알츠하이머병에 대한 새롭고 잠재적인 치료 표적으로서의 뇌 레닌-안지오텐신 시스템
Mar 22, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
라울 로에라-발렌시아 1,*, 프란체스카 에롤리 1, 사라 가르시아-프타첵 2,3, 실비아 마이올리 1,*
1 알츠하이머 연구 센터, 신경 생물학 치료 과학 및 사회과, 신경 노인병과, Karolinska Institutet, 171 64 스톡홀름, 스웨덴;
2 알츠하이머 연구 센터, 신경생물학 치료 과학 및 사회학과, 임상 노인병과, Karolinska Institutet, 171 64 스톡홀름, 스웨덴;
3 노화 및 염증 테마, 노화 뇌 테마, Karolinska University Hospital, 141 57 스톡홀름, 스웨덴
추상적인
뇌 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 활성화는 인지의 병태생리학에서 중추적인 역할을 합니다. 뇌 RAS는 이전에 고혈압과 관련하여 연구되었지만 신경 기능 및 조절과 관련된 역할과 조절에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 알츠하이머병(AD)과 같은 신경퇴행성 질환이 있는 경우 뇌로의 적절한 혈류와 대사 부산물의 적절한 세척이 중요합니다. 중추 신경계로 들어갈 수 있는 RAS 억제(RASi) 약물은 알츠하이머병 환자의 인지 개선에 있어 불분명한 결과를 낳았습니다. 결과적으로, 알츠하이머병을 수정하기 위한 임상 시험에서 단 하나의 라시 요법만이 고려되고 있습니다. 더욱이, 알츠하이머병의 병태생리학에서 고콜레스테롤혈증과 같은 비유전적 요인의 역할은 동물 모델에서 RAS 및 인지의 변경으로 이어질 수 있다는 증거가 존재하더라도 크게 특성화되지 않은 채로 남아 있습니다. 여기에서 우리는 인지 및 알츠하이머병 발병에서 뇌 RAS의 기능에 대한 증거를 수정하고 이를 고콜레스테롤혈증 및 기타 위험 요인과 연결시키는 증거를 요약합니다. 우리는 Rasi 치료를 위한 기존 약물을 검토하고 잠재적인 높은 특이도로 뇌 RAS를 표적으로 할 수 있는 소분자 및 나노 전달 전략을 포함한 새로운 약물에 대한 연구를 보여줍니다. 우리는 뇌의 RAS 기능과 조절에 대한 추가 연구가 결국 알츠하이머병 신경변성을 개선할 수 있는 혁신적인 치료법으로 이어질 수 있기를 바랍니다.
키워드: 알츠하이머병; 레닌-안지오텐신 시스템; 마우스 모델; 인식; 고혈압
1 뇌의 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)
120년 전에 처음 기술된 이래로 다양한 조직과 생리적 상태에서 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 새로운 구성 요소가 지속적으로 발견되어 그 고유한 복잡성[1]에 대해 알려줍니다. 신경교 네트워크와 혈관계 사이의 분포, 유체 항상성 및 대사 24시간 주기 조절은 분리 및 연구를 어렵게 만듭니다. 심혈관 기능 조절 및 혈압(BP) 조절과 관련하여 뇌에서 RAS의 관련성에 대해 열띤 논쟁이 있지만[2,3], 뇌 RAS 시스템의 가장 중요한 특징이 간과되고 있는 것이 바로 그 역할입니다. 인지와 신경변성에서. 뇌 RAS 시스템에 대한 이 중요한 역할을 개발하기 위해 우리는 뇌 RAS 시스템의 존재를 뒷받침하는 몇 가지 증거를 검토한 다음 인지에서의 관련성 및 알츠하이머병(AD)과 같은 신경퇴행성 질환에 대해 논의할 것입니다. 또한 SARS-CoV2가 안지오텐신 효소 2(ACE2)의 발현을 사용 및 조절하여 이의 진입을 매개하기 때문에 지난 해에 말초 RAS가 COVID{5}}의 발병기전에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 점막 [4]. 신경학적 증상에 대한 보고가 있었고 UK Biobank의 최근 영상 연구(사전 동료 검토)는 가벼운 COVID{12}} 감염 후에도 왼쪽 parahippocampal, orbitofrontal 및 insular 지역의 체적 손실을 보여줌으로써 중추 신경계도 코로나바이러스의 영향을 받습니다{13}}. 이러한 신경학적 효과는 특히 ACE2가 뉴런과 미세아교세포에서 발현되기 때문에 RAS와 관련될 수 있습니다(그림 1 및 2).
