 확장합니다(Falkowska et al. 2015; Morgello et al.
1995) (그림 2).
이 리뷰에서 우리는 포도당 대사의 조절자 역할을 하는 성상교세포의 중요한 기여에 대해 구체적으로 논의할 것입니다.메모리형성 및 저장.
글리코겐과 포도당 대사는 다음에서 중요한 역할을 합니다.메모리형성
Paul Gold와 동료들의 연구에 따르면 전신 포도당은 혈당의 매개체로 확인되었습니다.메모리-노르에피네프린의 강화 효과(Gold and Korol 2012). 각성 상태로 암호화된 기억은 더 잘 기억되며(즉, 더 오랜 기간 동안 더 자세하게), 각성은 부신에서 에피네프린의 방출을 조절하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 에피네프린은 간세포의 아드레날린성 수용체(AR)에 결합하고 간에 저장된 포도당 중합체인 글리코겐의 분해를 시작하여(Sutherland and Rall 1960), 혈류로 포도당 방출을 유도합니다. 에피네프린 치료 후 혈액에서 발견되는 것과 비슷한 용량의 전신 포도당 주사는메모리, 반면 음식이 부족하거나 나이든 쥐에서처럼 간 글리코겐 저장이 낮으면 에피네프린 치료 후 기억력 향상의 부족과 관련이 있습니다(Morris et al. 2010; Talley et al. 2000). 반대로, 말초적으로 아드레날린성 수용체를 차단하면 에피네프린이메모리그리고 혈당을 증가시킵니다. 종합적으로, 이러한 연구는 각성에 의해 방출되는 에피네프린 작용의 기본 메커니즘이 혈당 증가라는 결론을 뒷받침합니다.
포도당의 효과메모리인핸서는 전신 및 뇌내 주사 모두에서 관찰되었으며 노르에피네프린 또는 아세틸콜린 방출 조절과 관련이 있습니다. Ragozzino와 동료들은 에피네프린 주사와 같은 포도당의 전신 및 해마내 주사가 공간적 작업의 한 형태인 자발적 교대를 향상시킨다는 것을 보여주었습니다.메모리, 그리고 해마에서 아세틸콜린의 방출을 증가시킨다(Ragozzino et al. 1998; Ragozzino et al. 1996).
기억 조절에 대한 포도당의 역할에 대한 이해는 쥐를 자발적 교대 과제로 테스트할 때 해마의 세포외 포도당 수준이 상당히 감소한다는 관찰에 의해 상당히 발전했습니다. 따라서 학습과메모리새로운 경험을 처리하고 중요한 정보를 저장할 때 뇌의 에너지 요구량을 지원하기 위해 포도당을 소비합니다(McNay et al.
2000년; McNay et al. 2001년; McNay 및 Sherwin 2004).
실제로 뇌는 높은 수준의 에너지를 소비합니다. 성인의 뇌는 전체 체중의 2%에 불과하지만 평균적으로 전체 신체 에너지의 약 20%를 사용합니다. 순환에서 뇌로 들어가는 주요 에너지원인 포도당은 직접 대사되거나 글리코겐 형태로 저장될 수 있습니다. 성숙한 뇌에서 글리코겐은 대부분 성상교세포에 저장됩니다(Brown et al. 2004; Brunet et al. 2010; Cali et al. 2016; Cataldo and Broadwell, 1986; Maxwell and Kruger 1965; Petersen 1969; Pfeiffer-Guglielmi et al. 2003; Waitt et al. 2017에서 검토됨), 포도당 결핍 또는 강렬한 신경 활동과 같은 높은 에너지 요구 조건에서 이화되어 대사 기질(즉, 피루브산 및 젖산)을 빠르게 전달할 수 있습니다(Brown and Ransom 2015). 뉴런은 글리코겐을 저장하고 분해하는 효소적 기계를 가지고 있지만 생리학적 조건에서는 일련의 메커니즘을 통해 글리코겐 저장을 억제합니다. 사실, 뉴런의 글리코겐 저장은 재발성 발작(간질)과 지적 기능의 저하를 특징으로 하는 뇌 질환인 진행성 간대성 근간대성 간질이나 라포라병과 같은 심각한 신경 질환에서만 관찰됩니다(Vilchez et al. 2007). 따라서 해당과정을 통해 직접 대사되거나 성상세포의 글리코겐분해에 의해 공급되는 포도당은 학습의 기초가 되는 세포 변화와 관련된 높은 에너지 요구량에 연료를 공급할 수 있습니다.메모리형성, 그리고메모리저장.
