고형 장기 이식 수혜자의 세균 및 진균 혈류 감염: 전국적으로 추적 조사한 덴마크 코호트의 결과
Dec 12, 2023
추상적인목표:혈류 감염(BSI)은 고형 장기 이식(SOT) 후에 널리 발생합니다. 본 연구에서는 BSI의 발생률과 위험 요인을 조사하는 것을 목표로 했습니다.fi이식 후 첫 5년.행동 양식:이 연구에는 1322 SOT(신장, 간, 폐 및 심장) 2010년부터 2017년까지 이식받은 수혜자를 대상으로 총 5,616년간의 추적 관찰을 거쳤습니다. 임상 특성 및 미생물학은 Immune De의 감염성 합병증의 맞춤 의학 우수 센터에서 얻은 것입니다.fi전국적인 후속 조치가 포함된 ciency(PERSIMUNE) 데이터 저장소. 다양한 SOT 그룹에서 발생률을 조사했습니다. BSI와 관련된 위험 요소는 시간 업데이트된 다변량 Cox 회귀 분석을 통해 결합 그룹에서 평가되었습니다.
결과:누적 발생률fi첫 번째 BSIfi처음 5년이식 후 달라진 점SOT 그룹에서는 다른 SOT 그룹보다 심장 이식 수혜자의 발생률이 낮습니다(심장: 4.4%, CI 0.0e9.7%, 신장: 24.6%, CI 20.9e28.2%, 간: 24.7%, CI 19.4e29.9%, 폐: 19.6%, CI 14.5e24.8%, p <0.001). 55세 이상 (HR 1.71, CI 1.2e2.4, p¼0.002) 이상 Charlson 동반질환 지수 점수(단위 증가당 HR: 1.25, CI 1.1)e1.4, p<0.001) 이식 시 현재 거대세포바이러스(CMV) 감염(HR 4.5, CI 2.6e7.9, p<0.001) 및 현재 백혈구 감소증(HR 13.3, CI 3.7e47.9, p<0.001)은 모두 BSI 위험 증가와 관련이 있습니다.
결론:SOT 수혜자의 경우 BSI 발생률은 이식된 장기 유형에 따라 다릅니다. BSI의 위험은 노인 수혜자 및 동반질환, 현재 CMV 감염 또는 백혈구감소증이 있는 수혜자에서 더 높았습니다. 따라서 이러한 특성을 가진 수혜자의 BSI에 대한 관심이 높아졌습니다.Dina Leth Møller, Clin Microbiol Infect 2022;28:391
신장용 에키나코사이드 25% 및 액테오사이드 9% 함유 허브 시스탄체 추출물
서문 고형 장기 이식(SOT)은 말기 장기 부전 환자를 위한 잘 확립된 치료법입니다[1]. 그러나 거부반응의 예방과 치료를 위해 면역억제제를 사용하면 SOT 수혜자의 감염 위험이 증가합니다[1]. 혈류 감염(BSI)은 이식 후 사망에 영향을 미치는 만연하고 심각한 합병증입니다[2e6]. 이전 연구에 따르면 SOT 수혜자의 최대 40%가 이식 후 첫 해에 BSI가 발생하며[7e10], BSI의 위험 요인에는 재이식, 중환자실(ICU)에서의 치료 및 이전 항생제 노출이 포함됩니다( [11]에서 검토됨).
병원체 구성과 저항성 패턴에 대한 지식은 경험적 치료와 그에 따른 BSI 결과에 매우 중요합니다[11]. 병원체 구성은 이식된 장기의 유형에 따라 달라지는 것으로 제안되었습니다[2]. 그러나 이식 후 시간 경과에 따른 병원체 구성의 변화를 조사한 연구는 거의 없으며 합의에 도달하지 못했습니다 [3,6,12]. 더욱이, 일반적으로 SOT 수혜자의 BSI 구성은 중심선 관련 BSI의 감소로 인해 그람 음성 박테리아로 이동하면서 지난 20년 동안 변화했습니다[2,4,13]. 이러한 변화와 다제내성균(MDRO)의 급격한 증가[4,9,11]는 SOT 수용자의 병원체 구성에 대한 새로운 연구의 필요성을 강조합니다.
전국적으로 추적 조사를 실시한 이 전향적 연구에서 우리는 SOT 수혜자의 대규모 코호트에서 이식 후 첫 해와 첫 5년 동안 BSI의 발생률, 병원체 구성 및 위험 요인을 조사하는 것을 목표로 했습니다.
