골다공증 치료를 위한 한약재의 다당류의 이점 및 메커니즘

연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com

Shan shan Lei a,1, Jie Su d,1, Yang Zhang a,1, Xiao wen Huang a, Xu ping Wang a, Min Cong Huang b,*, Bo Li c,*, Dan Shou a,d,**
a * Zhejiang 중국 전통 의학 아카데미 의학부, Hangzhou, Zhejiang 310007, PR China
b * Center of Safety Evaluation, Hangzhou Medical College, Hangzhou, Zhejiang 310053, PR China
c * Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, PR China
d * Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou, Zhejiang 310053, PR China

추상적인

골다공증은 발병률이 증가하는 전신 대사성 골 질환입니다. 한약재는 뼈 질환을 치료한 오랜 역사를 가지고 있습니다. 다당류는 한약재의 중요한 파이토케미컬 범주이며, 그 건강상의 이점으로 인해 대중의 관심이 높아졌습니다. 많은 연구에서 다당류가 골흡수와 골형성의 균형을 유지하여 항골다공증 효과를 나타내는 것으로 나타났으나 자세한 효과와 기전은 체계적으로 정리되어 있지 않다. 우리는 PubMed, CNKI, VIP 및 Wanfang 데이터베이스에서 전자 검색을 수행하여 2000-2021년 기간의 연구를 통합하기 위해 문헌에 대한 포괄적인 검토를 수행했습니다. 총 54건의 연구에서 19가지 한약재의 다당류는 뼈의 항상성 보호 특성을 보여주었습니다. 생체 내 및 시험관 내 실험은 다당류가 폐경 후 골다공증, 노인성 골다공증 및 글루코 코르티코이드 유발 이차성 골다공증, 특히 폐경 후 골다공증의 치료에 특성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 또한, Wnt/-카테닌 신호전달 경로, BMP/SMAD/RUNX2 신호전달 경로, OPG/RANKL/RANK 신호전달 경로, 세포자멸사 경로 및 전사 인자와 같은 다수의 신호전달 경로는 다당류에 의해 조절되며 골 개선에 참여합니다. 항상성. 이 검토는 다당류의 항-골다공증 효과와 신호 전달 경로의 수반되는 조절에 대한 더 나은 이해를 제공할 것입니다.

키워드:다당류, 한약재, 기전, 뼈의 항상성

한약재{0}}시탕슈는 골다공증 예방에 좋습니다.

1. 소개

골다공증은 미세구조의 악화, 낮은 골량, 골절 위험 증가를 특징으로 하는 전신 대사성 골 질환입니다. 2018년 중국 국가위생건강위원회가 실시한 최초의 골다공증 역학조사 결과에 따르면 50세 이상 여성의 골다공증 유병률은 32.1%, 65세 이상 여성의 골다공증 유병률은 51.6%였다. 미국에서 50세 이상의 약 1천만 명이 골다공증을 앓고 있으며 3천 4백만 명이 이 질병의 위험에 처해 있습니다. 영국에서는 50세 이상 여성의 50%, 남성의 20%가 골다공증성 골절로 고통 받고 있습니다[1]. 골다공증으로 인한 취성 골절은 이환율과 사망률을 증가시켜 사회적으로 큰 부담을 줄 수 있다[2].

골 항상성의 불균형은 조골세포에 의한 골형성이 골다공증을 유발하는 것보다 파골세포에 의한 골흡수가 더 많기 때문에 발생하는 것으로 잘 알려져 있다. 많은 요인들이 골 항상성을 유도하지만, 근본적인 메커니즘은 (i) 감소된 조골세포(OB) 분화 및 활성으로 인해 감소된 골 침착을 초래하는; (ii) 증가된 파골세포(OC) 분화 및 활성, 결과적으로 과도한 골 흡수; 및 (iii) 염증 및 산화 상태 [3]. 또한 OB와 OC의 기능은 다양한 전사 인자와 신호 전달 경로에 의해 조절됩니다.

중국에서는 관절을 편안하게 하고 뼈와 근육을 강화하는 기능을 가진 여러 한약재가 수백 년 동안 골다공증 치료에 사용되어 왔습니다. 다당류는 Polygonatum sibiricum Delar와 같은 많은 중국 약초의 주요 활성 성분 중 하나입니다. ex Redoute, Angelica sinensis(Oliv.) Diels 및 Morinda Officinalis How. 한편, 다당류는 항산화[4], 면역조절[5], 항피로[6]와 같은 여러 기능이 있는 것으로 입증되었습니다. 지금까지 다당류는 골흡수와 골형성의 균형을 유지하여 항골다공증 효과를 나타낸다는 많은 연구결과가 있으나, 그 구체적인 효과와 기전은 체계적으로 정리되어 있지 않다.

본 고찰에서는 2000년부터 2021년까지의 다당류에 대한 총 54건의 항골다공증 연구를 수집하였고, 19종의 한약재의 다당류를 연구하였다. 이 연구에는 25개의 생체 내 실험 연구와 40개의 시험관 내 실험이 포함되었습니다. 실험 동물 모델에는 난소 절제(OVX) 쥐, SAMP6 마우스, 글루코코르티코이드 유도 골다공증(GIOP) 제브라피쉬가 포함되었습니다. MCET3-E1 세포, BMSC, 덱사메타손 유도 OB 및 RANK 유도 BMM 세포 모델은 시험관 내 실험에서 널리 사용되었습니다. 항골다공증에 대한 조다당류 또는 정제다당류의 기전은 전사인자, 염증인자, Wnt/-카테닌 신호전달 경로, BMP/SMAD/RUNX2 신호전달 경로와 같은 신호 경로, OPG/RANKL/RANK 신호전달 경로 등 19종의 한약재에서 추출한 다당류의 항골다공증 효과와 기전을 살펴보고 Table 1에 정리하였다.

