Peumus Boldus Molina의 알칼로이드인 Boldine은 관류된 쥐의 신장에서 내피 의존성 혈관 확장을 유도합니다: 산화질소와 작은 컨덕턴스 Ca2 플러스 - 활성화된 K 플러스 채널의 관련

추상적인

Boldine, 2,9-dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphine은 Peumus boldus Molina의 잎과 껍질에서 발견되는 주요 알칼로이드입니다. 최근 몇 년 동안 볼딘은 내피 기능, 혈압 조절에 도움이 되고 신장 질환의 손상을 줄이는 몇 가지 약리학적 특성을 입증했습니다. 그러나 신장 혈관확장제 효과와 기전은 아직 알려지지 않았습니다. 여기에서 관류된 쥐의 신장을 사용하여 신동맥의 혈관 확장을 유도하는 볼딘의 능력을 연구했습니다. 이를 위해 기능적 내피가 있거나 없는 왼쪽 신장 제제를 페닐에프린과 계약하고 10-300nmol 볼딘 주사를 받았습니다. (e 제제는 페닐에프린 플러스 L-NAME, 인도메타신, KCl, 테트라에틸암모늄, 글리벤클라미드, 아파민, 차리브도톡신 또는 이베리오톡신으로 15분 동안 관류되었습니다. 30, 100 및 300 nmol 용량에서 볼딘은 용량 및 내피 의존성을 유도했습니다. 기능적 내피가 결여된 제제에서는 혈관확장 효과가 관찰되지 않았으며, 인도메타신 첨가를 통한 시클로옥시게나제 효소의 억제는 볼딘의 혈관확장 작용에 변화를 일으키지 않았지만, 비선택적 산화질소 합성효소 억제제 L -NAME은 테스트된 모든 용량에서 볼딘의 혈관 확장 작용을 완전히 배제했습니다. (e 글리벤클라마이드(선택적 ATP 민감성 K 플러스 채널 차단제), 이베리오톡신(선택적 고전도 Ca2 플러스 -활성화 K 플러스 채널 차단제) 및 charybdotoxin(선택적 고전도 및 중간 전도도 Ca2 플러스 -활성화 K 플러스 채널 차단제를 사용한 관류 ) 볼딘의 혈관확장 작용을 수정하지 않았다. 반면에, apamin(선택적 소전도 Ca2 + 활성화된 K + 채널 차단제)을 사용한 관류는 시험된 모든 용량에서 볼딘의 혈관 확장 작용을 완전히 방지했습니다. 함께, 본 연구는 볼딘의 신장 혈관확장 특성, 산화질소의 생성 및 작은 전도도의 Ca2+-활성화 K+채널의 개방에 의존하는 효과를 보여주었습니다.

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소개

"boldo" 또는 "bold"로 널리 알려진 Peumus boldus Molina는 Monimiaceae과에 속하는 수종으로 칠레 중부 및 남부가 원산지로 많이 발생합니다. 위 및 간 장애로 널리 알려진 여러 질병의 치료에 대중적으로 사용되는 것 외에도 볼도 기반 제제는 브라질, 칠레, 독일, 포르투갈, 루마니아, 스페인의 공식 약전과 같은 여러 공식 약리학 문서에 설명되어 있습니다. 스위스 [1, 2].

Boldo의 활성 원리는 에센셜 오일(아스카리돌, 시네올, 에스테르, 알데하이드, 케톤 및 탄화수소), 알칼로이드(볼딘, 이소 볼딘 등), 배당체 및 기타(플라보노이드, 구연산, 검, 설탕, 탄닌)에 설명되어 있습니다. , 미네랄, 지질 등). (e 껍질은 알칼로이드가 더 풍부합니다[3]. 대부분의 볼도의 약리학적 연구는 볼도 차[4]의 주성분으로 정의되는 알칼로이드 볼딘에 대해 관찰된 활동을 설명합니다.(e 볼도 잎의 알칼로이드 농도는 0.4퍼센트, 볼딘의 농도는 12퍼센트 이상에 달할 수 있습니다[5].