재료 및 방법
이 전향적 연구에는 2010년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지 덴마크 코펜하겐 대학 병원 Rigshospitalet에서 심장, 폐, 간 또는 신장 이식을 받은 18세 성인 단일 장기 SOT 수혜자가 포함되었습니다. Rigshospitalet은 3차 병원과 고도로 전문화된 이식 센터를 갖추고 있습니다. 덴마크의 간 및 폐 이식은 Rigshospitalet에서만 독점적으로 수행되며 연구 기간 동안 전국적으로 이식된 전체 SOT 수혜자의 52%가 연구에 포함되었습니다[14]. 연구 참가자는 MATCH(Management of Posttransplant Infections in Collaborating Hospitals) 코호트에 포함되었습니다[15].
이식 관련 데이터, Charlson comorbidity index(CCI) 점수, 생화학 및 미생물학을 포함한 임상 특성은 Center of Excellence for Personalized Medicine of Infectious Complications in Immune Deficiency(PERSIMUNE) 데이터 저장소에서 검색되었습니다[16]. 데이터는 임상 작업의 일부로 전향적으로 생성되었으며 PERSI MUNE 데이터 저장소에 병합되었습니다. PERSIMUNE 데이터 저장소에는 덴마크 미생물학 데이터베이스(MiBa)를 포함한 임상 데이터베이스 및 국가 레지스트리의 데이터가 포함되어 있습니다. 이 데이터베이스에는 2010년부터 전체 범위를 포함하는 덴마크의 모든 임상 미생물학과의 항생제 내성 프로필을 포함한 모든 혈액 배양에 대한 데이터가 포함되어 있습니다[17] . 사용된 표준 면역억제 요법과 예방적 예방요법은 보충 자료(보충 자료 텍스트 S1)에서 확인할 수 있습니다.
데이터 검색은 국가 보건 연구 윤리 위원회(H-170024315)와 데이터 보호국(04433, RH-2016-47)의 승인을 받았습니다.
혈류 감염
모든 혈액 배양은 임상적 적응증에 따라 수집되었습니다. 혈액 배양은 BACT/ALERT®(Biomerieux, Marcy l'Etoile, France) 또는 BACTEC FX®(Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, USA) 미생물 검출 시스템을 사용하여 분석되었습니다. BSI는 질병 통제 예방 센터(CDC) 기준에 따라 병원체가 오염으로 간주될 수 없는 한 혈액 배양에서 박테리아 또는 진균 병원체를 분리하는 것으로 정의되었습니다[18]. 오염 물질은 이틀 이내에 두 번 이상 분리되지 않는 한 제외되었습니다. 동일한 병원체를 사용한 여러 번의 혈액 배양은 이전 배양 후 14일 이내에 발생한 경우 동일한 BSI의 일부로 간주됩니다[19].
2차 BSI를 정의하기 위해 수정된 버전의 CDC 기준[19]이 사용되었습니다. 여기서 BSI는 동일한 병원체가 있는 배양의 2차 BSI 귀속 기간(배양 전 3일~후 14일) 내에 발생한 경우 이차 BSI로 분류되었습니다. (105 CFU/mL의 소변 배양만 포함되었습니다).
박테리아의 그룹화 및 MDRO의 분류는 보충 자료(보충 자료 텍스트 S2 및 표 S1)에서 확인할 수 있습니다.
나머지 변수 및 정의
CCI 점수[20]는 이식 당일 평가되었습니다. 절대 백혈구 감소증은 백혈구(WBC) 수치가 1×109/L 미만인 것으로 정의됩니다[21]. 상대 백혈구 감소증은 임상 생화학과의 더 낮은 기준 수준과 동일한 3.5 · 109 /L 미만의 WBC 수치로 정의되었습니다. 백혈구감소증을 평가하기 위해 BSI 이전의 백혈구 수치가 포함된 마지막 혈액 샘플을 사용했습니다. 거대세포바이러스(CMV)는 혈장에서 측정되었습니다[15]. 현재 CMV 감염은 BSI 이전에 CMV에 대해 테스트한 마지막 혈액 샘플에서 PCR 값이 1000 Copy/mL를 초과하는 것으로 정의되었습니다.
후속 조치
모든 수혜자는 이식일부터 재이식, 사망 또는 추적 관찰 종료일인 2018년 12월 31일 중 먼저 도래하는 날짜까지 추적 조사되었습니다. 모든 참가자에 대해 최소 1년의 후속 조치 가능성을 보장하기 위해 2017년 12월 31일에 포함이 중단되었습니다. BSI 발병률과 병원체 구성은 이식 후 4개 기간에 걸쳐 분석되었습니다.<1 month, 2e6 months, 7e12 months and 2e5 years. BSI occurring more than 5 years post-transplantation were not reported.
