규폐증의 생체 모니터링 노출 및 조기 진단: 현재 문헌에 대한 종합적인 검토
Oct 23, 2023
추상적인: 규폐증은 결정질 실리카에 대한 직업적 노출로 인해 발생하는 특정 형태의 폐 섬유증입니다. 직업적으로 결정질 실리카에 노출되면 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 암, 폐 감염, 특히 폐결핵의 위험이 증가합니다. 규폐증은 현재 이전에 노출된 작업자의 경우 병변이 눈에 보이고 되돌릴 수 없는 경우 표준 흉부 X-레이를 통해 진단됩니다. 따라서 X선 혼탁이 발생하기 전 초기 단계에서 규폐증을 발견할 수 있는 구체적이고 비침습적인 표지자를 찾는 것이 필요할 것입니다. 이 서사적 검토에서 우리는 전 염증 및 항염증 사이토카인(TNF(종양 괴사 인자-), IL-1(인터류킨{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16(클라라 세포 16, 상피 세포 파괴의 간접 마커), KL-6(Krebs von den Lungen 6, an 폐포 상피 손상의 간접적인 마커), 네오프테린(세포 면역의 지표) 및 MUC5B 유전자(Mucin 5B, 점액에서 겔 형성 뮤신). 연구에 따르면 앞서 언급한 모든 지표는 규폐증의 조기 진단 또는 진행 평가에 높은 잠재력을 갖고 있으며 방사선학에 대한 유망한 대안을 제시합니다. 우리는 제시된 바이오마커의 정확성을 더 잘 평가하기 위해 직업병력, 조직병리학적 검사, 영상 징후 및 대규모 피험자 그룹에 대한 폐 기능 테스트와 관련하여 이러한 바이오마커를 평가하기 위한 다기관 연구가 필요하다고 생각합니다.
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키워드: 규폐증; 바이오마커; 조기 진단; 모니터링; 직업 이력
1. 소개
Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), 노출 시간은 최소 5년 이상이어야 합니다[1]. 규폐증의 발병은 만성적이고 진행성인 과정입니다. 따라서 일단 발생하면 되돌릴 수 없습니다. 발생 위험을 증가시키는 여러 개인 특성과 행동이 있는데, 예를 들어 기존 호흡기 질환(폐결핵, 만성 비염, 기관지염 등), 유전적 다형성, 음주, 흡연, 신체 활동 등이 있습니다[1 ,4].
2. 직업적 노출
결정질 실리카는 규폐증 발생에 관여하는 병인체입니다. 이는 지각에서 발견되는 광물로, [5] 결정질(석영)과 무정형(규조류)의 두 가지 독특한 형태로 나타납니다[1]. 결정질과 비정질 형태 모두 고온(800–1000 ◦C)에서 삼중암으로 변하고, 이는 다시 더 높은 온도(1100–1400oC)에 노출되어 크리스토발석으로 변합니다. . 이 세 가지 형태(석영, 삼중석, 크리스토발석)는 규폐증의 주요 병인체이며, 언급된 순서대로 섬유화 가능성이 증가합니다. 루마니아에서는 석영의 노출 한계 값이 1 mg/m3인 반면, 삼중석과 크리스토발석의 경우 값은 0.5 mg/m3입니다[1,2,4]. 국립직업안전보건연구소(NIOSH)는 모든 동형 형태에 대해 노출 한계를 0.5mg/m3 미만으로 권장합니다[6]. 루마니아 국립 공중 보건 연구소에 따르면, 루마니아의 규폐증은 2018년 149건에 비해 2019년 신규 사례 수가 87건으로 크게 감소했으며 전체 질병률 구조에서 2위를 차지했습니다. 이후 2021년에는 전체 사례 수가 2020년 30건에 비해 55건으로 약간 증가한 것으로 관찰되었습니다. 1998년부터 2021년 사이에 새로운 실리카 사례의 평균값은 연간 294.3건이었습니다[7]. 역학 연구에 따르면 결정질 실리카 노출은 규폐증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 폐암으로 인한 사망률 및 이환율 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 2019년 전 세계적으로 장애 조정 수명 연수는 655.7천년이 규폐증으로 인한 것으로 나타났습니다[10]. 2017년에는 전 세계적으로 23,695건의 규폐증 사례가 보고되었습니다. 1990년부터 2017년 사이 일부 지역에서는 규폐증 사례 수가 감소했다고 보고했지만(대부분 유럽), 북아프리카, 남아프리카공화국, 중국, 사하라 이남 아프리카 등 특정 지역에서는 증가 추세를 보고했습니다[11]. NIOSH는 다음과 같은 활동을 위험에 노출된 직업으로 식별합니다. (1) 유리, 도자기, 세라믹, 벽돌, 콘크리트 및 인조석 제조, (2) 연마재 작업, (3) 주조 작업, (4) 수압 파쇄, (5) 석재 절단 (6) 암석 드릴링, (7) 채석장 작업, (8) 터널링, (9) 건설, (10) 채광, (11) 석유 및 가스 추출 및 (12) 치과 [6]. 사회와 기술 과정의 진화를 고려할 때, 의사는 이전 산업에서 이전에 노출된 산업에서 규폐증을 진단하는 데 특별한 주의를 기울여야 합니다. 비록 일부 산업이 특정 국가(예: 광업, 주조 공장)에서 사라졌다고 할지라도, 그리고 새로이 산업화되는 산업에서는 규폐증을 진단해야 합니다. 신흥 직업(예: 샌드블래스팅 청바지, 인조석 벤치탑) [9,12].
시스탄체 식물의 면역 체계 증가
3. 재료 및 방법
이 기사는 결정질 실리카에 직업적으로 노출된 환자에게 사용되는 여러 가지 진단, 모니터링 및 예측 바이오마커를 평가하고 제시하기 위해 고안된 서술적 검토입니다. 본 검토를 위해 Pubmed, Scopus, ScienceDirect, Google Scholar 등 다양한 데이터베이스에서 기존 문헌을 선택했습니다. 그림 1(n=138 274개 기사)에 표시된 철저한 분석 후, 규폐증의 조기 진단 및 진행을 평가하기 위한 지표 연구를 목표로 표 1에 제시된 33개 연구를 선택했습니다. 사이토카인(TNF-(종양 괴사 인자-), IL-1(인터루킨-1), IL-10, IL-6), CC16(클라라 세포 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), MUC5B (Mucin 5B) 유전자 및 네오프테린을 추가 검색을 위한 관심 지점으로 선택했습니다. 우리는 앞서 언급한 마커의 이름 뒤에 "규폐증", "염증", "항염증", "면역 조절 장애", "생리병리학", "진화", "조기 진단", "유전적 다형성" 및 "유전자 다형성"이라는 용어를 사용했습니다. 다양한 순열의 "치료". 각 항목에 대해 위에서 설명한 검색 엔진과 국내 문헌을 사용하여 생물학적 메커니즘을 요약했습니다. 그런 다음 우리는 규폐증의 조기 진단 및 진행에 대한 잠재적 가치에 대해 여러 바이오마커를 평가한 엄선된 임상 및 실험 연구를 제시했습니다. 보다 최근의 연구가 선호되었지만 시간 범위를 제한하지 않았습니다.
