죽상색전성 신장 질환: 잘 알려지지 않은 침묵의 살인자
Mar 13, 2023
염증에서 프로테아제의 역할
효소적 단백질 분해는 분화(Canalis et al. 2003), 발달(Kopan and Ilagan 2009), 세포사멸(Taylor et al. 2008), 호르몬 활성화(Hampton 2002), 신경변성(O'Brien and Wong 2011) 및 암(Kessenbrock et al. 2010). 프로테아제 활성은 응고 및 염증의 전파 및 해결에 필수적입니다. 염증에서 빠른 프로테아제 활성은 타고난 면역 체계의 핵심 구성 요소이며 미세 환경에 기여하고 조직 리모델링을 담당합니다. 카텝신(Joyce and Pollard 2009), 우로키나아제 PAR 수용체(Andreasen et al. 1997; Joyce and Pollard 2009), 매트릭스 금속단백분해효소(MMP)(Prudova and Overall 2010; auf dem Keller et al. 2013; Eckhard et al. 2016), 리소자임(Satoskar et al. 2020) 및 보체계(Ricklin et al. 2010). 최근에는 많은 프로테아제가 직접 기질뿐만 아니라 예상치 못한 기질을 표시하여 단백질 분해 의존적 방식으로 서로 상호 작용하는 추가 단백질 인자를 수정하는 것으로 나타났습니다. 엄격하게 규제되고 운명을 결정하는 "프로테아제 웹"(Fortelny et al. 2014; Rinschen et al. 2018b)에 대한 이 가설은 프로테아제가 병태생리학적 과정을 지배하기 위해 많은 상호 작용을 통해 기능적 네트워크를 형성한다고 가정합니다. 이 개념은 caspase-8/-9-매개된 caspase 3의 단백질 분해 활성화에 의한 세포 사멸의 개시와 같은 단방향 단백질 분해 캐스케이드의 전통적이고 널리 받아들여지는 개념을 확장합니다(Porter and Jänicke 1999). 588 및 628 프로테아제 포함.
사진: 말린 Cistanche
보완 시스템은 핵심 혈청입니다프로테아제 시스템보체 시스템은 잘 연구되고 관련된 단백질 분해 시스템으로, 사구체 신장 질환 동안 활성화가 유발되는 것으로 널리 받아들여지고 있습니다. 보체계는 선천 면역 체계의 필수적인 부분이며 조직 항상성을 유지하는 데 필수적입니다(Ricklin et al. 2010; Bajic et al. 2015). 그것은 침입하는 미생물, 면역 복합체, 괴사 조직 및 세포 사멸 세포를 포함한 표적을 식별하고 옵소닌화할 수 있으며 이후 식세포 작용을 통해 안전한 제거를 촉진할 수 있습니다(Merle et al. 2015b). 보체 시스템의 단백질 분해 캐스케이드는 여러 단백질에 의해 엄격하게 조절됩니다(그림 1)(Merle et al. 2015a; Schmidt et al. 2016). 활성화와 조절 사이의 섬세한 균형이 깨질 경우 시스템은 양날의 검으로 작용하여 다양한 면역 매개 및 염증성 질환으로 나타나는 자가 피해를 유발할 수 있습니다(Bajic et al. 2015). 보체 시스템의 개시는 고전 경로(CP), 렉틴 경로(LP) 및 대체 경로(AP)라고 하는 세 가지 경로(그림 1)를 통해 발생할 수 있습니다. CP와 LP에는 특정 개시 분자(각각 항원에 결합된 항체 및 탄수화물 구조의 패턴)가 있지만 AP는 유동상에서 보체 인자 C3의 자발적 활성화에 의해 유발됩니다. 경로는 보체 인자 C3의 C3b 및 C3a로의 절단에서 수렴하여 (1) C3의 분할 생성물에 의한 병원체의 옵소닌화, (2) 막 공격 복합체의 형성을 통한 세포 용해 및 (3) 세포의 모집에 의한 염증을 초래합니다. C5a와 같은 전염증 매개체에 의한 호중구와 같은 염증 세포(Merle et al. 2015a). 