실제로, 광범위한 생물학적 효과가 볼딘에 기인합니다. Boldine은 산화 스트레스 관련 질병에 대해 자주 연구되는 항산화 활성 및 항염증 효과를 갖는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, streptozotocin에 의해 유발된 당뇨병 쥐의 산화성 미토콘드리아 손상에 대한 볼딘의 보호 효과가 설명되었으며[6], 산화 스트레스의 감소는 위장 보호 특성을 유도합니다[7]. 고혈압 및 당뇨병과 같은 병리를 조절하기 위한 심혈관 및 신장계에 대한 약리학적 작용에 대해서는 연구에서 볼딘이 혈관 산화 스트레스 및 내피 기능 장애의 억제를 통해 당뇨병 쥐의 내피 기능 개선에 작용하는 것으로 나타났습니다[8]. 또한 볼딘 치료가 NADPH 매개 과산화물 생산의 억제를 통해 자발적인 고혈압 쥐에서 내피 보호 효과를 발휘한다는 연구 결과가 있습니다[9]. Boldine은 Goldblatt two-kidney one-clip 모델[10]에 의해 유도된 신혈관성 고혈압에서 신장 손상을 개선했으며 쥐의 streptozotocin 유발 당뇨병에서 신장 보호 작용을 보였습니다[11].

알칼로이드 볼딘의 광범위한 사용에도 불구하고 신장 기능에 대한 작용 기전은 불분명합니다. 고혈압의 치료에 대한 새로운 접근법의 필요성 또는 고혈압에 대한 신장 보호 작용에 기여하는 것을 고려하여 본 연구는 볼딘이 신장 동맥의 직접적인 이완을 유발한다는 가설을 검증하기 위해 분리 및 관류된 쥐 신장 모델을 사용하여 볼딘의 혈관 확장 작용을 조사하는 것을 목표로 했습니다. . (e 신장 혈관확장제 작용을 담당하는 기전도 탐구했습니다.

Cistanche의 효과

재료 및 방법

1. 마약.

Boldine(순도 98% 이상)은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입했습니다. 헤파린은 Cristalia, (São Paulo, SP, Brazil)에서 구입했습니다. Xylazine 및 ketamine hydrochloride는 Vetec(Vetec, Duque de Caxias, RJ, Brazil)에서 구입했습니다. 아세틸콜린 클로라이드, 아파민, 카리브도톡신, 덱스트로즈, 글리벤클라미드, 이베리오톡신, 인도메타신, 테트라에틸암모늄 클로라이드(TEA), Nω-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME), 페닐에프린, 데옥시콜산나트륨, NaCl, NaHCO3, KCl, CaCl2, MgSO4 , KH2PO4 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입했습니다.

2. 동물.

3개월 된 수컷 Wistar 쥐는 Vale do Itaja'ı 대학(UNIVALI)의 동물 시설에서 입수했습니다. (e 동물은 조절된 실내 온도(22 ± 2도), 12-시간 명/암 주기, 물과 음식에 자유롭게 접근할 수 있는 상태로 유지되었습니다. 여기에서 사용된 모든 방법론과 절차는 윤리 위원회에 의해 제출되고 승인되었습니다. 승인 번호 022/19p에 따라 UNIVALI의 동물 사용은 모든 국가 동물 실험 통제 위원회 권장 사항을 따랐습니다.

3. 쥐 신장의 분리 및 관류.