2. 한약재 유래 다당류 항골다공증

19종의 허브 중 13/19는 뿌리부분, 1/19개는 꽃, 2/19개는 잎부분, 1/19개는 열매부분, 2/19개는 균류였다. 뼈의 항상성을 개선하고 뼈의 손실을 제한하는 이러한 한약재의 다당류의 모든 증거는 다음 단락에서 보고됩니다.

2.1. 한약재의 뿌리줄기에서 추출한 다당류

Achyranthes bidentata Blume(AC, "Niu xi"), Morinda Officinalis How(MO, "Ba-Ji-Tian"), Curculigo orchioides Gaertn(CO, "Xian Mao"), Cynomorium solarium Rupr. (CY, "Suo yang"), Cistanche Deserticola Ma (CD, "Rou Cong Rong") 및 Cibotium barometz (L.) J. Sm (CB, "Gou Ji")는 "신장을 튼튼하게 하고 뼈를 강화"하고 특히 폐경 후 골다공증 치료에 적용됩니다. 다당류의 주요 활성 화합물은 OVX 쥐 모델에서 항골다공증에 정확한 유익한 효과가 있는 것으로 보고되었습니다. AC [7,8], MO [9-11], CO [12], CY [17] 및 ABPB-3 [13](AC에서 정제한 다당류)의 조다당류는 뼈를 증가시키는 것으로 보고되었습니다. 미네랄 밀도(BMD), OVX 쥐에서 대퇴골의 생체 역학적 지수를 개선하고 거의 3개월 동안 지속적으로 투여한 후 소주골의 미세 구조를 조절합니다. 한편, ABPB{12}}는 또한 혈청 오스테오칼신(OCN)[13], 뼈 글루타메이트 단백질(BGP) 및 소변 데옥시피리디놀(DPD) 수준을 증가시킬 수 있습니다[15]. 시험관 내 실험에서 CB(CBP)의 다당류와 CO의 새로운 균질 이종다당류 COP70-3은 ALP(Alkaline phosphatase) 활성을 증가시키고 광물화 속도를 향상시켰습니다[12] [16]. CO에서 정제된 또 다른 다당류인 COP90-1은 1차 마우스 OB의 증식과 분화를 촉진했습니다[17]. 또한 AC의 ABW50-1 및 ABPB{23}}의 두 가지 새로운 다당류는 GIOP 제브라피쉬 모델에서 골량을 현저하게 증가시켰습니다[18] [13]. CD의 다당류(CDP)는 SAMP6 마우스에서 뼈 조직병리학적 손상을 현저하게 개선하고 새로운 뼈 형성을 촉진했습니다[45].

황기(AS, "Huang qi"), Angelica sinensis(Oliv.) Diels(AN, "Dang Gui") 및 Hedysarum Polyporus Hand.-Mazz. (HP, "Hong qi")는 "기(氣)를 보하고 피를 기르는" 한약재입니다. AS 다당류(ASP)는 OVX 생쥐와 Dex 유도 및 스트레스 유도 골다공증 쥐에서 골량 감소를 역전시키고 혈청 ALP 및 BGP를 증가시키며 대퇴골의 생체 역학적 지수를 용량 의존적으로 조절할 수 있는 것으로 보고되었습니다. 방식[20,21]. AN(ANP)의 다당류는 섬유주의 수를 증가시키고 제2형 당뇨병 쥐의 뼈 손상 복구를 촉진했습니다. 생체 내 연구에서 40mg/L ASP는 25.5mmol/L 포도당에 의해 유도된 BMSC에서 칼슘 결절 수와 ALP 활성을 증가시켰습니다[22]. ANP와 HP의 다당류(HPP)는 OB의 증식을 개선하고 ALP 활성을 용량 의존적으로 향상시키는 것으로 보입니다[23,24].

Polygonatum sibiricum Delar. ex Redoute(RP, "Huang Jing") 및 Dendrobium officinale Kimura et Migo(DO, "Tie pi shi hu")는 "음에 영양을 공급하는" 중국 약초입니다. 생체 내 연구에 따르면 RP(RPP)의 다당류는 지속적인 투여 후 전체 BMD를 유의하게 증가시키고 OVX 쥐의 골 소주 미세 구조를 개선할 수 있으며[25,26], 골다공증 골절 모델에서 증상을 개선할 수도 있습니다[27]. DO 다당류(DOP)는 섬유주 미세구조의 분해를 방지하고 BS/TV, Tb를 개선했습니다. N, Tb.Sp 연령 유발 골다공증 모델의 감소[28]. 마찬가지로, Gastrodia elata Bl의 다당류를 매일 투여합니다. (GA, "Tian ma") 및 Saposhnikovia divaricata (Turcz.) Schischk. (SA, "Fang Feng") 또한 OVX 모델에서 BMD[29,30] 및 혈청 Ca2 plus, Mg2 plus 및 P2- 수준을 증가시켰습니다[31].

시스탄체 튜볼로사 혜택

2.2. 한약재의 잎에서 추출한 다당류

Epimedium brevicornum Maxim(EB, "Yin Yang Huo")은 매우 인기 있는 잎으로 전통적으로 수천 년 동안 한의학에서 뼈 질환과 생식선 기능 장애를 치료하는 데 사용되었습니다. EB는 폐경 후 증상을 완화하고 골다공증 및 기타 뼈 손실 질환을 억제할 수 있습니다. 최근의 시험관 내 연구는 EB 다당류(EBP)가 덱사메타손에 의해 유도된 산부인과 세포의 증식과 분화를 자극하고 개선할 수 있음을 나타냈습니다[32].