오랫동안 논의된 질문 중 하나는 뉴런이 혈액에서 뇌로 들어가는 포도당을 직접 가져와 기능을 지원하는 데 필요한 에너지를 제공하기 위해 즉시 사용하는지 여부입니다. Pellerin과 Magistretti(Pellerin and Magistretti 1994)가 제안한 대체 모델은 자극된 뉴런의 높은 에너지 요구량이 호기성 해당과정을 통해 생성된 젖산을 뉴런에 공급하여 활동에 필요한 에너지를 제공하는 성상교세포에 의해 지원된다고 제안합니다. 유도된 신경 기능; 따라서 학습의 경우 기억을 처리하고 저장하는 것과 관련된 변경 사항에 대해 설명합니다. 또한 특정 조건에 대한 응답으로 두 메커니즘을 모두 사용할 수도 있습니다.
Magistretti와 Pellerin이 제안한 모델은 많은 논쟁을 불러일으켰습니다. 이러한 논쟁은 복잡하고 다양한 조건에서 대사 조절의 복잡성을 반영할 가능성이 있습니다. 이러한 조건과 시스템의 다양성을 감안할 때 이 원고에서 논쟁의 요점을 논의할 수 없으므로 이를 보고한 여러 리뷰를 참조합니다(Chih et al., 2001; Chih and Roberts, 2003; Dienel and Hertz, 2001 ; Pellerin 및 Magistretti, 2003, 2012; Aubert et al., 2005; Dienel, 2010, 2017; DiNuzzo et al., 2010; Steinman et al., 2016). 그러나 우리는 학습과 기억, 뇌 가소성에서 글리코겐, 포도당, 젖산의 역할 발견에 중요한 문헌에 대해 논의할 것입니다.
여러 연구에 따르면 뇌 영역의 자극은 성상교세포에서 글리코겐 분해 및 해당 작용 뿐만 아니라 포도당 흡수를 증가시키며, 이는 성상 세포의 글리코겐과 포도당 대사가 활동 의존적 과정을 유지하는 데 필요하다는 아이디어와 일치합니다. 예를 들어, 생체 내 젖산 측정을 가능하게 하는 NMR 분광법은 생리학적 광 자극 동안 인간 시각 피질에서 젖산염의 상승을 보여주었고(Prichard et al. 1991), 마이크로센서 기반 측정은 치아에서 세포외 젖산염 농도의 증가를 보여주었습니다. 천공 경로의 전기 자극 후 쥐 해마의 이랑(Hu and Wilson 1997). 더욱이, 깨어 있는 쥐의 수염 자극은 체성감각 피질의 IV층에서 빠른 글리코겐 분해를 일으키고(Swanson et al. 1992) 체성감각 피질의 생체 내 뉴런과 비교하여 성상교세포로의 포도당 흡수를 우선적으로 증가시킵니다(Chuquet et al. al., 2010), 더 기계적 세부 사항을 이해해야 하지만(Dienel and Cruz 2015). 한쪽의 혈류와 다른 쪽의 뉴런 사이에 있는 성상교세포의 물리적 위치는 포도당 대사의 성상세포 조절이 활동, 가소성, 학습 및 학습에 필요한 에너지를 보조한다는 생각을 더욱 뒷받침합니다.메모리형성.
이 견해에 따르면, 성상교세포와 뉴런의 대사 프로파일링은 해당작용이 성상세포에서 주로 발생함을 나타내는 뚜렷한 특징을 드러냈습니다. 예를 들어, 배양된 뉴런은 성상교세포보다 훨씬 더 빠른 속도로 CO2를 생성하며, 각각의 효소 프로파일은 신경교 세포에서 해당과정의 상대적 우세와 뉴런에서 산화의 상대적 우세와 일치합니다(Bélanger et al. 2011; Hamberger and Hydén 1963; Hydén and Lange). 1962). 또한, 급성으로 분리된 FACS 정제 성상교세포는 주로 해당 프로필을 나타냅니다(Lovatt et al. 2007; Zhang et al. 2014). 마지막으로, 해당과정을 촉진하는 효소 6-포스포프룩토-2- 키나제/과당-2,{10}}비스포스파타제 3(Pfkfb3)은 성상교세포에서 활성이지만 계속해서 프로테아솜 분해를 받습니다. 뉴런(Bolaños et al. 2010; Herrero-Mendez et al. 2009)은 성상세포가 해당 작용의 주요 부위라는 생각을 다시 한 번 지지합니다. 따라서, 많은 증거는 성상교세포가 주로 해당 세포인 반면 뉴런은 그렇지 않고 대신 높은 산화 활성을 나타낸다는 결론에 수렴됩니다.