그림 1. 마우스 뇌 세포에서 RAS 시스템의 유전자. 그림은 단일 세포 염기서열 분석을 통해 얻은 마우스 뇌의 주요 세포 유형에서 발현되는 유전자를 보여줍니다. 검은색 유전자는 해당 세포 유형에서 증가된 발현(복사체 수 및 단일 세포 발현 수)을 보여줍니다. Agt-안지오텐시노겐. 에이스 안지오텐신 전환 효소. Ace2 안지오텐신 전환 효소 2. Agtr2-유형-2 안지오텐신 II 수용체. Agtr1a-Type{12}}안지오텐신 II 수용체. Agtr1b-Type{15}}B 안지오텐신 II 수용체. Agtrap-Type{17}} 안지오텐신 II 수용체 관련 단백질. Atp6ap{20}}레닌 수용체. 렌{21}}레닌{22}}. MasR-Mas-관련 G-단백질 결합 수용체. AP-A-아미노펩티다제 A(Enpep라고도 함). AP-N-아미노펩티다제 N(안펩이라고도 함). Rnpep은 aminopeptidase B(AP-B라고도 함)의 유전자입니다. Lnpep은 안지오텐신 IV 수용체를 코딩하는 유전자입니다. 발현 데이터는 WT 동물에서 얻었고 특정 세포 유형에서 유전자의 발현이 부족하다는 것은 그러한 유전자가 염증이나 알츠하이머병과 같은 특정 상황에서 발현된다는 것을 의미할 수 있습니다.
그림 2. 뇌 RAS의 구성 요소. 뇌의 세포 유형에서 뉴런은 레닌에 의해 안지오텐신 I(AngI)으로 전환된 다음 안지오텐신으로 전환되는 AGT(지오텐시노겐) 생성에서 고전적인 안지오텐신 경로를 구성하는 유전자를 발현하는 것입니다. II(AngII)는 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의한 것입니다. 레닌은 뉴런이 높은 발현 수준(검은색으로 표시)을 갖는 레닌 수용체(RENR)에 신호를 보낼 수 있습니다. AngII는 뉴런에 존재하는 AT1R 및 AT2R 수용체에 신호를 보낼 수 있습니다. AT1R에 대한 AngII의 결합은 일반적으로 해로운 것으로 간주되는 반면(빨간색 화살표), AT2R에 대한 결합은 신경 보호 효과가 있습니다(파란색 화살표). AngII는 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)에 의해 Ang{6}}으로 전환될 수 있으며, Mas 수용체(MASR)에 대한 결합은 종종 혈관 확장, 항염증 효과 및 산화 감소와 관련이 있습니다. 화살표). 새로운 RAS 경로의 경우 아미노펩티다제 A 및 B(AP-A/AP-B)는 AngII를 안지오텐신 III(AngIII)으로 전환한 다음 아미노펩티다제 B에 의해 안지오텐신 IV(AngIV)로 전환될 수 있습니다. 경로에서 아미노펩티다아제, 아미노펩티다아제-N(AP-N)은 희소돌기아교세포의 작은 부분집합에서만 발현되며, 이는 AngIII가 희소돌기아교세포에 도달하여 AngIV로 전환될 수 있는지 여부에 대한 질문을 생성하며, 이는 모든 세포 유형에 있는 AT4R에 결합합니다. 같은 방식으로 희돌기아교세포와 미세아교세포는 각각 ACE와 ACE2만을 발현하므로 그 표준 기질의 기원에 대한 의문이 제기됩니다. 또한 성상교세포는 AGT 발현 수준이 높아 신진대사를 위해 이를 뉴런으로 전달할 수 있음을 시사합니다. 마지막으로, AngII는 내피 세포가 ACE를 발현하기 때문에 말초에서도 올 수 있습니다. 아마도 AD(별 모양)의 BBB 파괴는 AngII가 뇌로 침투하는 것을 촉진하고 AT1R만 있고 동시에 혈관 수축을 생성하는 동시에 염증성 캐스케이드를 활성화할 수 있는 성상교세포 및 미세아교세포에 대한 결합을 촉진합니다. AD는 파란색 화살표를 줄이면서 빨간색 화살표를 향상시킬 수 있습니다. 이 그림은 그림 1에 표시된 단일 세포 발현 데이터를 기반으로 합니다. 세포 유형은 확장되지 않으며 이 다이어그램에서는 세포기관 현지화가 의도되지 않습니다.