보체 시스템이 질병 진행에 필수적인 역할을 하고 임상 진단 및 분류를 안내할 수 있다는 것은 널리 인정되고 있지만, 어떤 보체 단백질 또는 프로테오폼이라고도 하는 기능성 단백질 단편이 무엇인지에 대한 이해가 부족합니다(van der Burgt 및 Cobbaert 2018). , 염증성 신장 질환에서 일상적인 임상 치료의 일부로 측정할 때 민감하고 특정한 진단 바이오마커로 가장 적합합니다. 순환하는 약 50개의 단백질을 포함하는 보체 시스템의 복잡성은 염증의 가장 중요한 기여자와 마커를 식별하기 위한 총체적이고 정량적인 접근을 요구합니다(Ricklin et al. 2010). 적절한 측정 전략에 대한 개요는 다른 리뷰를 참조합니다(Ekdahl et al. 2018). 가장 일반적으로 사용되는 분석법은 특정 분석물(예: C3 또는 C4)에 대한 다클론 항체를 활용하는 비탁법 및 탁도법입니다. 특히, 임상 샘플의 높은 처리량 프로파일링에 관한 포괄적인 접근 방식이 현재 누락되었습니다. C5aR을 표적으로 하는 CCX168(임상 시험 코드 NCT02994927), MASP2를 표적으로 하는 OMS721(NCT03608033) 또는 C1r 및 C1s를 표적으로 하는 C1INH(NCT02547220)와 같은 보체 억제제를 사용한 임상 시험이 현재 조사 중이며 선택된 질병의 새로운 치료법으로 잠재적으로 통합될 수 있습니다. 현재 사구체신장질환과 관련된 임상 3상 6건을 포함해 총 28건의 임상시험이 진행 중이며 C5억제제 에쿨리주맙(Eculizumab)은 이미 시판 중이다.Cistanche에는 신장을 강장시키는 기능이 있습니다.
사진: 신장 기능 개선
멤브레인의 보완 시스템신장병(MN)은 항체 매개 단백뇨 신장 질환입니다. 사구체 보체 침착은 환자 생검에서 면역형광 및 질량 분석 기반 접근 방식으로 쉽게 감지할 수 있습니다(Person et al. 2019; Ravindran et al. 2020). MN의 제안된 병태생리학적 기전은 소위 수동적 Heymann 신염(PHN)이라고 불리는 질병의 쥐 모델에서 조사에서 파생됩니다(Heymann 1952). 이 모델에서 양(또는 다른 종)의 족세포 지시 이종 항체가 쥐에게 전달되어 MN 및 단백뇨의 형태학적 특징 징후로 간주되는 상피하 면역 침착물의 형성을 유발합니다. 주입된 항체는 막 공격 복합체 C5b-9의 형성과 함께 보체 시스템의 국소 활성화를 유도합니다(Kerjaschki 1992). PHN에서 코브라 독 인자에 의한 보체 시스템 차단은 단백뇨 발생을 완전히 예방하는 것으로 보고되었습니다(Salant et al. 1980). 그러나 다른 실험 보고서에서는 보체 침착이 없는 경우(Tomas et al. 2016, 2017) 및 약리학적 보체 고갈 후(Leenaerts et al. 1995) MN의 발달을 설명하여 보체 시스템이 보체의 유일한 중재자라는 개념에 도전했습니다. MN의 세포 손상 및 단백뇨. MN 환자에서 2개의 족세포 항원, 포스포리파제 A2 수용체 1(PLA2R1) 및 트롬보스폰딘 유형-1 도메인 함유 7A(THSD7A)에 대한 자가항체가 확인되었습니다(Beck et al. 2009; Tomas et al. 2014). . 보체 시스템의 고전적 경로는 항원에 항체를 결합함으로써 활성화됩니다. 이 메커니즘은 원칙적으로 MN과 같은 항체 매개 질병에 적용될 수 있습니다. 