신장 분리 및 관류 절차 동안 신장 혈관에 혈전이 나타나는 것을 피하기 위해, 동물은 사전에 헤파린(30UI, 복강 내 경로)으로 처리되었으며, 투여 5~10분 전에 마취제의 투여. (e 쥐를 80mg/kg 케타민과 10mg/kg 자일라진으로 복강내 마취했습니다. 깊은 마취를 한 후 개복술을 시행하여 동물의 모든 내장에 접근할 수 있게 했습니다. (e 장은 오른쪽으로 이동했고, 왼쪽 신장과 복부 대동맥 해부를 볼 수 있으며, 이 과정에서 내장, 특히 왼쪽 신장을 생리 식염수에 적신 수술 거즈로 촉촉하게 유지하고 수술 실을 사용하여 왼쪽 요관을 결찰했습니다. , 소변의 흐름을 막고 결과적으로 신장에서 소변이 생성되는 것을 방지합니다.오른쪽과 왼쪽 신장 동맥 사이의 복부 대동맥에 또 다른 수술용 와이어를 배치하여 왼쪽으로만 혈류를 유도했습니다.대동맥의 혈류 오른쪽 신장 동맥 아래에서 동맥이 차단되었습니다.(en, 대동맥에 작은 절개를 하여 왼쪽 신장 동맥으로 향하는 카테터를 삽입하고 수술용 실로 대동맥에 고정했습니다. (e 복부 대동맥 위에 위치한 수술 실을 묶어 신장의 흐름을 방해하고 연동 관류 펌프를 작동시켜 관류 과정을 시작했습니다. 연속 관류 과정에서 신장을 복강에서 제거하고 플레이트에 배치했습니다. 실험 기간 동안 부신이 신혈관에 미치는 영향을 피하기 위해 인접한 지방과 부신을 제거하였다.(en, 신장은 100ml의 생리식염수(PSS; 119mM NaCl, mM KCl, 2.4 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 25.0 mM NaHCO3, 1.2 mM KH2PO4, 11.1 mM dextrose, and 0.03 mM EDTA) 관류 시스템에 결합, 온도 37도 유지, 95% O2로 지속적으로 통기 및 5% CO2, 4ml/min의 일정한 흐름 실험 평가를 시작하기 전에 30분의 기간을 준수했습니다(e 관류 압력의 기록은 관류 시스템에 연결된 압력 변환기를 통해 수행되었으며 컴퓨터 폴리그래프에 연결됨). 특정 통합 소프트웨어(PowerLab 시스템 및 Chart 7.1 소프트웨어, ADInstruments, Castle Hill, Australia). 분리된 관류 신장 실험 설정의 다이어그램이 그림 1에 표시됩니다.

4. 신동맥에 대한 Boldine의 효과 및 기전 평가.

30분의 안정화 시간 후, 120mmol KCl의 볼루스 주입으로 조직 무결성을 확인했습니다. (내피의 무결성은 20분 후에 페닐에프린(300nmol)에 이어 아세틸콜린(300nmol)을 첨가하여 확인했습니다. 추가로 20분을 기다린 다음 준비물을 페닐에프린(3μM)을 포함하는 PSS로 계속 관류했습니다. 이는 신장 관류압의 지속적인 증가를 유도하기에 충분하며, 관류압 증가가 안정화된 후 제제에 10, 30, 100 및 300 nmol의 볼딘을 함유하는 일시 주사를 실시하고 관류압 감소를 평가하였다. (e 시험 물질의 일시 주사는 투여 사이에 최소 3분의 시간 간격으로 제제에 가까운 접근을 통해 10 또는 30ul의 최종 부피로 이루어졌습니다. 일부 신장 제제는 데옥시콜산나트륨(1.8 mg/ml) 30초 동안 신동맥의 내피를 화학적으로 제거하고 데옥시콜산나트륨 주입 후 안정화를 위해 일반 PSS를 40분 동안 관류했습니다(혈관확장 부족으로 아세틸콜린의 볼루스 주입 후 내피 제거를 확인했습니다. 내피가 없는 제제에 대해 볼딘의 용량-반응 곡선(30, 100 및 300 nmol)이 생성되었습니다. 반응은 투여 후 10초 후에 기록되었다. 관류압(mmHg 단위)의 변화를 기록하고 그룹 간에 비교했습니다.