그림 1. 문헌 검색 흐름도. 문헌 검색 흐름도.
표 1. 서사적 검토에 포함된 33개 논문의 추출표(TNF—종양괴사인자, OR-확산비, CI—신뢰구간, IL—인터루킨, CC16—클라라 세포 16, BALF—기관지폐포세척액, FEV1 — 1초 강제 호기량, VC — 폐활량, ELISA — 효소 결합 면역흡착 분석, KL-6 — Krebs von den Lungen 6, SP-D — 혈청 계면활성제 단백질 D, MMP — 매트릭스 메탈로프로테이나제, MUC5B — 뮤신 5B, CWP - 석탄 노동자의 진폐증, NF-κB - 핵인자 카파 B, iNOS - 유도성 산화질소 합성효소, IHC - 면역조직화학, TEM - 투과전자현미경).
표 1. 계속
표 1. 계속
4. 건강에 미치는 영향
규폐증은 가장 흔한 진폐증이며 방사선학적 소견에 따라 단순(단순)의 두 가지 범주로 분류됩니다.<10 mm diameter opacities) and complicated (>10mm 직경의 불투명도). 규폐증의 발병기전은 세 가지 이론, 즉 대식세포 파괴, 섬유증을 유발하는 염증, 면역학적 메커니즘에 기초합니다[4].
대식세포 파괴는 염증, 섬유증 및 면역학적 과정의 시작을 위한 기초를 제공합니다. 결정질 실리카 입자는 대식세포에 의해 식세포작용을 하여 다음과 같은 일련의 사건을 발생시킵니다: (1) 리소좀의 작용으로 식세포 벽이 파열됨, (2) 대식세포 세포질로 내용물이 방출됨, (3) ) 대식세포의 분해, (4) 세포외액으로 입자 및 효소의 방출, (5) 과정의 재개. 호흡 가능한 크기의 실리카에 의해 활성화되면 대식세포는 염증 과정, 콜라겐 과다합성 및 면역학적 과정을 시작합니다(그림 2)[1,4].
그림 2. 규폐증 발병에서 제시된 바이오마커의 역할
질병의 조직병리학적 발병에는 방사선학적 징후가 없다는 점(조직병리학적 발병과 방사선학적으로 보이는 병변 사이에는 지연이 있음)을 고려하면[1,3], 조기 진단에 유용한 잠재적인 바이오마커가 제안되었습니다. 우리는 지금까지 전문 문헌에서 강조된 바와 같이 가장 관련성이 높은 앞서 언급한 바이오마커를 요약했습니다.
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5. 바이오마커
5.1. TNF
이물질에 대한 최초의 방어선인 폐포 대식세포는 흡입된 실리카를 섭취하여 세포 사멸과 세포외 실리카 방출을 유발합니다. 그런 다음 실리카는 다른 대식세포에 의해 포획되어 염증 과정을 유지하는 반복적인 주기를 유도합니다. 대식세포는 세포독성 산화제, 아라키돈산 대사산물, TNF- 및 IL-1을 포함한 염증성 사이토카인과 같은 수많은 매개체를 방출합니다. 이러한 매개체는 염증 세포의 유입을 시작하고 폐포 벽으로의 침투를 유도하여 단백질 분해 효소와 독성 산소 유도체를 방출하여 세포 손상과 세포외 기질의 파괴를 초래합니다[45]. TNF는 주로 활성화된 대식세포에 의해 생성되지만 다른 세포(비만세포, 림프구, 섬유아세포, 과립구 및 NK(자연 살해) 세포)에서도 생성되는 당단백질입니다[46]. TNF의 효과에는 호중구, 대식세포, B 및 T 림프구의 활성화, 면역글로불린 합성의 자극이 포함됩니다. 또한 괴사 또는 세포사멸에 의한 종양 세포 사멸을 유도하고 다른 사이토카인인 IL-1, IL-6 및 IFN(인터페론)의 합성을 자극합니다. TNF-는 세포외 기질의 합성 및 침착과 콜라겐 합성을 자극하여 섬유증의 발달을 촉진합니다[13]. 따라서 TNF-는 대식세포를 활성화하고 염증 단백질(사이토카인) 생성을 자극하며 T 림프구를 자극하여 염증 과정을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다[4]. TNF-는 염증 세포의 유입과 다른 사이토카인의 방출을 유발하는 것을 포함하여 규폐증에서 몇 가지 중요한 역할을 합니다. 연구에 따르면 규폐증과 관련된 임상 징후가 시작되기 전에 TNF- 수준이 상승하여 TNF-가 조기 진단을 위한 귀중한 옵션이 되는 것으로 나타났습니다[14,47]. 3명의0 대조군(건강한 개인), 28명의 실리카에 노출된 개인(임상 질환 없음), 3명의0 실리카 피험자가 포함된 한 연구에서 제공된 데이터에 따르면 노출된 작업자의 TNF 혈장 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. (p<0.05), 건강한 피험자 그룹에 비해 규폐증 환자에서 유의하게 더 높았으며(p<0.01), 이는 TNF-가 규폐증의 발병에 기여하는 인자임을 입증합니다[13]. 실리카 유발 섬유증 발병에 저항성을 보이는 TNF 결핍 마우스의 증거는 TNF-가 폐섬유증 발병에 중요한 역할을 한다는 생각을 뒷받침합니다[16]. 인간의 단핵구 및 대식세포 배양에서 IL{31}} 및 TNF-의 국소 방출은 질병 발병과 일치하는 것으로 나타났습니다[39]. NF-콜라겐(비원섬유), F-콜라겐(원섬유) 및 P4H(프롤릴{38}}수산화효소) 유전자 반응(섬유화 유전자 발현 수준)을 변경하는 특정 TNF 억제제를 사용하면 석영- 처리된 외식편 배양물에서는 대조군과 비교하여 TNF가 과발현되고 실리카로 유도된 스폰지 콜라겐 생성이 있었습니다[36]. 항-TNF는 NF-κB(핵 인자 카파 B), 신호 전달, 산화 스트레스 및 TNF-α를 낮추어 실리카로 인한 폐 염증을 감소시킬 수 있으며, 이는 항 TNF가 실리카로 인한 폐 손상을 치료하는 데 사용될 수 있음을 시사합니다[37]. 과거 연구에서는 염증성 및 감염되기 쉬운 상태에서 TNF-의 프로모터 다형성을 제시했습니다[4]. 현재, TNF 다형성 관련 감염 감수성과 규폐증 사이에 문서화된 연관성은 없지만[23,48], 규폐증 환자의 폐결핵에 대한 감수성을 고려할 때 직접적인 연관성이 가능한지는 여전히 열려 있습니다[4]. 메타 분석에서는 TNF -308(11개 연구) 및 -238(8개 연구) 다형성이 규폐증에 대한 민감성과 관련이 있다고 지정합니다[17]. 우리의 연구 결과는 다른 TNF 다형성도 규폐증과 연관되어 있음을 보여줍니다. Corbettet al. TNF- 다형성 -238 및 -376와 심각한 규폐증 사이의 강력한 연관성을 확인했습니다[18]. 시멘트 공장에서 일하는 피험자를 대상으로 실시한 연구에서는 TNF -308 유전자 위치에 유전적 변이가 있는 개인이 규폐증 발병에 더 취약한 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 TNF -308 유전자 변이 대상자(p=0.004) [19]에 의해 생산된 TNF-의 양이 더 많기 때문에 유지되었습니다. 전반적으로, 연구에 따르면 질병의 임상 징후 없이 실리카에 노출된 작업자의 TNF 수준 증가는 초기 규폐증 진단을 위한 잠재적인 바이오마커가 될 수 있음이 나타났습니다. 이러한 결과의 해석에는 추가 평가가 필요한 두 가지 문제가 여전히 남아 있습니다. 첫째, TNF가 규폐증에 대한 감수성과 복잡한 형태(진행성 대규모 섬유증) 발생을 결정하는 것으로 나타났기 때문에 TNF를 규폐증의 바이오마커로 언급하는 모든 연구에서 TNF 다형성의 유전형 분석을 고려해야 합니다. 둘째, 업데이트된 TNF/TNF- 분류를 사용해야 합니다. TNF는 원래 단핵구 유래 종양 괴사 인자인 TNF-와 림프구 유래 종양 괴사 인자인 TNF-- 의 두 분자에 기인했습니다[46]. 그 후, 제7차 국제 TNF 회의(1998년 5월 17~21일, 매사추세츠 주 하이애니스)에서 "TNF-"라는 이름이 "림포톡신-"으로 변경되었습니다. 동시에 "TNF-"는 공식적인 사이토카인 명칭으로 재확립된 원래 용어인 "TNF"와 동일한 의미로 불필요한 용어가 되었습니다[49]. 20여년 전에 이름이 바뀌었음에도 불구하고 TNF는 현재 다수의 과학 연구에서 계속해서 TNF-로 사용되고 있어 분자 저자들이 언급하고 있는 일종의 오해를 불러일으키고 있습니다. 한 실험 연구에서 항-TNF 치료는 실리카 관련 염증을 줄이는 데 유망한 잠재력을 보여주었습니다. 그러나 임상 연구가 누락되어 현시점에서 규폐증의 효능에 대해 결론을 내릴 수 없습니다.