그러나 항-PLA2R1 및 항-THSD7A 자가항체는 C1q 결합 능력이 가장 적은 IgG 하위부류인 IgG4 하위부류에서 우세하며(Vidarsson et al. 2014), 이는 대체 경로와 렉틴 경로가 병인에서 역할을 할 수 있음을 나타냅니다. MN의 (Seikrit et al. 2018; Zhang et al. 2020). 그러나 PLA2R1- 및 THSD7A 관련 MN 환자는 일반적으로 C1q 결합 비IgG4 서브클래스의 자가항체도 가지고 있어 주로 고전적 경로를 통해 보체 시스템의 활성화를 가능하게 합니다(Huang et al. 2013; von Haxthausen 외 2018). 이 논문이 리뷰에 있는 동안 발표된 연구에 따르면 PLA2R1- 관련 MN의 IgG4 글리코실화가 렉틴 경로의 활성화와 카텝신 프로테아제를 통한 족세포 단백질 분해 경로의 후속 활성화에 원인이 될 수 있음이 나타났습니다(Haddad et al. 2020 ). 종합하면, 조직 손상 부위에 보체 성분의 존재는 MN에서 의심의 여지가 없지만 이것이 MN 병인에 기여하는지 또는 단순히 부수 현상을 나타내는지는 오늘날에도 여전히 불분명합니다. MN에서 보완의 역할을 명확히 하기 위해서는 새로운 방법론적 접근이 필요합니다.
사진: 시스탄크그는이점
결론프로테아제는 사구체 기능의 주요 조절자이며 보체는 상피와 선천성 면역 체계 사이를 연결하는 중요한 단백질 분해 시스템입니다. 여러 염증성 신장 질환이 단백질 분해가 활성이고 유전적으로 표적이 될 수 있음을 보여주지만, 프로테아제 억제가 사구체 염증성 신장 질환에서 치료 전략으로 나타날 수 있는지 여부는 임상적으로나 전임상적으로 조사 중입니다. 이러한 맥락에서 보완 시스템 특성화의 새로운 측면이 유용할 수 있습니다. 전통적으로 단순한 단백질 분해 캐스케이드로 간주되는 보체 시스템은 점점 더 다른 단백질 분해 효소 및 억제제와의 복잡한 상호 작용을 보여주므로(auf dem Keller et al. 2013) 보체 기반 진단 및 환자 계층화를 위한 신뢰할 수 있는 매개변수 개발에 심각한 문제가 발생합니다. 신장 질환에서. 현재 제한 사항 중 일부는 본질적으로 분석적입니다. 각각 고유한 기능과 광범위하게 다른 풍부성을 가진 여러 단백질 형태를 가진 50개 이상의 단백질이 보체 시스템을 구성한다는 사실을 감안할 때 분석적입니다. 무엇을 언제 측정할지, 보체 활성화를 어떻게 측정할지에 대한 합의가 이루어지지 않았으며(Ekdahl et al. 2018), 보체 프로테아제의 비정규적 효과는 아직 신장 질환에서 체계적으로 분석되지 않았습니다. 반면에 응고 및 섬유소 분해와 같은 추가 단백질 분해 시스템은 가능한 상호 작용에도 불구하고 일반적으로 조사되지 않습니다(Amara et al. 2010; Oikonomopoulou et al. 2012). 따라서, 염증성 신장 질환에서 프로플레프로테아제의 작용을 더욱 심화시키기 위해서는 질량 분석 기반 및 화학 생물학 기술의 추가 개선이 필요합니다. 보체 시스템을 포함한 사구체 질환의 단백질 분해 미세 환경 분석은 예를 들어 보체 억제제에 의한 치료 개입을 위해 환자를 계층화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 심층 단백질 분해 분석 proteomics의 후보에는 막성 신증 및 루푸스 신염이 포함됩니다. 여기에서 인간 신장 생검 및 혈청 샘플의 통합 프로테오믹스 프로파일링은 프로테아제 유발 염증의 병리생물학에 대한 이해를 높이고 보체 억제 치료를 위해 환자를 계층화하고 우선 순위를 지정하는 데 사용될 수 있습니다.Cistanche에는 신장 기능을 강화하는 기능이 있습니다.
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