Hairyvein Agrimonia Herb and Bud(AP, "Xian he cao")는 장미과에 속하며 당뇨병과 부정맥 치료를 위한 한약으로 사용됩니다. 수용성 다당류(APP-AW)는 AP로부터 분리되었으며, APP-AW의 3가지 황산화 유도체(S1, S2, S3)는 덱사메타손으로 유도된 OB 모델에서 세포자멸사를 억제할 수 있었습니다[33].

2.3. 한약재의 균류 및 버섯 유래 다당류

Poria cocos (Schw.) Wolf의 한약. (PO, "Fu ling") 고대부터 중국과 다른 아시아 국가에서 일상적인 식단과 약으로 유명하게 사용되었습니다. 고전적인 항산화제로서 PO는 최근에 협심증, 고혈압 및 골 대사 치료에 이점을 나타냈습니다. PO 다당류(POP)는 PO에서 추출된 활성 및 1차 화합물입니다. 생체 내 연구에 따르면 POP 처리는 RAW264.7 및 BMMS 세포에서 RANKL 유도 OC 형성을 용량 의존적으로 손상시키고 흡수 활성을 약화시키는 것으로 나타났습니다[34].

Polystictus versicolor (L.) Fr. (TV, "Yun Zhi")는 다양한 생물학적 활성 성분으로 인해 Coriolus Versicolor(L. ex Fr.) Quel에서 가장 인기 있는 약용 버섯 중 하나입니다. TV(TVP)의 다당류 펩티드는 정상 및 제1형 진성 당뇨병(DM) 쥐에서 면역 조절 기능을 갖는 것으로 나타났습니다. 최근 연구에서는 TVP가 당뇨병 쥐의 골다공증에 효과적인 치료법임을 보여주었습니다. 모델 그룹과 비교하여 TVP는 근위 경골의 골 부피, 소주 수 및 대퇴골 강도(최대 하중 11%, 강성 22% 및 모듈러스 14%)를 증가시키고 대퇴 피질의 다공성을 25% 감소시킵니다[35].

2.4. 다른 한약재에서 추출한 다당류

Lycium barbarum L.에 속하는 Lycium chinense Miller(LY, "Gou qi")는 중국 북서부에 널리 분포하며 그 열매는 폐경 후 대사에 개입하는 역할을 하는 것으로 기록되어 있습니다. 폐경 후 에스트로겐 결핍 유발 골다공증 및 덱사메타손 유발 골다공증의 설치류 모델은 LYP가 골다공증에 효과적인 치료를 제공할 수 있음을 보여주었습니다. 생체 내 연구에 따르면 LY 다당류(LYP)가

OVX 쥐에서 12주 치료 후 요추 BMD와 대퇴골 건조 중량, 소주골 구조 개선, 열공 흡수 감소[24]. 또한 LYP는 글루코코르티코이드로 유발된 골다공증 쥐에서 혈중 칼슘, ALP 함량 및 골밀도를 증가시켰습니다[36].

Carthamus tinctorius L.의 Carthamus Flos(SF, "Hong Hua")는 뇌졸중 및 관상동맥 심장병 치료를 위한 한약으로 사용되었습니다. 현대의 약리학적 실험은 또한 SF(SFP)에서 분리된 다당류가 불완전한 골형성 및 골다공증 치료를 위한 잠재적인 치료적 가치를 가지고 있음을 보여주었습니다. 시험관 내 연구에 따르면 SFP는 1차 OB의 증식과 무기질화를 용량 의존적으로 향상시킬 수 있으며 이러한 향상은 증가된 ALP 활성 및 콜라겐 합성 발현을 동반합니다[37].

3. 다당류가 OB 및 OC를 조절하여 골 항상성을 향상시키는 메커니즘

3.1. 다당류가 조골세포 매개 골 형성을 촉진하는 기전

OB는 골아세포 증식, 세포외 기질 성숙, 세포외 기질 광물화 및 조골 세포자멸사를 포함하여 뼈 형성의 4단계를 거칩니다. 신호 전달 경로 및 전사 인자와 같은 많은 요인이 이러한 단계를 조절하고 궁극적으로 골 형성을 조절할 수 있습니다. 여기에서 우리는 다당류가 산부인과에서 뼈 형성에 영향을 미치는 전사 인자와 신호 전달 경로를 요약합니다. 우리 연구에 포함된 OB 매개 골 형성 및 OB 기능의 다당류 조절 기전은 그림 1 및 2에 나와 있습니다. 1과 2.