5.2. IL-1
호흡 가능한 크기의 결정질 실리카에 의해 활성화된 대식세포는 매개체를 생성하고 염증 과정을 시작합니다. IL-1은 TNF- 및 IL-6과 같은 다른 전염증성 사이토카인과 시너지 효과를 나타냅니다. 활성화된 대식세포(IL-1, IL-6, IL-12, IL-18)에서 분비된 사이토카인은 차례로 T 림프구를 끌어당겨 활성화하여 B 림프구를 자극합니다. 후자(IL-11 및 IL{{1{31}}}}를 통해) 및 면역학적 반응의 시작. 폐 조직에 실리카 입자가 지속되면 이러한 모든 세포의 만성 활성화가 유도되어 지속적인 염증 과정이 보장됩니다[4]. 실험적 동물 연구와 임상 시험에서는 TNF-와 IL-1이 규폐증에서 섬유성 매개체의 조절에 중요하다는 것을 보여줍니다. IL-1 및 TNF- 생산의 개인간 차이는 규폐증과 그 복잡한 형태로의 진행이 이러한 단백질을 생산하는 숙주의 유전적 소인과 연관되어 있다는 생각을 뒷받침합니다. 왜냐하면 염증성 질환에서 일부 대립유전자 변이가 발견되었기 때문입니다. 과하게 표현되다. 예를 들어, IL-1 유전자 다형성(IL-1RA +2018)은 노출된 개인의 규폐증 민감성 및 중증도와 독립적이고 상호 연관된 효과를 나타냅니다. 노출 강도, 기간 및 시간뿐만 아니라 사이토카인 다형성에 대해서도 설명합니다[24,39]. 이러한 결과는 중등도 및 중증 규폐증 환자에서 IL{22}}RA{23}}가 크게 증가한 Yucesoy B 등의 연구 결과와 일치하며, 이는 이 변이가 주로 질병 감수성에 영향을 미친다는 것을 시사합니다[39] . 터키 세라믹 공장에서 결정질 실리카에 노출된 99명의 피험자 그룹을 대상으로 실시한 연구에서는 81명의 대조군에 비해 IL-1을 포함하여 연구 대상인 혈청 내 인터루킨의 수준이 상당히 증가한 것으로 나타났습니다. 더욱이, 나이가 많은 피험자는 젊은 피험자에 비해 혈청 IL{28}} 값이 더 높았습니다[20]. 혈액 내 IL{30}} 수준과 결정질 실리카 노출 사이의 관계를 평가한 연구에서는 건강한 피험자와 비교하여 실리카 그룹의 혼탁의 풍부함 사이에 유의미한 상관관계가 있음을 보여주었습니다(p < 0.05) [21,38]. IL-1와 IL-1 사이의 상동성은 27%이지만, [50] 동일한 수용체인 IL{39}}R1(IL{41}} 유형 1 수용체)에 결합합니다. 동일한 생물학적 기능을 유도합니다 [50,51]. 따라서 규폐증에서 IL{45}}은 콜라겐 침착과 PDGF(혈소판 유래 성장 인자) 활성 조절에 관여합니다[40]. 또한, 설치류 폐 조직에서 채취한 세포 배양에 대한 연구에 따르면 결정질 실리카에 노출된 후 IL{48}}가 폐포 대식세포에 의해 빠르게 방출되어 IL-1 생성을 자극하여 폐 염증을 촉진하는 것으로 나타났습니다. [41]. TNF와 함께 IL{51}} 다형성 유전형 분석, 특히 IL-1RA +2018가 규폐증의 감수성 및 중증도와 관련될 수 있다는 결과가 나타났습니다. 실리카 환자의 IL-1 수준과 방사선학적 불투명도 사이의 상관관계는 한 연구에서만 보고되었으며 다른 코호트에서 확인할 필요가 있습니다. 따라서 질병을 모니터링하는 데 IL{55}}을 구현하고 노출된 개인의 선별 프로토콜에서 IL-1을 구현하고 특정 IL을 결정하려면 더 큰 피험자 그룹에 대한 추가 연구가 필요합니다.-1 규폐증 발병과 관련된 다형성.
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5.3. IL-10
항염증성 사이토카인은 염증성 사이토카인 반응을 조절하는 면역조절 분자 그룹입니다. 면역 반응을 조절하기 위해 사이토카인은 특정 특정 사이토카인 억제제 및 가용성 사이토카인 수용체와 함께 작용합니다. 가장 중요한 항염증 사이토카인 중 하나는 IL-10입니다. IL-10는 다양한 면역 세포의 분화 및 증식을 담당하고 염증 반응을 완화 및 심지어 억제하는 중요한 조절자입니다[52]. 규폐증에서 IL-10은 증가하지만 이중 효과가 있습니다. 한편으로는 IL-10가 IL-1, IL{{9 생성을 억제하여 염증 반응의 진폭을 제한합니다. }}, 단핵구와 대식세포의 TNF-입니다[53]. 반면에 IL-10은 섬유화 과정을 유도하여 진폐증 병변의 확장에 기여합니다. Kurniawidjaja LM은 염증 과정이 항염증 역할을 하는 IL-10의 생성을 자극한다는 가설에서 출발했습니다. IL-10 대비 TNF- 비율을 평가한 결과 1 미만의 비율이 규폐증 발생에 대한 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 가장 가능성 있는 설명은 IL-10의 항염증 효과가 TNF-의 염증 효과보다 크다는 것입니다. TNF-/IL-10 비율이 단일체 위에 있는 경우 IL-10은 TNF-의 염증 유발 효과를 억제할 수 없습니다. 이는 규폐증의 위험 요소가 이 비율에서 파생되어야 하며 그렇지 않음을 시사합니다. TNF-와 IL-10의 독립적인 값으로부터. TNF-/IL-10 비율 값 사이의 유의미한 차이는 TNF- 유전적 변이와 무관했습니다[49].