성상 세포의 해당 작용이 학습과 기억에 중요하다는 첫 번째 증명은 Leif Hertz, Marie Gibbs 및 동료들이 수행한 연구에서 이루어졌으며, 이들은 글리코겐 분해가 기억 형성에 필요함을 보여주었습니다. 그들은 태어난 지 하루 된 병아리의 미각 회피 훈련을 사용하여 글리코겐 인산화효소 억제제인 1,4-Dideoxy-1,4-imino-d-arabinitol(DAB)을 두개 내 주사하면 , 용량 의존적 방식으로 기억력 손상, 글리코겐 분해가 장기메모리저장(Gibbs et al. 2006). 이 결론과 일치하게, 뇌의 글리코겐 분해는 쥐의 감각 활성화 동안 크게 증가했으며(Cruz and Dienel 2002; Swanson et al. 1992), 아래에 자세히 설명된 후속 연구에서는 글리코겐이 쥐의 여러 유형의 기억 형성에 기여하고 쥐. 글리코겐 분해 외에도 호기성 해당 작용이 필요할 수 있습니다.메모리훈련 시 해당과정 억제제 2-deoxyglucose를 훈련 시 1일령 병아리의 뇌에 주입한 실험에서 밝혀진 바와 같이 장기 기억 장애를 초래했습니다(Gibbs et al. 2007). 따라서 여러 연구에서 젖산 생성을 초래하는 글리코겐분해와 호기성 해당작용이 기억 형성과 결정적으로 관련되어 있다는 결론에 수렴되었습니다. 이것은 몇 가지 질문을 제기합니다. 이 규정은 정확히 어떻게 발생합니까? 성상교세포는 기능적으로 뉴런과 어떻게 연결되어 있습니까? 학습 시 높은 수준의 에너지를 소비하고 기억 통합이 일어나도록 하는 목표 메커니즘은 무엇입니까?
Astrocytic glycogenolysis, aerobic glycolysis 및 lactate는 장기간에 걸쳐 중요합니다.메모리여러 뇌 영역에서 형성
성상교세포-뉴런 젖산 셔틀(ANLS)로 알려진 Pellerin과 Magistretti가 제안한 모델(Pellerin and Magistretti 1994)은 성상세포 해당작용과 뉴런 산화가 젖산 수송을 통한 장기 기억 형성에서 조정된 역할을 한다고 제안합니다. 이 모델은 여기와 이에 따른 글루타메이트 방출이 성상교세포에 의한 글루타메이트 흡수를 자극하고, 이는 글루타민으로 전환되어(글루타메이트-글루타민 순환), 결국 글루타메이트의 시냅스 방출을 유지함을 예측합니다. 이 주기는 성상교세포로부터 에너지를 필요로 하므로 혈액에서 포도당 흡수를 활성화하고 이를 젖산으로 대사합니다. MCT(모노카르복실레이트 수송체)를 통해 성상교세포에서 방출되는 젖산은 원형질막을 가로지르는 양성자와 모노카복실레이트의 농도 구배를 기반으로 작동하는 유사한 수송체를 사용하여 다른 유형의 세포에 들어갈 수 있습니다(Halestrap 2013; Pierre 및 Pellerin 2005). MCT는 원형질막을 가로질러 젖산, 피루브산 및 케톤체와 같은 하나의 카복실레이트 그룹(따라서 모노카복실레이트라는 용어)을 포함하는 분자를 운반하는 양성자 연결 원형질막 수송체입니다. MCT1은 성상세포, 뇌실막세포, 희돌기아교세포 및 혈관 내피세포에서 발현되는 반면, MCT4는 성상세포에 의해 선택적으로 발현되고 시냅스 부위에 풍부하다(Pierre and Pellerin 2005; Rinholm et al. 2011; Suzuki et al.). 반면에 MCT2는 뉴런에 의해 선택적으로 발현됩니다(Debernardi et al. 2003).