그림 1. 우리 연구에 포함된 골다공증의 요약 메커니즘. 촉진(→), 억제(⊥). BMSC에서 Wnt 단백질이 막 결합된 프리즐 수용체 및 LRP5/6 공동 수용체와 결합하면 Axin1 복합체가 유비퀴틴화 및 α-카테닌 분해를 억제하고 핵으로의 전위를 가속화합니다[38]. 이 핵 카테닌은 전사 인자의 T 세포 인자/림프 강화 인자 패밀리(TCF/LEF)의 구성원에 결합하고 공동 활성화하여 Runx2 및 Osterix(Osx)와 같은 다운스트림 표적 유전자를 활성화하여 촉진을 유도합니다. OB의 분화와 증식을 위해 [32]. DKK{14}}는 Wnt가 frizzled 수용체에 결합하는 것을 억제하고 LRP5/6은 wnt/-카테닌 신호 전달 경로를 차단합니다. OB에서 뼈 형태형성 단백질(BMP)은 BMP 수용체(BMPR)에 결합하고 핵으로 들어가는 SMAD1/5/8 단백질을 활성화한 다음 RUNX2 유전자 발현을 조절합니다. Runx2는 core-binding factor와 결합하여 heterologous dimer 구조를 형성한 다음 DNA에 결합하여 Osx, BGP(Bone glutamate protein), ALP와 같은 뼈 형성 관련 유전자의 발현을 유도할 수 있습니다. PI3K 활성화에 의해 생성된 PIP3는 Akt의 N-말단에 있는 PH 도메인에 결합하고 Akt를 원형질막으로 전위시켜 Akt ser473 및 Thr308 부위 인산화를 촉매합니다. Akt 활성화 후 bax{31}}, caspase 3의 다운스트림 pro-apoptotic factor의 발현을 촉진하고 BCL{34}}의 anti-apoptotic factor를 억제합니다. pre-OC에서 IL{36}}, IL{37}} 및 TNF-활성 NF-κB는 NF-κB의 핵으로의 전위를 개선하여 pre-OC에서 OC로의 분화를 유도합니다. OC에서 IL{42}}은 인터루킨 6 수용체(IL{44}}R)에 결합하고, TNF-는 TNF-수용체(TNFR)에 결합하고, RANKL은 RANK에 결합하여 TNFR 관련 인자(TRAF)를 추가로 모집합니다. NF-κB 인산화, p38 인산화, JNK 및 ERK1/2를 포함한 다운스트림 신호 전달 캐스케이드를 시작합니다. RANKL-RANK 신호 전달의 최종 결과는 NF-κB, 활성 단백질 1(AP{ {55}}), 원암유전자 단백질(FOS) 및 활성화된 T 세포의 활성화된 핵 인자(NFATc1). NFATc1은 tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP) 및 cathepsin K(Ctsk)와 같은 파골세포 특이적 유전자의 발현을 유도하여 분화를 유도하고 OC 성숙을 촉진합니다.

그림 2. 골다공증 치료에 관여하는 다당류 및 가능한 메커니즘 요약. ACP: Achyranthes bidentata Blume의 다당류; ASP: 황기의 다당류; ANP: Angelica Sinensis(Oliv.) Diels의 다당류; APP: Hairyvein Agrimonia Herb and Bud의 다당류; COP: Curculigo orchioides Gaertn의 다당류; CYP: Cynomorium songaricum Rupr의 다당류; CDP: Cistanche Deserticola Ma로부터의 다당류; CBP: Cibotium barometz(L.) J. Sm의 다당류; DOP: Dendrobium officinale Kimura et Migo의 다당류; EBP: Epimedium brevicornum Maxim의 다당류; WSS25: Gastrodia elata Bl.의 다당류; HPP: Hedysarum Polyporus Hand.-Mazz.의 다당류; LYP: Lycium chinense Miller의 다당류; MOP: Morinda Officinalis How의 다당류; POP: Poria cocos(Schw.) Wolf.의 다당류; RPP: Polygonatum sibiricum Delar의 다당류. ex Redout; SAP: Sap oshnikovia divaricata(Turcz.) Schischk.로부터의 다당류; SFP: Carthami Flos.의 다당류; TVP: Polystictus Versicolor(L.) Fr.

3.1.1. 전사 인자

BMSC의 골형성 분화는 런트 관련 전사 인자 2/코어 결합 인자 1(Runx2/Cbfa1) 및 오스테릭스와 같은 다양한 전사 인자에 의해 조절됩니다. 폴리오마바이러스 인핸서 결합 단백질 2A(PEBP2 A) 또는 급성 골수성 백혈병 인자 3(AML3)으로도 알려진 Cbf 1은 런트 구조 유전자 패밀리의 전사 인자입니다. 뼈 형성에서 하류 표적을 제어하는 ​​중요한 요소인 Osterix는 OB 분화의 중요한 조절자이며 OB 분화의 가장 빠르고 가장 구체적인 마커입니다.

14일 동안 BMSC의 MOP 매개 혈청 개입은 Cbf 1 mRNA의 발현을 상향 조절하고 골 형성 분화를 촉진했습니다[39]. 또 다른 연구에 따르면 쥐 calvarial OB에서 Cbf 1 mRNA의 발현은 Morinda Officinalis의 물 추출물과 MOP를 함유한 혈청으로 72시간 처리한 후 상향 조절되었으며 MOP의 효과는 물 추출물의 효과보다 더 우수했습니다. Morinda Officinalis [40]. OVX 골다공증 쥐에 30일 동안 MOP를 투여하면 경골 유전자 Cbf 1과 DMP1의 발현이 증가했습니다[10]. MO90에서 분리된 새로운 이눌린 프룩탄 MOW{13}}는 Runx2 및 Osterix의 발현을 상향 조절하고 MC3T{18}}E1 세포의 증식, 분화 및 광물화를 촉진했습니다[14].

최근의 시험관 내 연구에서 MC3T{1}}E1 조골 세포의 골 형성 분화에 대한 HPP의 효과를 평가한 결과 HPP가 ALP 활성을 용량 의존적으로 상향 조절하고 Runx2 및 Osterix의 발현 및 전사 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. OB 분화의 두 가지 마스터 유전자 [24]. Liao 등은 ANP가 CyclinD1, Runx2 및 Osterix의 mRNA 발현을 현저하게 상향 조절할 수 있음을 발견했습니다[22,23]. ASP는 또한 CyclinD1의 발현을 증가시키고 증식을 촉진했습니다[41].

3.1.2. Wnt/-카테닌 신호전달 경로

Wnt/-카테닌 신호 전달 경로는 BMSC의 자가 재생, 방향성 분화, 골아세포 증식, OB 형성 및 세포자멸에서 중요한 역할을 합니다. OB 분화를 촉진하는 과정에서 Wnt는 BMSC에서 -catenin의 수준을 조절하여 OB 분화 유전자를 제어합니다. 활성화된 Wnt 신호전달은 -카테닌 응집을 촉진하여 OB 분화 및 골 형성을 유발할 수 있습니다. BMSC에서 Wnt3a와 Wnt10b의 발현은 Wnt/-catenin 신호 전달 경로를 활성화하고 BMSC의 증식을 촉진할 수 있습니다[42]. DKK-1는 Wnt 신호 경로의 억제제로 골 형성을 억제하고 골다공증을 유발하는 반면 DKK-1를 길항하면 골량을 증가시킬 수 있습니다[43].