5.4. IL-6
IL{{0}}는 다기능 사이토카인이며 염증과 면역에 필수적인 역할을 합니다. 폐질환의 경우, 기관지폐포 세척액, 폐 조직 및 혈액에서 IL-6의 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. IL-6는 염증 세포에 부착 분자의 세포 발현을 유도하여 염증 세포의 폐 침윤을 촉진하고 Th2 사이토카인의 발현을 조절하여 섬유증을 조절하는 역할을 합니다[54]. IL-6는 IL-1 및 TNF-의 생성을 조절하며 급성기 반응의 주요 매개자로 알려져 있으며 항염증 효과도 있습니다. TGF-(변형 성장 인자-)가 있는 경우 IL{11}}은 조절 T 세포의 발달을 억제하고 Th17 분화를 촉진하여 IL{13}}을 생성합니다[16]. Braz NFT 외. 그리고 Blanco-Pérez JJ et al. 다양한 사이토카인을 조사했습니다. 두 연구의 주요 발견 중 하나는 노출되지 않은 건강한 개인보다 규폐증 환자와 결정질 실리카에 노출된 환자에서 더 높은 혈청 IL-6 수준이 발견되었다는 것입니다[15,16]. 최근 임상 연구에서 규폐증 환자 그룹을 두 가지 범주로 나누어 규폐증에 대한 잠재적 치료법(아세틸시스테인 + 테트라드린)과 이것이 혈청 IL{21}} 및 TNF- 수준에 미치는 영향을 평가했습니다. 관찰 그룹에서는 환자를 치료하기 위해 N-아세틸시스테인과 함께 테트란드린을 정기적으로 사용했으며, 대조군은 표준 대증 치료를 받았습니다. 치료 전 두 그룹의 IL-6 및 TNF-(p > 0.05)의 혈중 농도에는 눈에 띄는 차이가 관찰되지 않았습니다. 치료 후 앞서 언급한 사이토카인의 수준은 두 그룹 모두에서 감소했지만, 관찰 그룹에서는 감소가 상당히 낮았습니다(p<0.05). 아세틸시스테인과 함께 테트란드린은 규폐증의 임상적 치료 효과를 향상시키고 염증의 심각성을 줄이는 데 함께 기여할 수 있습니다. 임상 치료 효과는 FVC(강제 폐활량), FEV1(1초 강제 호기량), RR(호흡수)를 측정하여 평가했습니다. FVC, FEV1, RR은 치료 후 호전을 보였으나 흉부 X선이나 컴퓨터 단층촬영에서는 상관관계가 없었다. 이러한 결과를 바탕으로 저자들은 말초혈액 IL{34}}과 TNF- 수치가 규폐증 관리에 중요하며 이를 검출하면 후속 조치로 X선 촬영 횟수를 줄일 수 있다고 결론지었습니다[22]. TNF- 및 IL-1과 함께 IL-6은 오랫동안 지질다당류에 의해 생성된 전염증성 사이토카인으로 간주되어 왔습니다. IL-6은 전신 염증성 사이토카인 활성의 징후로 자주 사용됩니다. IL-6는 다른 많은 사이토카인과 마찬가지로 염증 유발 및 항염증 특성을 가지며 급성기 단백질 반응은 IL-6에 의해 강력하게 유도됩니다. IL-6는 IL-10 및 TGF-와 같은 항염증성 사이토카인의 생성에 미치는 영향이 감소하고 전염증성 사이토카인의 분비를 감소시킵니다. IL-6Ra(IL{54}} 수용체 길항제) 생성 및 가용성 TNF 수용체 방출을 향상시키는 것 외에도 IL-6는 글루코코르티코이드 합성을 증가시킵니다. IL-6은 또한 GM-CSF(과립구-대식세포 콜로니 자극 인자), IFN- 및 MIP-2(대식세포 염증성 단백질-2)과 같은 전염증성 사이토카인의 합성을 방지합니다. [55]. IL-6은 불투명도가 방사선학적으로 보이지 않는 초기 단계를 포함하여 규폐증 진단에 유망한 결과를 보여주었습니다. 그러나 IL-6은 다른 많은 염증 반응(감염, 다른 입자에 대한 노출 등)에서 반응으로 분비되는 사이토카인이며, 이러한 상황은 이 바이오마커 중요성에 대한 개별 판단에서 배제되어야 합니다. 이미 진단된 규폐증 환자의 경우 IL-6의 역학은 흉부 X선 촬영 횟수를 줄일 수 있으며 질병 관리를 모니터링하는 데 사용될 수 있습니다.
5.5. CC16
클라라 세포 단백질(CC16)은 클라라 세포에서 분비되는 단백질로, 그 이름은 분자량이 16 kD인 데서 유래되었습니다. 이는 주로 원위 호흡기관, 보다 구체적으로 말단 세기관지에서 발견됩니다[25,42,56]. 이 단백질은 항염증제, 항산화제, 항섬유화제 및 면역억제제 역할을 합니다[25,57]. 기도 염증은 클라라 세포 수의 감소로 이어질 수 있으며, 감소 정도는 시간 경과에 따른 상피 세포 손상을 반영할 수 있습니다[58]. 몇몇 연구에서는 CC16을 폐 상피 파괴의 말초 바이오마커로 제안하기도 했습니다[25-28]. 다양한 수준의 클라라 세포 손상은 기능 저하, 특히 항염증 능력 저하로 이어질 수 있습니다. 잠재적인 이유는 실리카 먼지가 폐에 염증성 손상을 일으키는 능력 때문일 수 있습니다. 이 염증은 장기간 노출되면 점차 증가하므로 세포 손상을 통해 클라라 세포의 분비가 감소합니다. 활성화된 식세포와 자유 라디칼에 의해 방출되는 독소도 이러한 파괴에 기여합니다[26]. 한 연구에서는 불투명도가 작은 규폐증 그룹에서 BALF(기관지-폐포 세척액)의 CC16 수준이 감소한 것으로 나타났습니다.<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), 이 방법에 의한 결과는 ELISA 결과와 비교하여 100%의 민감도와 95%의 특이도를 나타내었다[29]. 이러한 발견은 훨씬 더 저렴하고 재현 가능한 방법인 CC16 검출에 대한 새로운 접근 방식을 제안하며, 이는 덜 발전된 지리적 영역에서도 모든 실리카 관련 직업적 노출에 대한 스크리닝 방법으로 쉽게 구현될 수 있습니다. 모든 연구 결과에 따르면 실리카 환자의 혈청 및 BALF CC16 수준은 노출되지 않은 그룹보다 유의하게 낮았습니다. 또한, 혈청 CC16 수치는 규폐증 단계에 따라 감소하는 것으로 보고되었으며 FEV1/VC 비율과 상관관계가 있었습니다. 반정량적 측면 유동 분석에 의한 CC16 검출은 실리카에 노출된 개인의 ELISA와 비교하여 민감도와 특이성을 더 잘 평가하기 위해 더 큰 피험자 그룹에 적용되어야 합니다.