따라서 성상교세포에서 MCT4와 MCT1을 통해 방출된 젖산은 MCT2에 의해 뉴런으로 이동되고, 피루브산으로 전환되고, 이후 미토콘드리아에서 산화적 인산화를 통해 대사되어 젖산 분자당 14-17개의 ATP를 생성합니다(그림 2). 성상교세포에서 뉴런으로의 이 젖산 공급은 뉴런이 자극에 대한 반응으로 활성 과정에 의해 유발되는 고에너지 요구 사항을 처리할 수 있는 방법에 대한 설명을 제공합니다.
ANLS를 설명하는 첫 번째 연구는 시험관 내에서 수행되었으며 이러한 메커니즘이 생체 내에서 발생했는지에 대한 질문이 제기되었습니다(Chih and Roberts 2003; Dienel and Cruz 2004; Gjedde et al. 2002). 그러나 위에서 설명한 병아리에 대한 Hertz와 Gibbs의 연구는 글리코겐 분해가 다음과 관련이 있음을 시사했습니다.메모리형성(검토는 Gibbs 2016 참조). 이 연구에서 병아리는 빨간색과 파란색의 두 개의 구슬에 노출되었고 혐오스러운 맛과 관련하여 붉은 구슬을 쪼는 것을 피하도록 훈련되었습니다. 머무름 테스트 동안 빨간색과 파란색 구슬의 펙 수 사이의 비율을 측정하여 빨간색 구슬을 쪼는 것을 방지하는 증가를 나타냅니다. 식별 비율의 변화는 기억력을 나타냅니다(Hertz et al. 1996). 초기 결과는 학습 후 30분 동안 전뇌의 글리코겐 수준이 감소했으며 글루타메이트의 상승과 함께 감소한 것으로 나타났습니다.메모리통합(Hertz et al. 2003; O'Dowd et al. 1994). 몇 년 후, 같은 그룹은 DAB가 기억 강화에 필요한 뇌 영역인 복합 전뇌 연합 영역, 중간 중간 중간엽(IMM)에 주입될 때 태어난 지 하루 된 병아리의 미각 혐오 기억을 손상시킨다는 것을 보여주었습니다(Gibbs et al. 2006 ; Gibbs와 Hertz 2008). 그런 다음 그들은 글루타민이 기억력을 구출하기에 충분하다는 것을 발견하고 글리코겐 분해가 DAB에 의해 영향을 받을 수도 있는 글루타메이트/글루타민 셔틀에 중요하다고 제안했습니다. 동일한 저자의 후속 연구에서는 L-젖산염이 당원분해(DAB) 또는 해당과정({6}}데옥시글루코스) 억제제로 치료한 후 병아리의 미각 혐오 기억을 구출하기에 충분함을 보여주었습니다(Gibbs et al. 2007). 또한, 젖산염의 경쟁적인 비생물학적 활성 형태인 D-젖산염의 투여, 병아리 미각 혐오 장애메모리시간 지연과 함께 L-젖산 대사를 억제하고 흡수가 아님을 시사하여 저자는 글리코겐 분해와 젖산 대사를 통한 성상 세포 대사가 기억 형성에 중요하다는 결론을 내렸습니다(Gibbs and Hertz 2008). 이러한 발견은 갓 태어난 병아리의 학습이 성상교세포에서 글루타메이트 합성을 위한 글리코겐 분해에 의존한다는 아이디어를 뒷받침합니다(Gibbs et al. 2007).
그러나 추가 해석은 글리코겐분해에 의해 생성된 젖산이 뉴런으로 전달되어 사용을 위해 기억 형성에 중요한 뉴런 변형을 지원하는 데 기여한다는 것입니다. 우리는 이 가설을 포유동물 뇌에서 시험했으며, 글리코겐분해, 성상세포 젖산염 방출 및 뉴런으로의 수송이 새로 형성된 초기에 취약한 기억을 오래 지속되는 안정적인 표현으로 안정화시키는 과정인 기억 통합에 관여하는지 여부에 특히 중점을 둡니다(Alberini 2009 , 두다이 2004).