2. RAS의 모든 주요 플레이어는 뇌에 있습니다.
신경 세포와 일반적으로 뇌에서 레닌 및 레닌 유사 활성이 존재한다는 수십 년 간의 증거가 있습니다. 레닌은 쥐의 1차 신경세포와 신경교 세포에서 확인되었으며[7] 면역조직화학적 방법은 쥐와 쥐의 뇌에서 레닌과 유사한 활성을 보여줍니다[8]. 분자적 방법의 등장은 여러 RAS 유전자의 프로모터 영역이 뇌에서 활성임을 보여주지만[9], 오늘날 RAS 유전자의 발현은 생쥐와 인간 뇌의 단일 세포 시퀀싱 라이브러리에서 참조할 수 있습니다. 레닌, 안지오텐시노겐, 아미노펩티다제 및 RAS-특이 2차 메신저와 같은 많은 RAS 시스템 구성요소는 그림 1 및 2에 표시된 것처럼 하나 또는 여러 뇌 세포 유형에서 발현됩니다[6,10-12]. 이것은 지오텐시노겐 mRNA 발현이 성상교세포에서 처음 기술되었고[13] 나중에 뉴런에서도 기술되었다는 중요한 발견을 확인시켜줍니다. 마지막으로, 예를 들어 레닌 또는 안지오텐신 II(Ang II)를 쥐의 뇌에 중앙 집중적으로 투여하여 전신 혈압(BP)을 증가시키는 경우와 같이 뇌 RAS 시스템의 기능과 그 효과에 대한 광범위한 생리학적 증거가 있습니다. [15], 또는 뇌 안지오텐시노겐이 결핍된 형질전환 랫트를 사용하여 전신 BP 감소와 함께 요붕증을 발병 [16].
3. RAS 시그널링 개요
말초 혈압의 RAS 조절을 위한 고전적 경로는 신장 세동맥에 의해 혈류로 레닌의 방출로 시작됩니다. 그런 다음 레닌은 안지오텐시노겐(Agt)을 안지오텐신 I(Ang I)로 전환하고, 이는 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 안지오텐신 II(Ang II)로 전환됩니다. 안지오텐신 1 수용체(AT1R)에 대한 Ang II 결합은 혈관 수축을 초래하는 반면, 안지오텐신 2 수용체(AT2R)에 대한 결합은 혈관 확장을 유도합니다[17]. 뇌의 맥락에서, 레닌과 안지오텐시노겐은 모두 성상교세포와 해마의 편도체, 망상 형성, CA1 및 CA3 영역과 같은 영역의 다른 세포에 의해 생성됩니다[9]. 그런 다음, BP 조절 활성은 혈관 수축 또는 혈관 확장을 유도할 수 있는 ATR 및 G-단백질 결합 MAS 수용체(MasR)를 발현하는 내피 세포 및 평활근 세포에 의존한다. 우리는 그림 2에 표시된 단일 세포 발현 데이터를 기반으로 다양한 세포 유형에서 뇌 RAS 신호 전달의 개요를 구성했습니다. 이 프레임워크에서 Ang II 및 AngIII의 생성은 일반적으로 AT1R에 대한 결합이 이 작업의 뒷부분에서 논의되는 바와 같이, 단백질 응집을 촉진하고 뉴런에 대한 포도당 가용성을 감소시킬 수 있는 혈관 수축에 대한 것입니다. 동일한 프레임워크에서 Ang 1–7이 신경교 세포의 MasR에 결합하면 종종 혈관 확장 및 항염 효과가 발생합니다[18]. 그림 2에서 우리는 신경 기능에 해로운 경로(빨간색으로 표시)가 알츠하이머병에서 향상되는 반면 신경 보호 경로(파란색 화살표)는 감소할 것이라고 가정합니다. 우리는 우리가 제안한 프레임워크가 뇌에 있는 단일 세포의 발현 프로필을 기반으로 한다는 점을 강조하고 싶습니다. 따라서, 뇌 RAS 유전자의 뉴런-아교세포 상호작용, 조절 및 활성은 완전히 해명되지 않은 상태로 남아 있습니다. 같은 방식으로 특정 유전자의 부재는 염증이나 신경퇴행과 같은 다양한 생리학적 또는 병리학적 조건에서 발현될 수 있음을 시사할 수 있습니다.