5.6. 쿠알라룸푸르-6
MUC-1(Mucin 1)로도 알려진 KL-6는 고분자량의 뮤신 유사 당단백질이며 제2형 폐세포(주로 세포질과 막)에서 발현되는 것으로 나타났습니다. [59,60], 클라라 세포 및 기관지샘 [61]. 요즘에는 혈청 내 KL-6 수준의 증가가 활성 폐포 상피 손상의 존재를 반영하는 것으로 알려져 있습니다[62]. KL-6은 섬유아세포의 이동과 증식을 촉진하고 프로그램화된 세포 사멸(세포사멸)을 억제할 수 있습니다. 따라서 KL-6은 폐섬유증을 유발할 수 있습니다[63]. 진폐증과 같은 직업적 먼지나 섬유 노출과 관련된 폐 섬유증에서 제2형 폐세포의 증식에 의해 방출되는 KL-6은 KL-6 혈청 농도를 증가시킵니다. 따라서 간질성 폐질환 환자의 섬유화 과정을 자극하여 항KL{17}} 항체 치료가 필요할 가능성을 높일 수 있습니다[64]. 생쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 결정질 실리카에 노출된 지 45일 후에 폐섬유증이 관찰되었으며 혈청 내 KL{20}} 수준은 섬유증 병변의 심각도와 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다[43]. 인간 피험자에 대한 데이터에 따르면 건강한 대조군이나 노출된 개인보다 진폐증에서 혈청 KL{22}} 농도가 더 높은 것으로 나타났습니다[30]. 따라서 실리카를 구체적으로 언급하는 결과는 거의 없습니다. KL-6는 일반적으로 직업성 섬유증 및 폐 섬유증에 대한 잠재적인 바이오마커입니다. 규폐증 진단의 역할은 아직 정의되지 않았습니다.
5.7. MUC5B 유전자
MUC5B 유전자는 인간과 쥐의 점액에서 젤을 형성하는 주요 점액인 MUC5B 단백질을 암호화합니다. 따라서 MUC5B는 폐, 타액 및 자궁경부 점액의 윤활 및 점탄성에 기여합니다. 연구에 따르면 원위 기도에서 MUC5B 과발현은 효율적인 점액섬모 수송을 지원하는 데 필요한 균형을 방해하여 점액 기능에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 폐섬유증 발병에 MUC5B가 미치는 영향은 두 가지 가설을 제안합니다. 첫째, 호흡 가능한 먼지와 미립자에 노출되어 폐에 정체되면 점액 섬모 기능 장애가 발생할 수 있습니다. 둘째, 잔류 물질에 의해 유발된 염증은 섬유성 미세 병변을 통한 콜라겐 침착의 시작을 나타낼 수 있습니다. MUC5B 과발현과 관련된 폐섬유증 발생에 대한 또 다른 이론은 폐 청소율 감소 및 점액 점도 증가에 의해 유지됩니다[66]. 생쥐를 대상으로 한 연구에서는 실리카 입자가 MUC5B 발현의 변화뿐만 아니라 섬모 기능 장애 및 과도한 점액 분비를 유발할 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 발견이 규폐증과 직접적으로 연관되어 있는지 더 잘 이해하고 MUC5B 다형성에 대한 데이터와 실리카 관련 섬유증의 민감성에 미치는 영향도 포함해야 하는지 더 많은 연구가 필요합니다[44]. 중국 인구를 대상으로 수행된 연구에 따르면 MUC5B rs2672794 유전자 다형성은 석탄 광부의 진폐증과 직접적인 관련이 있으므로 MUC5B rs2672794 CC 유전자형은 진폐증 발생 위험을 증가시킬 수 있습니다[31]. MUC5B는 그 역할에 대해 광범위하게 연구된 유전자이기 때문에폐 섬유증에 대한 향후 연구에서는 실리카 노출에 의한 인간의 유전자 발현 변형을 고려해야 합니다.
5.8. 네오프테린
프테리딘 계열에 속하는 피라지노피리미딘 분자인 네오프테린은 혈장이나 혈청에 용해되며 세포 면역의 중요하고 초기 지표입니다. IFN-에 의해 자극된 수지상 세포, 대식세포 및 단핵구는 네오프테린을 생성합니다. 네오프테린은 면역학적 자극, 지속적인 감염, 세포 매개 면역 및 산화 스트레스에 대한 유용한 예후 바이오마커입니다[67]. IFN-에 의해 유도된 네오프테린 분비는 세포독성 산화제의 생성과 연결되어 네오프테린을 세포 면역뿐만 아니라 산화 스트레스를 모니터링하기 위한 후보로 만듭니다 [32]. 혈청 네오프테린 수치는 실리카 노출 관련 영향 및 기타 직업 장애의 지표로 사용될 수 있습니다. 규폐증 환자의 혈청 내 네오프테린 수준의 상승은 질병 발병에서 세포 면역 및 지속적인 대식세포 활성화에 영향을 미칠 가능성을 높입니다[34]. 네오프테린은 결정질 실리카의 초기 건강 영향을 식별하기 위한 잠재적인 바이오마커로 간주될 수 있습니다[32]. 그러나 임상에 적용되기 위해서는 네오프테린 외에 산화 스트레스 매개변수를 조사하기 위한 추가 연구가 필요하다[32]. 결정질 실리카에 노출된 근로자를 대상으로 한 연구에서 건강한 개인에 비해 노출된 피험자에게서 상당히 높은 수준이 발견되었습니다(p < 0.05). 결과는 또한 노출된 피험자의 네오프테린 값 증가가 주로 호흡 가능한 부분에 있는 결정질 실리카의 존재에 의해 영향을 받고 개인 특성이나 노출 시간에 영향을 받지 않는다는 것을 보여주었습니다[35]. 그럼에도 불구하고, 이 연구의 분석은 피험자의 결정질 실리카에 대한 평균 노출을 고려하지 않고 방법에 대한 불완전한 설명에서 시작됩니다. 이 연구는 노출, 특히 장기간 노출에 대한 제한된 정보를 제공합니다. 데이터는 주어진 시점에서 측정된 호흡 가능 비율에만 의존하지만 어떤 경우에는 피험자의 노출이 20년을 넘었습니다. 또 다른 연구에서는 노출된 피험자와 건강한 개인 사이의 혈청 및 소변 네오프테린 수준에서 유의미한 통계적 차이를 얻었습니다. 실리카에 노출된 작업자의 소변과 혈청 내 네오프테린 수치가 눈에 띄게 증가했습니다. 혈액, 소변 및 기타 체액의 네오프테린 수치 증가는 세포 면역 활성화 수준을 나타내고 산화 스트레스의 양을 추정할 수 있습니다[33]. 전반적인 연구에 따르면 네오프테린은 규폐증의 조기 발견을 위한 바이오마커로서 큰 잠재력을 가지고 있지만 더 나은 정확성을 위해서는 산화 스트레스 매개변수도 측정해야 합니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
6. 결론
규폐증은 여전히 전 세계적으로 주요 산업 보건 문제 중 하나입니다. 규폐증 진단이 후기의 비가역적인 방사선학적 변화에 기초하여만 확립되는 현재 상황을 고려할 때, 실리카에 노출된 환자의 선별 프로토콜에서 특정 바이오마커의 부족이 점점 더 필요해지고 있습니다.