또 다른 실험 세트에서 온전한 내피가 있는 제제를 사용하여 제제에 3μM 페닐에프린과 다음 제제를 포함하는 PSS를 관류했습니다. mM KCl(K 플러스 매개 탈분극), 10mM TEA(비특이적 칼륨 채널 차단제), 10μM 글리벤클라미드(선택적 ATP 민감성 K 플러스 채널 차단제), apamin 10nM(선택적 소전도 Ca2 플러스 - 활성화된 K 플러스 채널 차단제 ), 이베리오톡신(선택적 고전도 Ca2 + -활성화 K + 채널 차단제), 1nM charybdotoxin(선택적 고전도 및 중간 전도도 Ca2 + -활성화 K + 채널 차단제). 관류 15분 후, 볼딘(30, 100 및 300 nmol)을 주입하였다. 관류압을 감소시키는 능력을 비히클로만 관류된 대조군 제제로 얻은 결과와 비교하였다.

5. 통계 분석.

결과는 각 그룹의 6개 준비에서 얻은 평균의 평균 ± 표준 오차로 표현됩니다. (e 통계적 분석은 일원 분산 분석(ANOVA)에 이어 Bonferroni의 사후 검정을 사용하여 수행되었습니다. p < 0.05의 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.(e 통계 분석은 GraphPad Prism을 사용하여 수행되었습니다. 소프트웨어 버전 6.00 Windows용(GraphPad, La Jolla, CA, USA).

시탕슈 파우더

결과 및 논의

분리 및 관류된 쥐 신장을 사용하여 신장 동맥에 대한 혈관확장제 효과는 분리된 화합물의 혈역학적 작용을 평가하기 위해 많이 사용되는 전략으로, 다양한 분자 표적을 평가할 수 있는 능력이 주어지면 작용 메커니즘에 더 근접합니다[12]. 본 연구에서 볼딘(30, 100 및 300 nmol)을 신장의 혈관층에 투여하면 용량 의존적 확장 결과가 유도되었으며(그림 2(c)), 신장 동맥 침대에서 혈관 확장 작용을 갖는 볼딘의 가능성. (신장 혈관층에 대한 볼딘의 이완 효과를 입증한 최초의 연구입니다. 그러나 다른 혈관 조직에 대한 볼딘의 이완 효과는 1996년 Chen 등이 고립된 쥐에서 이 알칼로이드의 혈관 확장 작용을 입증한 1996년에 처음 설명되었습니다. 흉부 대동맥 [13].

그림 2: 볼딘은 분리 및 관류 신장에서 용량 의존적으로 혈관 이완을 유도했습니다. (a) 볼딘의 분자 구조. (b) 아세틸콜린(ACh)과 볼딘의 효과를 보여주는 신장 관류압의 흔적 기록. (c) 내피 손상되지 않은 분리된 신장에서 볼딘이 관류압에 미치는 영향. (d) 내피 손상되지 않은(End plus ) 및 내피가 제거된(End-) 제제에 대한 볼딘의 효과. (e 데이터는 6번의 실험에서 얻은 평균 ± SEM으로 표현됩니다. ∗p < 0.05, PSS 투여 후 관류압과 비교(숫자 0로 식별) # 이전 용량의 볼딘(a) 또는 내피-제거 제제(b)와 비교하여 p < 0.05.

이 긍정적인 결과를 바탕으로 내피의 관여와 이완 작용과 관련된 기본 메커니즘에 대한 조사가 수행되었습니다. 도 2(d)에 도시된 바와 같이, 이전에 데옥시콜산나트륨(즉, 내피를 제거하기 위해)을 투여한 제제에서 볼딘의 효과는 완전히 존재하지 않았으며(도 2(d)), 기능성 내피가 혈관 확장에 필수적임을 나타낸다. 행동. 그에 상응하여 볼딘의 모든 용량의 효과는 비선택적 산화질소 신타제 억제제 L-NAME(그림 3(a))으로 처리된 제제에서 방지되었지만(그림 3(a)), 비선택적 시클로옥시게나제 효소 억제제 인도메타신으로 관류된 제제에서는 혈관이완 효과가 볼딘의 내피 의존성 이완 특성이 산화질소(NO) 생성에 의존하고 프로스타노이드 생산과는 무관하다는 것을 나타내는 볼딘의 변화는 변하지 않았습니다(그림 3(b)).