4. 인지 및 알츠하이머병에서 뇌 RAS의 관련성
높은 혈압은 알츠하이머병의 알려진 위험 요소입니다[19,20]. 높은 혈압은 뇌 관류, 혈액-뇌 장벽 투과성 및 아밀로이드-베타 혈관 청소율에 부정적인 영향을 미쳐 알츠하이머병 및 기타 유형의 치매 발병에 기여할 수 있습니다. 뇌의 혈류 역학에서 RAS의 효과는 간과될 수 없습니다. 신경 변성에 대한 대사 이론은 신경 세포로의 포도당 전달이 감소하여 뇌로의 혈류 감소가 세포 사멸의 원인이며 신경 염증을 악화시킬 수 있다고 지지합니다[21-23]. 더욱이, 고콜레스테롤혈증으로서의 심혈관 위험 인자(CVD)는 이전에 형질전환 마우스 모델(CYP27Tg)에서 보고된 바와 같이 아미노펩티다제 A 및 N(AP-A 및 AP-N)의 변경을 통해 이러한 효과에 기여할 수 있으며, {{9 }}하이드록시콜레스테롤({10}}OH), 혈액뇌장벽(BBB)을 통과할 수 있는 콜레스테롤 대사산물. 이 모델에서는 27-OH의 증가된 수준으로 인해 모든 주요 뇌 영역에서 포도당 흡수가 감소합니다. AP-A와 AP-N의 변화와 함께, 이 동물들은 생후 9개월에 Morris 수중 미로에서 감소된 공간 기억을 보였다[24]. 중요하게도, 최근의 전체 게놈 연관 연구는 ACE를 알츠하이머병에 대한 감수성과 관련된 유전자로 확인했습니다[25]. 이러한 ACE 코딩 변이체 중 하나(ACE1 R1279Q)는 최근 새로운 마우스 모델에서 조사되었으며 해마 신경변성 및 염증을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다. 이 신경변성은 암컷 마우스에서 더 두드러져, 여성에서 알츠하이머병에 대한 더 높은 감수성에 대한 가능한 메커니즘을 제안합니다[26].
AD 뇌 조직에서 ACE 발현은 아밀로이드-베타(A) 부하 및 AD 중증도와 관련이 있었습니다. ACE의 뇌척수액(CSF) 수치는 A 수치[27] 및 후기 발병 알츠하이머[28]와 관련이 있습니다. CSF ACE 수준은 경도인지 장애(MCI) 및 알츠하이머병 사례[29]에서 증가했으며 콜레스테롤 대사와 뇌 RAS 조절을 연결하는 알츠하이머병 환자의 RAS 시스템 행위자와 콜레스테롤 및 27-OH의 양의 상관관계가 발견되었습니다. 또 다른 연구에서 ACE 활성은 AD 뇌에서 증가하고 Braak 단계와 상관관계가 있는 반면 ACE 수준은 AD 환자의 CSF에서 감소하는 것으로 밝혀졌습니다[30]. 또한, 뇌 부검의 분석에서 알츠하이머병 환자의 Agt 및 Angi/II 수준이 증가한 것으로 나타났습니다. Agt의 증가는 주로 신경교 세포에서 발견되었으며[29], 이는 AD의 후기 단계에서 Agt 합성 또는 분열의 가능한 중단을 시사합니다. Ang II는 알츠하이머병의 여러 신경병리학적 과정을 중재하며[31] 최근 알츠하이머병의 2상 임상 시험에서 중재 대상이 되었습니다[32]. 최근 증거에 따르면 안지오텐신 IV(AngIV)와 그 수용체(AT4R)가 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다고 제안했습니다. 그 이유는 신호에 대한 개입이 알츠하이머병 마우스 모델의 뇌에서 인지 및 혈관 흐름을 개선했기 때문입니다[33,34]. 따라서 우리는 AngIV의 생성과 AT4R에 대한 결합을 유익한 경로로 강조했습니다(그림 2). 그럼에도 불구하고, 이러한 결과는 인간에게 번역되어야 하고 AT4R의 광범위한 활성 및 국소화로 인해 약리학적 표적이 어렵다. 뇌의 BP 조절은 또한 최근에 설명된 글림프 시스템과 직접 연결됩니다. 림프계는 뇌의 혈관계와 성상교세포의 말단 과정 사이의 공간에 의해 형성된 복잡한 네트워크입니다[37]. 이 시스템은 신경 활동에 의해 생성된 독성 대사 산물을 제거하는 것을 감독하며 일주기 리듬에 의해 제어됩니다.