제시된 결과를 임상 실습과 초기 규폐증 진단 프로토콜에 통합하려면 규폐증 환자의 사이토카인 프로필과 기능적 다형성을 조사하기 위한 추가 연구가 필요합니다. 이러한 결과는 직업병력(노출 시간, 체류 시간, 지속 기간, 노출 강도), 조직병리학적 검사, 영상 소견, 폐기능 검사 결과와 상관관계가 있어야 합니다. 더욱이, 이러한 결과는 임상적 맥락에서 해석되어야 하며 산업성 기관지염과 같은 실리카 관련 호흡기 질환 및 악화 가능성을 배제해야 합니다. 모든 연구 결과가 규폐증의 조기 진단에 대한 엄청난 잠재력을 보여주지만 면역크로마토그래피를 통한 CC16 검출은 가장 유망한 것으로 보이며 향후 임상 실습에 도입하기 위한 방법의 민감도와 특이성을 훨씬 더 넓은 규모로 입증하기 위해 더 큰 피험자 그룹에 적용되어야 합니다. 및 스크리닝 프로토콜.
참고자료
1. 라스쿠, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului 호흡기; 실리코자; Ghid Pentru Studenti si Medici; Universitara Carol Davila: 루마니아 부쿠레슈티, 2019; 76–99페이지, ISBN 978-606-011-103-0.
2. 호이, RF; Chambers, 현대 세계의 DC 실리카 관련 질병. 알레르기 2020, 75, 2785-2797. [상호참조] [PubMed]
3. 국제노동기구. ILO 국제 진폐증 방사선 사진 분류 사용 지침, 개정판 2011, 제네바. 온라인 이용 가능: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf(2022년 11월 20일 액세스).
4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; 실리코자; Universitara Iuliu Hatieganu: 루마니아 클루지나포카, 2008; 1권, 590–630페이지, ISBN 978-973-693-298-4.
5. 모하메드, AMO; Paleologos, 지구환경 공학의 EK 기초; 3. 오염물질이 토지환경에 미치는 영향과 거동 엘스비어 버터워스-하이네만(Elsevier Butterworth-Heinemann): 영국 옥스퍼드, 2018년; 239–281페이지, ISBN 978-012-805-145-0.
6. 질병통제예방센터. 국립산업안전보건연구소(NIOSH). 직장 안전 및 건강 주제. 결정질 실리카. 온라인 이용 가능: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (2022년 11월 20일 접속)
7. 국립 공중 보건 연구소. 루마니아의 직업병. 온라인 이용 가능: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/(2022년 11월 22일 접속)
8. 애리조나주 레이니; Weissman, DN 탄광 먼지로 인한 호흡기 질환. J. 점령. 환경. 메드. 2014, 56(보충 S10), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; 라스, cu, A.; 버스, natu, S, .S. 규폐증의 방사선학적 불투명도에 대한 진단적 과제 - 증례 보고. 점령하다. 메드. 2022, 72, 424–427. [상호참조] [PubMed]
10. 첸, S.; 리우, M.; Xie, F. 1990년부터 2019년까지 규폐증에 대한 사망률 및 장애 조정 수명의 세계적 및 국가적 부담과 추세: 2019년 글로벌 질병 부담 연구 결과. BMC Pulm. 메드. 2022, 22, 240. [상호참조]
11. 시, 피.; 싱, X.; 시, S.; 징, H.; 위안, J.; 푸, Z.; Zhao, H. 다양한 병인으로 인한 진폐증의 세계적, 지역적, 국가적 발생 추세: 2017년 글로벌 질병 부담 연구(Global Burden of Disease Study)의 분석. Occup. 환경. 메드. 2020, 77, 407-414. [상호참조]
12. 글래스, DC; 디미트리아디스, C.; 한센, J.; 호이, RF; 호어-레이시, F.; Sim, MR 인공 석재 벤치탑 제작 및 호흡기 부작용에 대한 실리카 노출 추정치. 앤. 일하다. 엑스포. 건강 2022, 66, 5–13. [상호참조]
13. 지앙, 홍보; 카오, Z.; 치우, ZL; 팬, JW; 장, N.; Wu, 규폐증 환자의 YF 혈장 TNF- 및 MMP-9 수준. 유로. 메디브 목사. Pharmacol. 과학. 2015, 19, 1716-1720.
14. 블랑코-페레즈, JJ; 블랑코-도라도, S.; 로드리게스-가르시아, J.; 곤잘레스-벨로, 메인; Salgado-Barreira, Á.; 칼데라디아스, AC; 팔라레스-산마르틴, A.; 페르난데스-빌라, A.; González-Barcala, FJ 실리카에 노출된 작업자의 예후 바이오마커로서 염증 매개체의 혈청 수준. 과학. 2021, 11, 13348. [교차참조]
15. 브라즈, NF; 카르네이로, AP; 노스캐롤라이나주 아벨라; 미란다, AS; AC 라세르다; 테세이라, MM; 테세이라, 앨라배마; Mendonça, VA 실리카에 노출된 근로자의 삶의 질과 기능적 능력에 사이토카인과 수용성 수용체가 미치는 영향. 점령하다. 환경. 메드. 2016, 58, 272-276. [상호참조]
16. 유세소이, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; 시메오노바, P.; Lustre, MI 규폐증 및 기타 진폐증의 사이토카인 다형성. 몰. 세포생화학. 2002, 234, 219-224. [상호참조]
17. 장, M.; 펭, LL; 지, XL; 양현빈; 자, RS; Gui, GP 종양 괴사 인자 유전자 다형성은 규폐증과 연관됩니다: 체계적 검토 및 메타 분석. Biosci. 2019, 39, BSR20181896. [상호참조] [PubMed]
18. 엘엘 코베트; 모짜토-샤메이, N.; 버터워스, AE; 드 콕, KM; 윌리엄스, BG; 처치야드, GJ; Conway, DJ 종양 괴사 인자-알파 유전자 프로모터의 다형성은 남아프리카 흑인 광부에게 심각한 규폐증을 일으킬 수 있습니다. 오전. J. 호흡. 치명타 케어메드. 2002, 165, 690-693. [상호참조] [PubMed]
19. Kurniawidjaja, LM 규폐증 및 인도네시아 시멘트 공장 근로자의 TNF-알파 유전자좌-308, TNF-알파 및 IL{4}} 사이토카인의 유전적 변이에 의해 영향을 받은 진행. 박. J. Biol. 과학. 2014, 17, 419-423. [상호참조] [PubMed]
20. 안라르, HG; 바칸리, M.; ˙Irita¸s, S.; 발, C.; 커트, T.; 투쿤, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. 터키 세라믹 작업자의 산화 스트레스 및 면역 체계 매개변수에 대한 직업적 실리카 노출의 영향. J.Toxicol. 환경. 건강 A 2017, 80, 688-696. [상호참조]
21. 이재석; 신진호; 이조; 이원진; 황진호; 김진호; Choi, BS 무기 분진에 노출된 진폐증 환자의 IL-I, IL-6, IL-8, TNF- 및 MCP-1의 혈중 농도. 독성. 결의안. 2009, 25, 217-224. [상호참조] [PubMed]
22. 선, J.; 송피; 왕 Y.; Chen, Y. 규폐증 치료에서 테트라드린 정제와 결합된 아세틸시스테인의 임상 효능 및 혈청 IL-6 및 TNF-에 대한 효과. 특급. 거기. 메드. 2019, 18, 3383-3388. [상호참조]
23. 살룸, KCR; 드 카스트로, MCS; 모레이라, VB; 나니, ASF; Kohlrausch, FB 인터루킨 1 및 1 유전자 변이는 실리카에 노출된 피험자의 결핵과 관련이 있습니다. 오전. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [상호참조]
24. 저우, Y.; 강영; 장, Z.; Liu, J. IL-1RA 다형성 및 감수성 최고 진폐증: 메타 분석. 국제 J. 클린. 특급. 메드. 2014년 7월 2204~2208년.