동물이 이전에 발 충격(위협에 대한 상황적 반응)과 짝을 이룬 상황을 피하는 방법을 배우는 억제 회피(IA) 작업에서 훈련된 성체 쥐를 사용하여 우리는 해마에서 성상교세포에서 뉴런으로 수송된 젖산염이 재생됨을 보여주었습니다. 장기 기억 통합에서 중요한 역할(Suzuki et al. 2011). 특히, 우리는 기억 강화, 생체 내 해마 장기 강화, 즉시 초기 유전자(IEG) 활성 조절 세포골격 관련 단백질의 발현을 포함한 시냅스 및 세포 거대분자 변화의 학습 유도 증가에 해마 성상세포 글리코겐 분해가 필요하다는 것을 발견했습니다. (Arc 또는 Arg3.1) 및 전사 인자 CREB 및 액틴 절단 단백질 코필린의 인산화, 모두 장기 시냅스 가소성의 마커입니다. 사실, DAB는 IA 훈련 전이나 직후에 등쪽 해마에 양측으로 주입되어 기억 유지를 지속적으로 방해했으며, 이 파괴는 L-젖산염의 동시 주입에 의해 방지되었지만 등량 농도의 포도당은 아닙니다. 또한, IA 훈련 후 생체내 미세투석으로 측정한 해마의 세포외 젖산 농도가 크게 증가하고 1시간 이상 동안 상승된 상태를 유지하여 훈련 후 약 90분에 기준선으로 돌아갔습니다. 이러한 젖산의 증가는 양측 DAB를 해마에 주입함으로써 완전히 사라졌으며, 이는 성상세포의 글리코겐분해의 결과임을 시사합니다.
또한, 우리는 훈련 전에 비활성 이성질체 D-젖산염의 해마 주사가 장기 기억 유지를 차단한다는 것을 발견했으며, 이는 젖산염 대사가 장기 기억 형성에 중요함을 시사합니다. 기억 유지에 대한 유사한 효과가 젖산 수송체(MCT)의 녹다운 후에 관찰되었습니다. 특히, 성상교세포에서 발현된 젖산 수송체(MCT1 및 MCT4)의 녹다운에 의해 유발된 기억 손상이 L-락테이트의 첨가에 의해 구제되었지만, 뉴런에서 발현된 수송체(MCT2)의 녹다운에 의해 유발된 손상은 다음과 일치하지 않았습니다. 성상교세포에서 뉴런으로 젖산의 수송이 기억 형성에 중요하다는 생각. 이 해석에 따라, 성상교세포와 뉴런 사이의 젖산 구배가 최근에 관찰되었고 고해상도 inviving 2광자 현미경에서 특성화되었습니다(Machler et al. 2016). 따라서 우리는 글리코겐분해와 성상교세포-뉴런 젖산염 수송이 장기 기억 형성에 필요한 신경 기능을 결정적으로 지원한다고 결론지었습니다. 보다 최근의 조사는 IA 훈련이 MCT와 같은 성상세포-뉴런 수송에 관여하는 분자의 해마 발현과 젖산 탈수소효소(LDH) A 및 B의 발현을 유도한다는 것을 보여줌으로써 기억 형성에서 성상세포 젖산염의 역할을 뒷받침했습니다. 젖산과 피루브산의 상호전환을 촉매합니다(Tadi et al. 2015).
Newman et al.도 비슷한 결론에 도달했습니다. (2011), 그들은 공간 작업 기억 작업을 수행하는 동안 쥐의 해마에서 뇌 포도당과 젖산 수준을 측정하기 위해 민감한 생체 프로브를 사용했습니다. 그들은 세포 외 포도당이 감소하는 동안 작업 수행 중에 젖산 수준이 증가했으며이 작업에서 L- 젖산의 해마 내 주입이 기억을 향상 시킨다는 것을 발견했습니다. 또한, DAB를 사용한 성상세포 글리코겐분해의 약리학적 억제는 기억력을 손상시켰고, 이 손상은 글리코겐분해 없이 뉴런에 젖산을 제공할 수 있는 L-락테이트 또는 포도당에 의해 역전되었습니다. 우리 연구에서와 같이 이 연구에서 뉴런으로의 젖산 흡수를 담당하는 MCT의 차단은 기억력을 손상시켰고, 이 손상은 포도당이나 L-젖산에 의해 반전되지 않았으며, 이는 뉴런에 의한 젖산 흡수가 기억 형성을 지원하는 데 필요하다는 아이디어를 다시 뒷받침합니다. . 저자들은 우리가 한 것처럼 성상교세포가 신경 기능을 유지하기 위해 젖산 공급을 조절함으로써 기억 형성을 조절한다고 결론지었습니다.