수면 중 뇌척수액 흐름은 혈관주위 공간에서 증가하고 아밀로이드-베타와 같은 독성 단백질은 깨어 있는 상태에 비해 더 빠른 속도로 제거됩니다[38]. 흥미롭게도 고혈압은 혈액이 뇌로 들어가는 동맥과의 관계로 인해 림프계를 통한 뇌척수액 흐름을 감소시킵니다[39]. 글림프계 기능의 변경이 단백질 응집을 촉진하고 알츠하이머병을 비롯한 다양한 단백병증에서 신경변성에 기여할 수 있다고 제안되었습니다[39]. 글림프계는 연구하기 어렵기 때문에 전신 또는 중앙에서 RAS 억제(RASi) 요법에 대한 반응은 보고되지 않았지만 림프계의 변화는 자발적인 고혈압 쥐에서 분명합니다. 뇌에서 A의 손상된 제거를 위해. 따라서 뇌의 림프계를 통한 뇌척수액 제거와 관련된 RAS 조절은 매우 새롭고 잠재적으로 유망한 연구입니다.
항염증 시스탄체 데저티콜라 추출물
5. AD의 RAS 약물
CVD 위험과 알츠하이머병 사이의 관계로 인해, 인지 및 알츠하이머와 관련하여 전신 RAS의 약리학적 조절이 연구되었습니다. 지난 몇 년 동안 AD 치료를 위한 항고혈압제의 용도 변경이 점점 더 고려되었습니다[40]. 여러 역학 연구에서 RASi 요법은 인지 저하 진행 지연[20] 및 치매 발병 위험 감소[41,42]와 관련이 있었습니다. 추가 증거는 치료를 받지 않은 고혈압 참가자들 사이에서 노화의 인지 저하와 중년에 감지된 고혈압 사이의 상관 관계를 보여주었습니다[43].
그럼에도 불구하고 다른 연구에서는 RASi 요법과 인지 저하 사이에 명확한 연관성이 없음을 발견했습니다[44-47]. 메타 분석은 RASi 요법이 인지를 유의하게 향상시키지 않는다는 것을 발견했습니다[48]. 그러나 2건의 관찰 연구에서 RASi 요법으로 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 사용한 인지 개선 및 혈류 매개변수 개선이 보고되었습니다[49,50]. 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 신경 영상 연구[51]에서 환자의 아밀로이드 잔류 감소와 관련이 있고 사후 연구[52]에서는 알츠하이머병 병리 현상이 적습니다. Ramipril은 CSF에서 A 수준을 변화시키지 않은 반면[53], ARB는 경도인지 장애(MCI)가 있는 환자에서 tau 및 p-tau의 유의한 감소를 보여주고[54] CSF A의 연령 관련 감소를 감소시켰습니다{13}} 다른 항고혈압제와 비교하여 24개월 치료 후 건강한 환자에서. 마우스 모델에서 RAS 약물에 대한 여러 연구는 뇌와 AD에서 RAS의 메커니즘과 역할을 설명하는 데 도움이 되며, 아래 섹션에서 설명하고 표 1에 요약합니다.
6. AD 마우스 모델의 RAS 약물
6.1. ACE 억제제
지난 10년 동안 RAS 시스템을 표적으로 하는 항고혈압제가 인지 및 그 이면의 메커니즘에 유익한 영향을 미칠 수 있는지 여부를 조사하기 위해 치매 마우스 모델에서 여러 연구가 수행되었습니다(표 1 참조). 중추 활성 ACE 억제제 페린도프릴의 경구 투여는 뇌 ACE 활성 억제를 통해 AD 마우스 모델에서 인지 장애를 예방하고 개선했습니다[55,56]. 또 다른 BBB 투과성 ACE 억제제인 Captopril도 해마 ACE 활성 및 관련 ROS 생성을 감소시켜 노화된 Tg2576 마우스에서 신경변성 증상의 발병을 지연시키는 것으로 보고되었습니다[57]. 