그림 3: 볼딘의 혈관 확장 효과에서 산화질소와 프로스타노이드의 역할. (a) L-NAME 또는 (b) 인도메타신으로 관류된 내피 온전한 신장 제제에 대한 볼딘의 효과. 데이터는 6회 실험의 평균 ± SEM으로 표시됩니다. #p < 0.05, 비히클 전용 관류 제제와 비교.

Cistanche tubulosa

주요 내피 유래 이완 인자는 NO이며, 이는 세포 과정의 주요 매개체 중 하나로 간주됩니다. 혈관에서는 혈관 확장 작용을 하는 L-아르기닌으로부터 내피 세포에서 NO가 생성됩니다. 그것은 용해성 구아닐레이트 시클라제 효소와 상호 작용하는 평활근 세포로 확산되어 활성화되어 순환 구아노신 모노포스페이트의 형성을 유발하여 혈관 평활근 세포의 이완을 초래합니다[14, 15]. L-NAME 투여를 통한 내피 제거 또는 NO 생산 억제가 볼딘의 혈관 효과를 완전히 예방했다는 점을 고려할 때, 우리의 발견은 내피가 볼딘에 의해 유도된 관류압을 감소시키는 데 결정적인 기능을 수행했음을 시사합니다. 실제로, 혈관 내피에 대한 볼딘의 작용은 이미 문헌에 기술되어 있다. Boldine 치료는 자발성 고혈압 쥐의 대동맥에서 아세틸콜린에 대한 최대 이완을 향상시켰고[9], 스트렙토조토신 처리 당뇨병 쥐의 대동맥에서 내피 의존적 이완을 개선했으며[16], 당뇨병 쥐의 대동맥에서 내피 의존적 이완을 개선했습니다[17 ].

그림 4: 볼딘의 혈관 확장 효과에 대한 칼륨 채널의 효과. (a) KCl 또는 (b) TEA로 관류된 내피 온전한 신장 제제에 대한 볼딘의 효과. (e 데이터는 6회 실험의 평균 ± SEM으로 표현됩니다. #p < 0.05, 비히클 전용 관류 제제와 비교.

K 플러스 채널과 관련된 작용을 확인하기 위해 K 플러스 매개 탈분극을 유도하는 40mM KCl이 첨가된 영양 용액과 비선택적 K 플러스 채널 차단제인 TEA를 관류했습니다(그림 4(a)). 및 4(b), 각각). 두 치료 모두 볼딘에 의해 유도된 혈관이완 효과를 차단하는 것으로 관찰되었으며, 이는 이 화합물의 혈관 확장 효과에서 K 플러스 채널의 주된 역할을 시사합니다. K 플러스 채널은 다양한 유형의 세포에 존재하는 단백질 구조이며 K 플러스의 통과를 허용하는 막의 기공 역할을 합니다. (그들은 전압 의존적 K 플러스 채널, ATP 민감성 K 플러스 채널, 내부 정류기 K 플러스 채널 및 Ca2 플러스 활성화된 K 플러스 채널의 4가지 주요 클래스로 나뉩니다[18-20]. (e 트리벤클라미드로 치료, ATP 민감성 K 플러스 채널 차단제는 사용된 모든 용량에서 변하지 않은 볼딘의 혈관이완 작용을 유지했습니다(그림 5(a)). 차단제(그림 6(a))와 선택적인 고전도 Ca2+-활성화 K+채널 차단제인 이베리오톡신(그림 6(b))은 볼딘의 혈관 확장 작용을 수정하지 않았습니다. 선택적인 소전도 Ca2+-활성화 K+채널 차단제인 apamin은 테스트한 모든 용량에서 볼딘의 혈관 확장 작용을 완전히 방지했으며(그림 5(b)), 이 K+채널 하위 유형이 이완 작용에 결정적인 것으로 나타남을 나타냅니다. 요약하면, 혈관 내 산화질소 경로의 하류 표적이 K 플러스 채널의 개방을 포함한다는 점을 고려할 때[21, 22], 이 결과 세트는 신장 동맥에서 볼딘 매개 내피 의존성 혈관 확장이 다음에 의존한다는 것을 시사합니다. 평활근 세포에서 산화질소에 의해 유도된 작은 전도도의 Ca2 + 활성화된 K + 채널의 개방.