MOP는 시험관 내에서 OB의 증식 속도를 증가시키고 ALP 활성을 증가시키며 DKK{1}}의 단백질 발현을 하향 조절했습니다[44]. CDP의 항골다공증 효과 이면에 있는 분자 메커니즘에 대한 추가 생체 내 조사는 뼈 퇴화의 약화가 Wnt/-카테닌 신호 전달 경로의 활성화와 관련되어 있음을 나타냅니다[45]. RPP 개입은 용량 의존적 방식으로 BMSC의 ALP 활성을 개선하고, 세포의 무기질화 능력을 유의하게 향상시켰고, BMSC에서 ALP, Runx2 및 Osteocalcin 유전자의 발현을 유의하게 증가시켰고, -catenin의 발현을 유의하게 상향 조절하고, 촉진시켰다. TCF 결합 부위의 높은 발현. 메커니즘은 Wnt/-catenin 신호 전달 경로를 활성화하고 BMSC에서 OB로의 분화를 촉진하는 것과 관련이 있을 수 있지만 [46], RPP는 BMP 경로에 영향을 미치지 않았습니다. 연구 결과는 또한 RPP가 ERK/GSK{12}}/-카테닌 신호 전달 경로를 조절하여 산부인과 분화와 광물화를 촉진한다는 것을 보여주었습니다[47]. Li et al. BMP9가 miR{16}}의 직접적인 표적이며 ASP가 miR{18}} 발현을 하향 조절하고 BMP9 상향 조절을 촉진하여 BMSC에서 PI3K/AKT 및 Wnt/-카테닌 경로 신호를 활성화할 수 있음을 발견했습니다. 41]. ASP는 FoxO3a/Wnt2/-catenin 신호 전달 경로를 조절하여 산화 스트레스로 인한 골다공증을 완화했습니다[48]. LYP 매개 혈청은 Wnt 신호 전달 경로 관련 단백질인 카테닌의 발현을 활성화하고 Wnt10b는 BMSC의 OB로의 분화를 촉진하고 광물화된 결절을 증가시킨다[49].

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3.1.3. BMP/SMAD/RUNX2 신호 전달 경로

BMP/SMAD 신호 전달 경로는 골 형성 유전자 전사를 활성화하는 데 중요한 역할을 합니다. TGF-슈퍼패밀리의 구성원인 BMP2(Bone morphogenetic protein II)는 OB에서 고도로 발현되며 시험관 내 및 생체 내에서 분화를 조절합니다[50]. BMP는 이형이량체 수용체에 결합하여 SMAD 단백질을 활성화하며, 이는 파골세포 생성 유전자를 직접적으로 또는 Runx2를 통해 전이활성화합니다[51]. Runx2는 BMP2/Smad 신호 전달 메커니즘의 다운스트림 표적 유전자이자 골아세포 형성에 필요한 전사 인자입니다. Runx2는 core-binding factor와 결합하여 heterologous dimer 구조를 형성한 후 DNA에 결합하여 COL-І, BGP, ALP와 같은 골형성 관련 유전자의 발현을 유도할 수 있다.

Huang 등은 Cibotium barometz의 뿌리줄기에서 CBP{0}}와 CBP{1}}라는 두 가지 새로운 다당류를 분리하여 낮은 농도에서 OB 증식을 촉진할 수 있음을 발견했습니다. 3.93 및 7.{6}} μM에서 CBP70-1-1 및 1.73 및 6.92 μM에서 CBP70–{8}}은 MC3T3-E1 세포에서 ALP 활성 및 광물화된 결절을 유의하게 증가시켰습니다. 또한 CBP{16}}는 BMP2의 발현과 전사 활성을 증가시켰고, BMP2의 증가된 발현은 후속적으로 다운스트림 유전자 Smad1을 자극했습니다. Smad1의 인산화가 증가되어 골형성 마커 유전자 Runx2를 더욱 자극하여 뼈 형성을 촉진합니다[50].

또 다른 연구는 CEP가 BMP2/Smad1 및 Smad5/Runx2의 단백질 발현을 상향 조절함으로써 뼈 정보를 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다[52]. Chen 등은 Gastrodia elata Bl. 다당류 WSS25는 BMP2/Smad1 경로의 발현을 억제하고 파골세포 분화를 억제할 수 있습니다[29]. RPP는 ALP, OPG, BGP의 수준과 BMP2의 단백질 발현을 증가시켜 OVX 쥐의 뼈 형성을 촉진했습니다[26]. APP는 ALP 활성을 향상시키고, OB의 증식 및 분화를 촉진하고, OB 분화 마커 단백질 BMP2, Runx2, Osterix 및 Osteocalcin을 증가시켰습니다. 분자 메커니즘은 향상된 miR{13}} 발현[53] 및 Wnt/-catenin 신호 전달 경로[54]의 조절과 관련이 있습니다.