반대로, 위에서 인용한 동일한 연구[55,56]에서는 비뇌관통성 ACE 억제제인 enalapril과 imidapril이 A로 인한 인지 결손에 유의한 영향을 미치지 않았다고 보고했습니다. 시험관 내 연구에서는 ACE의 발현이 A 40 및 A 42 제거를 촉진하고 항고혈압제에 의한 ACE 억제가 A 침착을 향상시킬 수 있음을 발견했습니다(표 1)[65-67]. 이러한 시험관 내 관찰과 대조적으로, 생체 내 발견의 대부분은 뇌 A 단백질 수준의 조절에서 ACE의 생리학적 역할을 지지하지 않습니다. 실제로, ACE 결핍 마우스는 A 농도의 변화를 보이지 않았으며[68], 페린도프릴과 캡토프릴에 의한 ACE 억제는 AD 마우스 모델에서 대뇌 A 축적 및 플라크 분포에 영향을 미치는 것으로 보이지 않았습니다[55,56,69]. 따라서 쥐에서 관찰된 BBB-교차 ACE 억제제의 잠재적인 신경보호 효과는 A의 수준이나 플라크 형성의 변화보다는 A에 의해 유발된 염증 및 산화 스트레스의 감소에 기인할 수 있습니다. 다른 한편으로, APP 형질전환 마우스에 대한 보다 최근의 연구에서는 대신 captopril에 의한 ACE의 억제가 A 침착을 유의하게 증가시키고 ACE 결핍 마우스가 A 42/A 40 비율을 상승시켰다는 것을 발견했습니다[70]. 증상이 있는 Tg2576 마우스에서 ACE2의 약리학적 활성화는 해마에서 A 42 및 IL{31}} 수준을 감소시키고 인지 저하로부터 보호하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 ACE2 발현이 A 관련 인지 장애에서 긍정적인 기능을 발휘할 수 있음을 시사합니다[71]. 또한 Kehoe et al. 이전에 인간 AD 뇌에서 ACE2 활성이 감소하는 것으로 밝혀졌습니다[72]. 이와 대조적으로 보다 최근의 연구에서는 ACE2가 알츠하이머병 환자의 뇌에서 상향조절된다고 보고하였다[73]. 이러한 논란의 여지가 있는 관찰은 ACE2 유전자 발현과 RAS 축에서의 효소 활성 사이의 상관 관계를 밝히기 위해 추가 연구가 필요함을 시사합니다. 따라서 뇌의 A 침착에서 ACE의 역할에 대해 논란의 여지가 있는 결과가 있으며, ACE 조절과 관련된 유익한 효과를 매개하는 표적을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것으로 보인다.
6.2. 나이든 마우스의 ACE 억제제
ACE 억제제의 유익한 효과는 인지 기능을 넘어 노화 중 허약함 및 신체 기능과도 관련이 있습니다. 노쇠에 대한 에날라프릴의 효과를 평가하기 위해 늙은 수컷 및 암컷 야생형 마우스에 대한 최근 연구를 종단적으로 수행했습니다[74]. 에날라프릴을 사용한 만성 치료는 혈압에 영향을 미치지 않으면서 나이든 수컷 마우스보다 암컷 마우스의 노쇠함을 더 약화시켰습니다. 더욱이, enalapril 치료는 대조군 동물과 비교하여 수컷보다 암컷에서 더 높은 유익한 효과와 함께 혈청 전염증성 사이토카인 수준을 감소시키는 결과를 가져왔습니다[74]. 비-BBB 투과성 ACEi에 의해 발휘되는 이러한 성별 특이적 및 전신 항염증 효과는 더 높은 뇌 기능에서 ACEi 긍정적인 결과에 역할을 할 수 있습니다. 문제를 더욱 복잡하게 만드는 것은 많은 RAS 약물의 뇌 투과성이 확립되어 있지 않다는 것입니다. 특히 만성 사용과 관련하여 또는 BBB 투과성이 높은 고령 환자의 경우 [40].