그림 5: 볼딘의 혈관 확장 효과에 대한 칼륨 채널 아형 차단제의 효과. (a) 글리벤클라마이드 또는 (b) 아파민으로 관류된 내피 온전한 신장 제제에 대한 볼딘의 효과. (e 데이터는 6회 실험의 평균 ± SEM으로 표현됩니다. #p < 0.05, 비히클 전용 관류 제제와 비교.

그림 6: 볼딘의 혈관 확장 효과에 대한 칼륨 채널 아형 차단제의 효과. (a) charybdotoxin 또는 (b) iberiotoxin으로 관류된 endothelium-intact 신장 제제에 대한 볼딘의 효과. (e 데이터는 6번의 실험에서 얻은 평균 ± SEM으로 표현됩니다.

최근 몇 년 동안 약용 식물에서 분리된 많은 화합물이 신장 작용에 대해 연구되어 중요한 혈관 확장, 이뇨, 항요로 결석 및 고혈압 손상에 대한 보호 작용이 밝혀졌다는 점은 주목할 만합니다. Leandra dasytricha 잎에서 발견되는 4,2',4',6'-tetrahydroxy-dihydrochalcone의 모노-C-글리코시드인 Nothofagin은 이뇨 [23], 신장 보호 [24], 혈관 확장 [12] 및 저혈압 효과 [25]. Garcinia achachairu 가지에서 분리한 크산톤 계열의 다른 화합물은 급성 이뇨 작용[26, 27], 장기간 이뇨 및 신장 보호 효과[28], 항요로결석 특성[29]을 나타냈습니다. 또한 Bauhinia forficata 잎에서 얻은 글리코실화된 플라보노이드는 혈관 확장제[30], 이뇨제 및 신장 보호 효과[31]를 나타냈습니다.

Cistanche 알약

그러나 여기에 기술된 결과가 의심할 여지 없이 볼딘에 의해 유도된 신장 효과에서 Ca2+-활성화 K+채널의 참여를 가리키고 있지만, 다른 억제제 결합 접근법을 사용하여 다른 분자 표적 및 채널의 하위 유형을 조사하기 위한 추가 연구가 필요합니다. 또한 볼딘의 혈관확장 효과에 관여하는 수용체를 규명할 수 없었다는 점은 본 연구의 중요한 한계점으로 향후 연구 과제로 남아 있다. 이 알칼로이드에 대한 문헌에 이미 설명된 작용을 고려하여 이 연구는 신장 혈관 확장제 효과에 대해 추가하여 볼딘의 약물 요법 또는 식이 보충제로 사용될 가능성을 더 잘 이해하는 데 기여합니다.

참조

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[29] LNB Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, R. Niero, L. Mota da Silva 및 P. de Souza, "1,3,5,6-tetrahydroxyxanthone은 이뇨, 신장 보호 및 정상혈압 및 고혈압 쥐의 항요로 결석 특성," Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 73, 아니. 5, pp. 700–708, 2021.

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[31] CC Cechinel-Zanchett, LN Bolda Mariano, T. Boeing 등, "정상 혈압 및 고혈압 쥐에서 kaempferol 3- O-Alpha-l-rhamnoside(afzelin)의 이뇨 및 신장 보호 효과" Journal 천연 제품, vol. 83, 아니. 6, pp. 1980–1989, 2020.

Priscila de Souza, 1 Rita de C´assia Vilhena da Silva,1 Luisa Mota da Silva,1 Viviane Miranda Bispo Steimbach,1 Karyne Garcia Tafarelo Moreno,2 Arquimedes Gasparotto Junior 2

1 브라질, SC, Vale do Itaja´ı 대학교, Nucleus of Chemical-Pharmaceutical Investigations(NIQFAR) 약학 대학원 프로그램

2 전기 생리학 및 심혈관 약리학 연구실, 건강 과학부, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, Mato Grosso do Sul, 브라질