유전적 접근에 기반한 추가 연구는 이러한 결론을 뒷받침합니다. Delgado-Garcia와 동료들은 쥐의 신경계에서 글리코겐 합성효소의 녹아웃이 해마 LTP와 연관 학습을 모두 손상시킨다는 것을 발견했습니다(Duran et al. 2013). 또한 Boury-Jamot et al. (2016) 및 Zhang et al. (2016)은 남용 약물(즉, 코카인 조절 장소 선호 또는 자가 투여)을 사용한 식욕 조절의 통합 및 재통합도 글리코겐 분해 및 기저외측 편도체의 MCT를 통해 성상교세포에서 뉴런으로 젖산의 방향성 수송에 의존한다고 보고했습니다. (BLA) 쥐. 또한 생체 내 미세투석으로 측정한 세포외 젖산은 IA 훈련 및 회수 후 BLA에서 상승합니다(Sandusky et al. 2013).
이러한 연구 결과와 일치하게, 우리는 IA 훈련 15분 전에 BLA에 DAB를 양측 주사하면 쥐의 기억 유지가 심각하고 지속적으로 중단된다는 사실에 의해 입증된 바와 같이 BLA 글리코겐분해가 IA 기억 형성에 중요하다는 것을 발견했습니다. 이 손상은 소거된 기억을 복원하는 프로토콜(Inda et al. 2011), 훈련 전에 편도체의 글리코겐 분해를 차단하는 것이 통합 과정을 방해함을 시사하는 다른 맥락에서 전달된 알림 충격에 의해 구조되지 않았습니다. 편도체에서 L-락테이트와 DAB를 함께 투여하면 기억 장애를 구출하여 IA 기억 통합을 위한 다양한 뇌 영역에서 글리코겐분해 및 젖산의 역할의 중요성을 확인했습니다(그림 3).
젖산 및/또는 포도당 대사에 의해 촉진되는 표적 기능은 아직 많이 알려져 있지 않습니다. 뇌 에너지는 신경 통신에 필요한 전기 펄스를 지원하고 단백질 합성, 인지질 대사, 신경 전달 물질 순환 및 세포막을 통한 이온 수송을 포함한 많은 하우스키핑 활동에 필요합니다(Du et al. 2008). 위에서 설명한 연구에서 알 수 있듯이 젖산 대사는 Arc, cFos 및 Zif268을 포함하여 활성 및 가소성과 관련된 여러 분자의 발현에서 장기 기억 형성 및 훈련 의존적 증가를 지원합니다(Gao et al. 2016; Suzuki et al. 2011년;
Yang et al. 2014). 이러한 효과는 NMDA 수용체 의존적이며, 이는 젖산 의존적 변화가 활성 및/또는 가소성과 관련이 있음을 의미합니다(Yang et al. 2014). Invivo에서 젖산은 신경 활동을 유지하기에 충분하며(Wyss et al. 2011) 최근 데이터에 따르면 간질 K 플러스 상승은 성상세포 젖산염이 간질로 흐를 수 있는 성상세포 막의 채널을 활성화할 수 있으며, 이를 통해 확립된 수송과 병행합니다. MCT(Sotelo-Hitschfeld et al., 2015). 성상세포의 젖산 방출을 위한 이 경로는 막 전위와 결합되어 농도 구배에 대한 젖산염 방출을 허용하는 반면, MCT는 전기 중성이고 순 플럭스는 H 플러스 및 젖산염의 막횡단 농도에 의해 지배됩니다. 또한, 글리코겐 분해, 강화된 해당과정 및 세포외 공간으로의 젖산 방출로 이어지는 중탄산염 반응성 가용성 아데닐릴 사이클라제를 통한 성상세포 메커니즘이 입증되었습니다. 2012). 종합적으로 이러한 연구는 성상교세포에 의한 뉴런으로의 젖산 전달이 활동에 대한 반응으로 여러 방식으로 조절될 수 있다는 결론을 뒷받침하며, 학습이 생체내 학습에서 병렬 또는 선택적 메커니즘이 발생하는지 여부를 이해하기 위한 연구가 필요합니다. 그럼에도 불구하고 젖산은 탈분극 후 이온막 항상성뿐만 아니라 기억 형성 및 저장과 관련된 장기 변형에 필요한 수많은 다른 신경 기능을 지원하는 데 필요하다는 것이 밝혀졌습니다.