6.3. 안지오텐신 수용체 차단제
안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 특히 안지오텐신 II 1형 수용체(AT1R) 길항제는 또한 알츠하이머병 동물 모델에서 인지에 긍정적인 효과를 매개하는 것으로 나타났습니다. losartan, valsartan, telmisartan 및 olmesartan과 같은 AT1R 차단제가 알츠하이머병 마우스의 인지 장애를 구제하거나 개선할 수 있다는 증거를 보고하는 광범위한 연구가 있습니다[59-62,75]. 그러나 ARB의 신경 보호 효과와 관련된 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. ACE 억제제와 같은 인지 기능에 대한 ARB의 긍정적인 효과가 아밀로이드 병리의 변경에 의해 매개되는지 여부에 대해 상충되는 데이터가 있습니다. Valsartan은 피질-해마 뉴런의 1차 배양에서 뇌 A의 수준을 감소시키는 능력을 보여주었습니다[61]. 반대로, losartan은 APP 형질전환 마우스에서 다른 A-종의 양이나 플라크 부하를 변화시키지 않았습니다[59,60]. 대신, losartan은 AD 생쥐의 피질과 해마에 있는 산화 스트레스 마커를 야생형 수준으로 상당히 감소시키는 것으로 보고되었습니다[75]. 다른 지오텐신 수용체 아형은 AT1R 길항 효과의 기본 메커니즘을 설명하기 위해 연구되었습니다. 안지오텐신 II 2형 수용체(AT2R)의 차단은 AT1R 차단제에 의해 생성된 신경 보호 이벤트의 폐지를 초래하며, 이는 AT2R이 ARB에 의해 유도되는 일부 이점에 대한 잠재적인 기여자임을 나타냅니다. 그럼에도 불구하고, AT2R의 직접적인 활성화는 마우스에서 알츠하이머병 관련 증상 및 신경 병리학을 구제하는 데 실패했습니다[75]. 이것은 AT2R이 ARB에 의해 유도된 효과에서 역할을 한다는 것을 시사하지만, AT2R 작용만으로는 AD 인지 장애를 회복시키는 후보 치료제로 충분하지 않을 수 있습니다. 안지오텐신 IV 수용체(AT4R) 기능은 어린 APP 동물에서 공간 학습과 기억을 구출하는 losartan의 능력을 유지하는 데 필요한 것으로 나타났으며[35], 더 나아가 다양한 안지오텐신/안지오텐신 수용체 캐스케이드의 의미를 시사합니다. 동일한 APP 마우스 모델에 대한 최근 연구에서는 실제로 안지오텐신 IV 투여가 A 병리와 무관하게 산화 스트레스 감소와 함께 A 관련 인지 장애를 회복할 수 있음을 발견했습니다[36]. 이 관찰은 안지오텐신 IV로 처리된 AD 마우스에서 세포 증식, 신생아 세포 수 및 해마 뉴런의 수지상 수목화의 증가에 의해 뒷받침되었습니다. 인지 개선은 또한 회복된 뇌혈관 기능을 동반했습니다. 이러한 발견은 ARB, 특히 안지오텐신 IV/AT4R 캐스케이드 성분을 알츠하이머병 관련 신경 및 혈관 결손의 예방 및 치료를 위한 유망한 치료 표적으로 제안합니다[33,34].
6.4. RAS 약물에 의한 신경 염증 조절
최근 몇 년 동안 증가하는 증거는 알츠하이머병과 관련된 신경염증에서 RAS의 역할을 시사하며[76,77], RASi 약물을 신경 보호제로서 제안하고 따라서 뇌 장애의 잠재적 치료제로 제안합니다. 지난 10년 동안 치매 및 알츠하이머병의 마우스 모델에 대한 여러 연구는 인지에 대한 RAS 억제제의 긍정적인 효과를 매개하는 가능한 메커니즘 중 하나로 신경교 활성화의 조절을 나타냅니다.
ACE 억제제인 페린도프릴과 캡토프릴은 알츠하이머병 마우스 모델의 해마와 피질에서 미세아교세포와 성상교세포의 활성화를 방지할 수 있습니다[56,58]. 만성 captopril 치료 후 파킨슨병 마우스 모델에서도 유사한 미세아교세포 활성화 감소가 관찰되었습니다[78]. AD 내 신경교 기능의 활동에 대한 RAS의 관련은 ARB 투여 시 추가로 조사되었습니다. Telmisartan은 시험관 내에서 쥐의 소교세포에 의한 염증유발 매개체와 ROS의 생성을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다[63]. 더욱이, 동일한 연구는 5XFAD 마우스에서 생체내 해마/피질 미세아교세포 및 대식세포 활성화의 감소를 관찰했습니다. 이러한 발견은 뇌에서 RASi에 의해 유도된 유익한 효과 뒤에 미세아교세포의 주요 역할을 제안합니다. 따라서 RAS의 중추 활성 차단제/억제제는 콜린에스테라제 억제제와 같은 표준 AD 치료법에 추가하여 유망한 치료법을 나타낼 수 있습니다. 이 견해를 뒷받침하기 위해, RAS의 억제는 신경정신병적 루푸스 및 우울증과 같은 뇌 장애의 다른 동물 모델에서도 미세아교세포 관련 신경염증을 감소시켜 인지 장애를 개선하는 것으로 밝혀졌습니다[79-81].