통계 분석
비율은 사분위수 범위(IQR)의 중앙값으로 백분율과 연속 데이터로 표시되었습니다. BSI 발생률(IR)은 사망 당일, 재이식 당일 관찰 기간 또는 조사 기간 종료 시 위험에 처한 사람별 시간당 수혜자당 첫 번째 BSI 수(개월)로 계산되었습니다. 이식 후 기간을 조사했습니다. 포아송 분포에 대한 Byar의 근사치를 사용하여 95% CI를 계산했습니다. 첫 번째 BSI의 5-년 누적 발생률은 사망과 재이식을 경쟁 위험으로 하는 AaleneJohansen 추정기를 사용하여 계산되었습니다. 우리는 Gray의 테스트를 통해 서로 다른 SOT 그룹 간의 누적 발생률의 차이를 테스트했습니다. 재발성 BSI의 한계 평균을 계산하고 이식 후 2개 이상의 BSI가 발생할 확률을 계산하는 데 추가로 사용했습니다. 이식된 장기에 따라 계층화된 BSI의 병원체 구성과 이식 후 4개 기간의 차이는 BenjaminieHochberg 보정을 사용한 후속 사후 분석과 함께 카이 제곱 테스트를 사용하여 테스트되었습니다. BSI에 대한 위험 요소는 재이식, 현재 CMV 감염 및 현재 백혈구 감소증(절대 또는 상대)을 시간 종속 공변량으로 사용하여 시간 업데이트된 다변량 Cox 비례 위험 모델에서 조사되었습니다. 모델은 연령, 성별, CCI 점수에 따라 조정되었으며 이식 유형에 따라 계층화되었습니다. 모든 분석은 통계 소프트웨어 R 버전 3.6.1(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)에서 수행되었습니다.
결과
수혜자 및 혈액 샘플의 특성 1322명의 SOT 수혜자의 특성은 표 1에 제시되어 있습니다. 연구 기간 동안 1096명의 SOT 수혜자(코호트의 83%)로부터 총 13,366개의 혈액 배양이 수집되었습니다(표 2). 이 중 1158개(9%)는 양성, 11 939(89%)는 음성, 269개(2%)는 오염으로 간주됐다. CDC 기준을 적용한 결과, 261명(20%)의 수신자 중 총 523개의 BSI가 발견되었습니다(표 2).
BSI 발생률 모든 SOT 수혜자의 첫 번째 BSI IR은 이식 후 첫 달에 가장 높았습니다(월 100 수혜자당 IR 6.13, CI 4.88e7.62). 이식 후 첫 해 동안 점차적으로 감소했습니다(IR 1.54, CI 1.25e1.88 및 0.66, CI 0.49e0.86, 당 각각 2e6개월과 7e12개월에 매월 수신자 100명)(표 2). 모든 기간에 대한 IR은 표 2에 나와 있습니다. 이식 후 첫 해와 첫 5년 동안 첫 번째 BSI의 누적 발생률은 이식된 장기 유형에 따라 다르며(그림 1 및 표 2) 심장에서는 상당히 낮았습니다. 이식군은 다른 SOT군보다 (이식 후 첫 5년간 누적 발생률: 심장: 4.4%, CI 0.0e9.7%, 신장: 24.6%, CI 20.9e28.2%, 간: 24.7%, CI 19.4e29.9%, 폐: 19.6%, CI 14.5e24.8%, 누적 발생률 차이에 대한 그레이 테스트: p<0.001). The pathogen composition in the different SOT groups is shown in Fig. 2 and described including MDRO in the supplementary material (Supplementary material text S3 and Table S2).
곰팡이 BSI
중앙값 23 이후 총 19개의 진균 BSI가 17명(1%)의 수혜자(신장 5명(0.8%), 간 이식 수혜자 9명(3%), 폐 이식 수혜자 3명(1%))에서 관찰되었습니다. 칸디다 알비칸스가 가장 흔한 종(42%)인 이식 후 일(IQR 13e106일)입니다. 11개의 곰팡이 BSI(58%)는 2차 BSI였습니다. 에키노칸딘 내성 칸디다 글라브라타에서는 단 하나의 내성 곰팡이 BSI가 관찰되었습니다. BSI의 위험 요인 이식 후 BSI 발생의 위험 요인을 평가하기 위해 우리는 시간 업데이트된 Cox 비례 위험 모델을 장착했습니다(그림 3).
55세 이상(HR 1.71, CI 1.2e2.4, p¼0.002) 및 더 높은 CCI 점수(점수 1 증가당 HR 1.25, CI 1.1e1.4, p<0.001) at transplantation had higher hazards of developing a BSI compared to younger age and less comorbidity, respectively. Furthermore, current CMV infection with a PCR titre above 1000 copies/mL (HR 4.5, CI 2.6e7.9, p<0.001) and current absolute leucopenia with WBC count below 1 109 /L (HR 13.3, CI 3.7e47.9, p<0.001) after transplantation both increased the hazard for BSI significantly. To further assess current relative leucopenia as a risk factor for BSI, we altered absolute leucopenia to relative leucopenia in the previous model (Supplementary material Fig. S1) and found that relative leucopenia with WBC count below 3.5 109 /L (HR 1.81, CI 1.2e2.98, p¼0.009) likewise increased the hazard for BSI significantly
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