3.1.4. 항아폽토시스 매개 경로

프로그램된 세포 사멸의 한 형태인 아폽토시스는 조직 항상성에서 중심적인 역할을 하며, 아폽토시스의 탈조절은 수많은 병리학적 상태와 관련이 있습니다[55]. Bcl{1}} 계열의 단백질은 세포자멸사 촉진 또는 항아폽토시스 활성을 가지며 미토콘드리아 외막 투과화(MOMP)를 제어하여 세포자살의 미토콘드리아 경로를 조절합니다. MOMP는 내재적 세포자멸사 경로에서 중추적인 사건입니다. MOMP 형성에 참여하는 Bax는 미토콘드리아 막간 공간의 내용물을 세포질로 방출합니다. 방출된 시토크롬 c는 caspase-recruitment domain(CARD)을 포함하는 세포질 단백질에 결합하여 apoptosome을 형성한 다음 여러 procaspase{4}} 분자를 모집하여 최종적으로 caspase-3와 같은 다운스트림 실행 카스파제를 활성화합니다. Bcl-2의 항-세포사멸 단백질은 Bax의 활성화 및 동종 올리고머화를 방지하여 세포 사멸을 차단합니다[56]. 또한 Bax 단백질은 Akt 의존적 인산화에 의해 조절되는데, 이러한 인산화 현상은 Bax를 세포질에 유지함으로써 미토콘드리아에 미치는 영향을 억제한다[57].

글루코코르티코이드는 염증성 질환을 치료하는 데 널리 사용되며 글루코코르티코이드의 과도한 적용으로 인한 골다공증 환자의 약 30% OB 세포 사멸을 초래합니다. 수용성 다당류(APP-AW)는 Agrimonia pilosa에서 분리되었으며 APP-AW의 세 가지 황산화 유도체(S1, S2 및 S3)는 덱사메타손으로 유도된 OB 모델[33]에서 세포자멸사를 억제하여 Bax의 증가를 역전시켰습니다. , 시토크롬 및 카스파제-3 및 MC3T{13}}E1 세포에서 Bcl{10}} 및 c-Myc 단백질 발현 감소 시험관 내 연구에서 MOP가 all-trans retinoic acid에 의해 유도된 OB 세포자멸사를 억제하는 것으로 나타났습니다[58]. SFP는 덱사메타손에 의한 세포자멸사로부터 산부인과 세포를 보호하는 것으로 보이며, 이는 아마도 카스파제{18}}의 활성화와 PARP의 절단을 역전시키는 효과 때문일 수 있습니다[37]. EBP는 덱사메타손으로 유도된 OB에서 PI3K/Akt/mTOR 신호 전달 경로를 통해 Bcl-xl 및 Bcl{22}}의 발현을 상향 조절하고 Bax 및 caspase{23}} 발현을 감소시켰습니다[32].

3.1.5. 산화 스트레스 매개 경로

노화 중 산화 스트레스 반응의 강화는 골다공증을 유발하는 중요한 요인일 수 있습니다. 산화 스트레스는 제거가 감소되는 조건에서 활성 산소 종(ROS)의 과잉 생산을 의미하는 병리학적 상태입니다. 산화적 손상의 지표 및 조절자로서 산화적 손상과 세포 사멸로부터 보호하는 핵인자 적혈구계 2- 관련 인자 2(Nrf2)/헴 옥시게나제 1(HO-1) 경로는 수년간 연구의 주요 초점. 생체 내 연구에서 DOP가 H2O2- 유도된 BMSC 분화 운명의 스위치를 구출하고 Nrf2, HO{8}} 및 Nqo1의 발현을 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다[28].

3.1.6. 뼈 특이적 기질 및 뼈 광물화 촉진

골 시알로프로테인(BSP), 오스테오폰틴 및 오스테오칼신은 성숙한 OB에 대한 표현형 마커이자 매트릭스 광물화의 중요한 마커입니다. 오스테오폰틴은 OB에서 분비되어 골기질의 광물화에 참여하며, 이는 아스파르트산이 풍부한 영역을 통해 수산화인회석과 결합할 수 있고 골기질의 광물화에 참여합니다. 광물화된 기질에 국한된 뼈 조직의 주요 세포외 비콜라겐 기질 단백질인 BSP는 시험관 내에서 수산화인회석 광물화의 핵형성을 촉진하고 칼슘 결합 및 결절 형성을 증가시킬 수 있습니다. OB에 의해 거의 독점적으로 생산되고 분비되는 Osteocalcin은 Ca2+에 결합하고 골 기질의 광물화를 담당합니다[59].

MOP(50 ug⋅mL-1)는 MC3T3-E1 세포 증식을 촉진하고 콜라겐 1형(COL-І)과 오스테오칼신의 분비를 촉진하며 ALP 활성을 향상시킵니다[60]. RPP는 쥐의 골다공증에서 뼈 ALP, TRAPa, TNF-의 함량을 감소시키고 ALP, OPG, BGP의 수준과 BMP2의 단백질 발현을 증가시켜 쥐의 골다공증 골절의 생체역학적 특성과 BMD를 개선했습니다[25]. 26]. radix achyranthis bidentatae에서 분리한 정제된 다당류 ABW{12}}는 MC3T{14}}E1 세포의 증식을 촉진하고 ALP 활성을 증가시키고 광물 결절 형성 및 Osterix, Osteocalcin 및 BSP의 유전자 발현을 촉진시켰습니다. 골형성 분화[8].

Cistanche tubulosa는 뼈에 도움이 됩니다.

3.2. 다당류가 파골세포 매개 골흡수를 억제하는 기전

뼈 흡수는 활성화된 OC와 뼈 기질 사이의 상호작용의 결과입니다. 뼈 흡수에서 OC의 역할은 주로 파골세포 접착 및 분극화, 뼈 흡수 미세환경 산성화, 뼈 기질 분해 및 세포내이입 수송의 4단계를 포함합니다. 파골세포의 부착과 분극화 과정에서 파골세포 전구체는 β-인테그린의 작용으로 뼈 표면으로 동원되어 M-CSF, RANKL, 사이토카인에 의해 자극된 OC로 분화된다. 이 과정에서 IL-1 및 IL-6과 같은 전사 인자와 사이토카인도 분화를 촉진할 수 있습니다. 그 후, OC는 세포와 뼈 표면 사이에 산성 미세 환경을 생성하고[61], 성숙한 OC는 protein kinase K, Matrix metalloproteinases(MMPs) 및 tartrate-resistant acid phosphatase[62]를 포함한 다양한 효소를 분비하여 분해합니다. 뼈 매트릭스. 우리 연구에 포함된 파골세포 매개 골흡수 및 OC 기능의 다당류 조절 기전은 그림 1과 2.