25. 리우, J.; 송현수; 주, BL; 팬, LP; Qian, XL 중국인 근로자의 혈청 클라라 세포 단백질 16 수준에 대한 실리카 분진 노출의 영향. 바이오메드. 환경. 과학. 2019, 32, 47–50. [상호참조]
26. 장, S.; 지아, Q.; 송제이; 탄, Q.; 유, G.; 구오, X.; Zhang, H. 다양한 단계의 규폐증의 기관지 폐포 세척액에서 CC16 및 IL-12의 임상적 중요성. 앤. Palliat. 메드. 2020, 9, 3848-3856. [상호참조]
27. 나하, N.; 무하메드, JCJ; 파그두네, A.; 사르카르, B.; Sarkar, K. 규폐증 조기 발견을 위한 바이오마커로서의 Club 세포 단백질 16. 인디언 J. 메드. 결의안. 2020, 151, 319–325. [상호참조]
28. 사르카르, K.; 다트락, S.; 사르카르, B.; 캘리포니아주 오지하; 라가브, P.; Pagdhune, A. 혈청 클럽 세포 단백질 16을 프록시 마커로 사용하여 실리카 분진에 노출된 작업자를 정기적으로 검사하여 규폐증 및 규폐결핵증을 2차 예방합니다. 건강 과학. 2021년 4월, e373. [상호참조] [PubMed]
29. 난디, SS; 램브, UP; 사르카르, K.; 사완트, S.; Deshpande, J. 규폐증/규폐결핵의 조기 발견을 위해 직업상 실리카 먼지에 노출된 작업자를 검사하기 위한 신속한 현장 진료 CC16 키트. 과학. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]
30. 쉬에, C.; 우, N.; 리, X.; 치우, M.; 두, X.; Ye, Q. 석면폐증 및 규폐증 환자의 진단 바이오마커로서 Krebs von den Lungen-6, 계면활성제 단백질 D 및 매트릭스 금속단백분해효소-2의 혈청 농도: 사례 대조 연구. BMC 풀럼. 메드. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]
31. 지, X.; 우, B.; 진, K.; 루오, C.; 한, R.; 첸, M.; 허우, Z.; 팬, J.; Ni, C. MUC5B 프로모터 다형성 및 중국 인구의 석탄 노동자 진폐증 위험. 몰. Biol. 2014, 41, 4171-4176. [상호참조] [PubMed]
32. 모함마디, H.; SF 데간; 골바베이, F.; 안사리, M.; 야세리, M.; 로샤니, S.; Divani, R. 결정질 실리카에 대한 직업적 노출에 대한 바이오마커로서 혈청 및 요중 네오프테린 수준의 평가. 앤. 메드. 건강 과학. 결의안. 2016, 6, 274-279. [상호참조] [PubMed]
33. 알틴다그, ZZ; 베이다르, T.; 이시머, A.; Sahin, G. Neopterin은 실리카에 대한 직업적 노출 평가를 위한 새로운 바이오마커입니다. 국제 아치. 점령하다. 환경. 건강 2003, 76, 318–322. [상호참조]
34. 프라코바, G.; 기디코바, P.; 슬라보프, E.; 산데바, G.; Stanilova, S. 규폐증의 바이오마커로서 네오프테린의 잠재적인 역할. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.
35. 프라코바, G.; 기디코바, P.; 슬라보프, E.; 산데바, G.; Stanilova, S. 자유 결정질 이산화규소를 함유한 무기 먼지에 노출된 작업자의 혈청 네오프테린. 센트. 유로. J. Med. 2009, 4, 104–109. [상호참조]
36. 포졸리니, M.; 스카프피, S.; 갈루스, L.; 페란도, S.; 세라노, C.; Giovine, M. Silica 유발 섬유증: 초기 후생동물의 고대 반응. J. 특급. Biol. 2017, 220, 4007-4015. [상호참조]
37. 장, H.; 수이, JN; 가오, L.; Guo, J. infliximab으로 약화된 실리카로 유발된 폐 섬유증의 피하 투여. 국제 J. 점령. 메드. 환경. 건강 2018, 31, 503-515. [상호참조] [PubMed]
38. 저우, T.; 롱, Y.; 리우, Y.; 저우, Y.; 구오, J.; 쳉, W.; 왕, H.; Chen, W. 호흡 가능한 실리카 먼지의 전염증성 반응과 먼지에 노출된 근로자의 건강에 해로운 영향 사이의 연관성. J. 점령. 환경. 메드. 2012, 54, 459-465. [상호참조]
39. 슈미트, JA; 올리버, CN; 레페주니가, JL; 그린, I.; Gery, I. 실리카 자극 단핵구는 인터루킨 1과 동일한 섬유아세포 증식 인자를 방출합니다. 규폐증 발병에서 인터루킨 1의 잠재적인 역할. J. 클린. 투자하다. 1984, 73, 1462-1472. [상호참조] [PubMed]
40. 스리바스타바, KD; 롬, WN; 자기르다르, J.; 예, 타; 고든, T.; Tchou-Wong, KM 생쥐의 실리카 유발 염증 및 세포사멸에서 인터루킨{2}}베타 및 산화질소 합성효소의 중요한 역할. 오전. J. 호흡. 치명타 케어메드. 2002, 165, 527-533. [상호참조] [PubMed]
41. Rabolli, V.; 바디시, AA; 데보스, R.; 우왐바이네마, F.; 야쿠브, Y.; 팔마이-팔라그, M.; 르브런, A.; 드 구셈, V.; 쿠일린, I.; 리펠, B.; 외. 알라민 IL-1은 실리카 마이크로 및 나노 입자에 의해 유발된 급성 폐 염증의 주요 사이토카인입니다. 부분 섬유 독성. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]
42. 장, H.; 왕, R.; 왕, H.; Zhang, W. 실리카 처리된 쥐의 폐 조직 및 기관지폐포 세척액에서 클라라 세포 단백질 및 계면활성제 단백질-D 발현의 동적 변화. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [펍메드]
43. 쉬, B.; 장, H.; 쉬, J.; 장, T.; 후, C.; 저우, H.; Shao, S. 실리카 처리된 생쥐에서 폐섬유증과 KL{1}} 수준 사이의 상관관계. 턱. J. 공중 보건 2014, 30, 1536-1538. [상호참조]