3.2.1. 전사 인자

OC의 분화는 다양한 전사 인자에 의해 조절됩니다. 파골세포 형성 과정에서 NFAT 전사 슈퍼패밀리에 속하는 NFATc1은 일반적으로 RANKL에 의한 파골세포 생성 유전자 발현을 조절하는 필수 전사 인자로 받아들여지고 있다[63]. NFATc1은 tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP), 3- integrin, cathepsin K(Ctsk), 및 파골세포 분화, 융합 및 활성화의 조절에 관여하는 MMP-9. 한편, Ctsk 및 MMP-9는 유기 골 기질을 분해하고 골 흡수 활성에 기여합니다[65].

생체 내 연구에 따르면 WSS25(GAP)는 초기 단계에서 파골세포 분화를 억제하고 RANKL 유도 RAW264.7 세포에서 파골세포 형성 특이적 유전자 TRAP, NFATc1, MMP{3}} 및 CtsK의 발현을 억제할 수 있음이 입증되었습니다. 용량 의존적 방식으로 [29]. 추가 연구는 파골세포 형성에서 WSS25의 분자 메커니즘이 BMP2/Smad1 경로의 발현 억제를 통한 것임을 발견했습니다[29]. RPP는 RANKL 유도 RAW264.7 세포에서 TRAP, MMP{15}}, CtsK 및 NFATc1의 발현 감소를 포함하여 용량 의존적으로 파골세포 활성을 하향 조절했습니다[66]. 또한 RPP는 골수 유래 대식세포(BMM)의 Hippo 신호 전달 경로에서 miR-1224 발현과 주요 표적 분자 Limd1을 하향 조절했습니다[67]. 또한, 시험관 내 조사에서는 CDP가 BMM에서 RANKL 유도 파골 세포 분화를 억제하고 수산화인회석 재흡수 활성을 억제하고 NFATC1, MMP9, Ctsk 및 TRAP의 파골 세포 마커 mRNA 수준을 하향 조절하여 파골 세포 융합을 억제한다는 것을 보여주었습니다[19]. 또 다른 연구에서는 RPP가 OC 형성 동안 TRAP, MMP{31}}, CtsK 및 NFATc1을 포함한 특정 유전자의 발현도 하향 조절한다고 보고했습니다[66].

3.3.2. OPG/RANKL/RANK 신호 전달 경로

OPG/RANKL/RANK 축 시스템은 파골세포 분화와 골 흡수를 조절하는 핵심 요소입니다[68]. TNFR 슈퍼패밀리 구성원 11a로도 알려진 Rank는 파골세포 형성에 중요한 역할을 합니다. RANKL은 순위에 결합하고 TNFR 관련 인자를 추가로 모집하여 p38, JNK 및 ERK를 포함한 다운스트림 신호 전달 캐스케이드를 시작합니다. RANKL-RANK 신호전달의 최종 결과는 NF-κB, 활성인자 단백질 1(AP- 1), 환형 아데노신 모노포스페이트 반응 요소 결합 단백질(CREB) 및 활성화된 t-핵과 같은 파골세포 전사 인자의 활성화입니다. factor{10}}(NFATc1), 모두 TRAP, 3 integrin, CtsK와 같은 파골세포 마커의 발현을 유도합니다[69]. OPG는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 일원이며 파골세포형성억제인자(OCIF)로도 알려져 있으며, 이는 RANKL을 경쟁적으로 길항하여 OC의 분화를 억제할 수 있다[70].

OVX 쥐에서 ACP 용량 의존적으로 증가된 혈청 OC 및 BAP의 골형성 마커 및 혈청 TPAP5b, NTX 및 CTX의 골흡수 마커 감소, 및 그 기전은 골수 조직에서의 OPG 및 RANK 단백질 발현의 증가 및 관련될 수 있다. RANKL 발현이 감소하여 골흡수가 억제된다[7]. 또한, ACP는 RANKL에 의한 MAPK 경로의 인산화를 억제하였다[71]. CYP[15]는 OVX 골다공증 모델 쥐에서 OPG의 혈청 수준을 증가시키고 RANKL과 RANKL/OPG의 비율을 감소시켰다. ASP는 OPG의 혈청 수준을 증가시켰고, RANKL과 RANKL/OPG의 비율을 감소시켰고, TNF-와 IL{7}}의 수준을 유의하게 감소시켜 파골세포 분화 활성을 억제하였다[20,21].

3.3.3. ERK/JNK 신호전달 경로

ERK/JNK 신호전달 경로는 세포 증식 및 분화에 관여하며 인산화 활성화된 ERK1/2는 세포질에서 핵으로 전위되어 AP-1, c-Fos 및 c-Jun의 전사 활성화를 매개합니다. OC의 증식과 분화를 촉진합니다. p38, ERK 및 JNK의 하향 조절은 RANKL 유도 파골세포 형성에서 NFAcT1 및 c-Fos의 발현을 억제하였다. ERK 또는 JNK 억제제를 사용한 치료는 OC 및 IL{11}} 생성의 수를 유의하게 감소시켰습니다[72]. 파골세포 형성에서 POP의 잠재적 기전은 JNK 및 ERK 신호 전달 경로(ERK1/2 인산화, STAT3 및 JNK1/2 발현 억제)와 일치했습니다[34]. 골다공증에 대한 효과적인 치료법을 확인하기 위해서는 더 많은 생체 내 연구가 필요합니다.

3.3.4. 조절된 염증 인자

많은 염증 인자가 RANKL 발현을 매개하여 OC 분화를 촉진합니다[73]. TNF-는 강력한 골 흡수 유도제이며 골 대사에서 중요한 역할을 하며, 이는 NF-κB 신호 전달을 활성화하여 M-CSF의 존재 또는 RANKL의 부재 하에서 전구체 OC로부터 OC의 형성을 직접 유도할 수 있습니다[74] OC 전구체에서 RANK 발현을 유도합니다[75]. 전염증성 사이토카인 IL-1은 RANKL 발현을 유도하여 OC 분화 및 골 흡수의 강력한 자극제입니다[76]. IL-6은 OB 및 기질 세포에서 RANKL 발현 유도를 통해 파골세포 형성 및 OC 활성화를 유도합니다[77].

Zhu et al. MOP는 혈청 IL{0}} 및 TNF-발현 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다[10]. Ren et al. 90일 동안의 LYP 투여는 혈청 내 IL{4}} 함량을 유의하게 감소시켰다[78]. ASP는 TNF-의 농도를 유의하게 감소시키고 파골세포 형성을 억제함으로써 OVX 마우스의 골 손실에 대한 보호 효과가 있습니다[20]. ASP로 치료한 후 dexamethasone으로 유도된 골다공증 쥐 모델에서 TNF-와 IL{9}}의 증가된 수준이 유의하게 감소했으며, 항염 효과는 장내 세균총의 조절과 관련이 있었습니다[21]. SA 다당류(SAP)를 70일 동안 투여하면 IL{14}} 및 TNF-[30,31]의 혈청 수준이 유의하게 감소했습니다. 다른 사람들은 RPP가 골다공증 쥐에서 TRAPa 및 혈청 IL{18}}, IL{19}} 및 TNF-의 함량을 감소시켜 골 흡수를 억제할 수 있다고 보고했습니다[25,27].

Cistanche tubulosa 항 골다공증

4. 결론

결론적으로, 생체내 및 시험관내 실험은 다당류가 OB 분화 및 활성을 촉진하고 OC 분화 및 활성을 감소시킴으로써 폐경후 골다공증, 노인성 골다공증 및 글루코코르티코이드 유도 이차성 골다공증, 특히 폐경후 골다공증의 치료에 대한 특성을 나타냄을 입증했습니다. 다당류가 골 항상성을 향상시키는 기전은 주로 Wnt/-카테닌 신호전달 경로, BMP/SMAD/RUNX2 신호전달 경로, OPG/RANKL/RANK 신호전달 경로, ERK/JNK 신호전달 경로, 세포자멸사 경로 및 전사 인자를 포함한다. 이 검토는 다당류의 항 골다공증 효과와 신호 전달 경로의 조절에 대한 더 나은 이해를 제공할 것이며, 이는 임상 적용을 위한 다당류의 이론적 기초를 제공하는 데 유용합니다.

5. 미래 전망

여러 연구에서 생체 외 및 생체 내 실험에서 골다공증에 대한 다당류의 유익한 효과가 명백히 입증되었습니다. 현재 한약재의 다당류를 이용한 골다공증 치료에 대한 임상 연구는 보고되지 않았으나, 종양[79], Type 2 등 다른 질병의 치료에 다당류의 임상적 적용이 많이 연구되고 평가되고 있다[79]. 당뇨병 [80]. 그 중 Poria cocos polysaccharide, Astragali Radix 다당류 및 Lycium chinense Miller 다당류는 CFDA의 원료로 승인되었습니다. 이 논문에 요약된 한약재는 뼈 질환의 임상 치료에서 오랜 역사를 가지고 있으며, 시험관 및 생체 내 실험에서도 이러한 약재에서 추출한 다당류가 골다공증 환자에게 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 따라서 우리는 그들의 항골다공증 효과를 확인하기 위한 추가 임상 연구가 한약재 다당류의 기능성 식품 또는 의약품으로의 개발을 촉진하는 데 도움이 될 것이라고 생각합니다.

그러나 한약재로부터 다당류를 개발하는 과정에서 몇 가지 더 고려하고 연구해야 할 사항이 있다. 첫째, 다당류는 분자량이 크고 구조가 복잡한 특성을 가지고 있어 다당류의 생물학적 활성과 화학구조 간의 관계를 규명하기 위한 추가 연구가 필요하다.

또한, 다당류가 위장관 장내 세균총에 미치는 영향에 더 주의를 기울여야 합니다. 다당류는 낮은 생체이용률로 대표되며, 이는 초회 통과 대사 수준에서 발생하는 분해 및 위장관에서 흡수됩니다[81]. 많은 연구에서 위장관이 골다공증의 발생과 발달에 관여한다는 사실이 밝혀졌습니다[82-84]. 다당류가 장내 세균총을 조절하여 골 대사에 참여하는지 여부와 방법은 아직 명확하지 않으며 골다공증 치료를 위한 새로운 다당류 전략을 제시할 수 있습니다.

감사의 말

연구 작업은 중국 국립 과학 재단(National Science Foundation of China)(No. 82003977, 81803760, 82004022), 중국 전통 의학의 저장성 우수 청년 인재 기금 프로젝트(No. 2020ZQ011) 및 중국 전통 의학의 주요 프로젝트의 재정 지원을 받았습니다. 저장성(2018ZY003), 저장성 기본 공공복지 연구 프로그램(LGF20H060006), 저장성 의료 및 보건 과학 기술 프로그램(2020KY507).

한약재{0}}시탕슈는 골다공증 예방에 좋습니다.

출처: '항골다공증 치료를 위한 한약재 다당류의 효능 및 기전'Shan shan Lei a, et al.

---생물학적 거대 분자의 국제 저널 193 (2021) 1996–2005