44. 유, Q.; 푸, G.; 린, H.; 자오, Q.; 리우, Y.; 저우, Y.; 시, Y.; 장, L.; 왕, Z.; 장, Z.; 외. C57BL/6 마우스의 기도에서 점액섬모 구조 및 MUC5B 발현에 대한 실리카 입자의 영향. 특급. 폐 입술. 2020, 46, 217–225. [상호참조]
45. 리말, B.; 그린버그, 알래스카; Rom, WN 규폐증의 기본 병인 메커니즘: 현재의 이해. 현재 의견. 풀럼. 메드. 2005, 11, 169-173. [상호참조]
46. 메릴랜드주 터너; 네자이, B.; 허스트, T.; Pennington, DJ 사이토카인 및 케모카인: 세포 신호 전달과 염증성 질환의 교차점에 있습니다. 비오킴. 생물 물리학. Acta 2014, 1843, 2563-2582. [상호참조]
47. 슬라보프, E.; 미테바, L.; 프라코바, G.; 기디코바, P.; Stanilova, S. 규폐증에서 TNF-알파와 IL-12p40-함유 사이토카인 사이의 상관관계. 독성. 인디애나 건강 2010, 26, 479-486. [상호참조] [PubMed]
48. Qu, Y.; 탕, Y.; 카오, D.; 우, F.; 리우, J.; 루, G.; 장, Z.; Xia, Z. 폐포 대식세포 반응 관련 유전자의 유전적 다형성, 중국 철 광부의 규폐증 및 폐결핵 위험. 국제 J.Hyg. 환경. 건강 2007, 210, 679-689. [상호참조] [PubMed]
49. 그림스타드, Ø. 종양괴사인자와 끈질긴 인자. 자마 더마톨. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]
50. 가네코, 엔.; 쿠라타, M.; 야마모토, T.; 모리카와, S.; Masumoto, J. 일반 병리학에서 인터루킨-1의 역할. 염증. 재생성. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]
51. 보로노프, E.; 도탄, S.; 크렐린, Y.; 송X.; 엘카베츠, M.; 카르미, Y.; 라이더, P.; 코헨, I.; 롬조바, M.; 카플라노프, I.; 외. 종양 미세환경에서 IL-1 및 IL-1의 고유 기능과 중복 기능 비교. 앞쪽. 면역. 2013, 4, 177. [상호참조]
52. 장, JM; An, J. Cytokines, 염증 및 통증. 국제 마취제. 클린. 2007, 45, 27–37. [상호참조]
53. 첸, Y.; 리, C.; 루, Y.; 주앙, H.; 구, W.; 리우, B.; 리우, F.; 선, J.; 얀, B.; 웽, D.; 외. IL-10-CD1dhiCD5+ 생산 조절 B 세포는 규폐증 환자의 면역 항상성을 조절하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 앞쪽. 면역. 2017, 8, 110. [상호참조]
54. 트리파티, SS; 하실라, PP; Bholanath, P. 규폐증의 사이토카인 및 수용체 개요. J. Appl. 제약 과학. 2011, 1, 1–5.
55. 오팔, 에스엠; DePalo, VA 항염증성 사이토카인. 가슴 2000, 117, 1162-1172. [상호참조]
56. 매닝, CM; 존스턴, CJ; 헤르나디, E.; 밀러, JN; 리드, CK; 로렌스, BP; 윌리엄스, JP; Finkelstein, JN 바이러스 감염에 의한 폐 방사선 손상 악화: 클라라 세포와 클라라 세포 분비 단백질의 역할. 방사능. 결의안. 2013, 179, 617-629. [상호참조]
57. 브리아나, DD; 구르기오티스, D.; 부시쿠, M.; 바카, S.; 마르마리노스, A.; 리오시, S.; 하시아코스, D.; Malamitsi-Puchner, A. 만삭 임신의 Clara 세포 단백질: 자궁 내 성장 제한의 영향. 소아과. 풀모놀. 2010, 45, 1186-1191. [상호참조] [PubMed]
58. 송Y.; 샤오광, L.; 첸, 엘.; 팬, Z.; 강X.; 바이, 엘.; 왕 Y.; Liu, J. 쥐의 출혈성 쇼크 소생술 후 폐 손상에서 단백질 AQP5 및 CC16의 발현 및 중요성. 턱. J. Emerg. 메드. 2017, 26, 1397-1401. [상호참조]
59. 코노, N.; 이노우에, Y.; 하마다, H.; 후지오카, S.; 후지노, S.; 요코야마, A.; 히와다, K.; 우에다, N.; Akiyama, M. 클러스터 9로 분류된 KL-6-관련 뮤신 간의 혈청진단 값의 차이. Int. J. Cancer 1994, 8(Suppl. S8), 81-83. [상호참조]
60. 고바야시, J.; Kitamura, S. KL-6: 간질성 폐렴에 대한 혈청 표지자. 가슴 1995, 108, 311–315. [상호참조] [PubMed]
61. 오니시, H.; 요코야마, A.; 콘도, K.; 하마다, H.; 아베, M.; 니시무라, K.; 히와다, K.; Kohno, N. 간질성 폐질환의 혈청 표지자로서의 KL-6, 계면활성제 단백질-A, 계면활성제 단백질-D 및 단핵구 화학유인 단백질-1의 비교 연구. 오전. J. 호흡. 치명타 케어메드. 2002, 165, 378-381. [상호참조] [PubMed]
62. 코노, N.; 어웨이, Y.; 오야마, T.; 야마키도, M.; 아키야마, M.; 이노우에, Y.; 요코야마, A.; 하마다, H.; 후지오카, S.; Hiwada, K. KL-6, 간질성 폐질환 환자의 기관지 폐포 세척액에 있는 점액 유사 당단백질. 오전. Respir 목사. 디스. 1993, 148, 637-642. [상호참조]
63. 오시모, S.; 요코야마, A.; 핫토리, N.; 이시카와, N.; 히라사와, Y.; 인간 MUC1 뮤신인 Kohno, N. KL-6은 폐 섬유아세포의 증식과 생존을 촉진합니다. 생화학. 생물 물리학. 결의안. 커뮤니케이터 2005, 338, 1845-1852. [상호참조]
64. 와카마츠, K.; 나가타, N.; 쿠마조에, H.; 오다, K.; 이시모토, H.; 요시미, M.; 타카타, S.; 하마다, M.; 고레에다 Y.; 다카쿠라, K.; 외. 특발성 폐섬유증 환자의 연속 혈청 KL-6 측정의 예후 가치. 호흡하다. 조사하다. 2017, 55, 16–23. [상호참조]
65. 국립생명공학정보센터. MUC5B 뮤신 5B, 올리고머 점액/겔 형성 [호모 사피엔스(인간)] - 유전자. 온라인 이용 가능: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (2022년 11월 20일 접속)