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7. 새로운 RAS 약물
뇌에서 aminopeptidase-A(AP-A)와 aminopeptidase-N(AP-N)의 조절은 쥐의 뇌실내 주사를 통해 전신 혈압의 효과적인 변화를 보여주었다[82,83]. 이들 연구에서 제안된 BP 조절 메커니즘은 AngIII의 생성[82] 또는 증가된 대사이다[83]. 또 다른 연구는 해마의 아미노펩티다제 활성이 엔케팔린과 같은 신경보호 펩티드를 가수분해할 수 있다는 것을 발견했으며, 이는 베스타틴 치료가 산소-포도당 결핍에 의해 유도된 CA1 신경세포 사멸에 대한 신경보호임을 보여줍니다[84]. 뇌 RAS에서의 활성 외에도 AP-A는 최근 A의 N-말단 절단을 통해 아밀로이드 응집에 관여했습니다. 이 연구에서 RB150(아래에 설명됨)으로 AP-A를 억제하면 버섯 수지상 가시의 밀도가 회복되고 해마 기관형 슬라이스에서 사상충 유사 미성숙 가시가 감소했습니다. 게다가, 연구는 AD의 초기 사례에서 증가된 AP-A 활성을 보여주었다[85]. 이 리뷰의 앞부분에서 논의한 바와 같이 콜레스테롤 대사 산물과 같은 AD에 대한 환경 위험 요인은 AP-A 및 AP-N 발현을 변경하고 마우스의 공간 기억 감소와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다[24]. 따라서 AP-A 및 AP-N은 혈압 조절에 효능이 입증된 약리학적 표적을 나타냅니다. 그러나 인지 및 알츠하이머병 예방 전략으로서의 조절 효과는 이제 막 특성화되기 시작했습니다. 뇌에서 AP-A 및 AP-N 발현을 변화시키기 위해 다양한 약물이 개발되고 있으며, BBB를 통과할 수 있는 새로운 종류의 소분자와 BBB의 장벽 문제도 극복할 수 있는 나노입자 벡터에 대해 자세히 설명합니다. 뇌 전달.
7.1. APA 및 APN 조절을 위한 소분자.
EC33 및 해당 전구약물 RB150/Firibastat EC33((S)-3-아미노-4-메르캅토부틸 설폰산)은 BBB[86]를 통과할 수 없는 경구 투여 AP-A 억제제입니다. 그럼에도 불구하고 EC33을 뇌실에 주사했을 때(최대 100마이크로그램), 의식이 있는 쥐에서 12~50마이크로그램 범위의 뇌 AP-A 활성을 억제했으며[87], 다른 연구에서 관찰된 바와 같이 AngIII 생성을 억제했습니다. [3H]Ang III의 방사성 표지에 의해 [88]. EC33은 뇌에 들어갈 수 없기 때문에 firibastat라고도 알려진 전구약물 RB150이 개발되었습니다. Firibastat는 경구 투여 시 BBB를 통과할 수 있으며 정상 혈압 쥐에서 BP를 변경하지 않습니다. 이 전구약물은 BBB를 가로질러 뇌로 들어갈 수 있으며, 뇌 환원효소에 의한 중심 이황화 다리의 절단은 두 분자의 EC33을 방출합니다. 쥐에서 투여 후 2~15시간 사이에 BP 감소 활성을 보였다[89]. 이 연구에서 이전에 언급한 바와 같이, 신경 퇴행에 대한 firibastat의 입증된 활성은 A에 대한 aminopeptidase 활성의 억제를 기반으로 하며, 이는 독성 A 종의 풍부함과 신경 생리학에 대한 영향을 감소시킵니다[85].
우리는 또한 혈관 수축과 글림프 흐름의 감소가 뇌에서 단백질 응집을 촉진할 수 있다고 언급했습니다. 따라서 firibastat는 뇌에서 EC33의 활동을 통해 AP-A 활동과 AngIII 수준을 낮추어 인지에 직접적인 영향을 미치는 이러한 위험 요소를 잠재적으로 개선할 수 있습니다. Firibastat는 NEW-HOPE(NCT03198793)라는 임상 2b상 시험에 도달했으며, 이 시험에서 고위험군에서 안전성과 효능이 있는 혈압 강하 활성을 보였습니다[90].
7.2. NI929 및 NI956/QGC006
EC33은 처음으로 전신 AP-A 억제제로 설계되었으며 AP-A 결합이 활성을 감소시키기에 충분하다는 것을 보여주었습니다[86]. 비펩타이드성 NI929([3S,4S]-3-아미노- 4-메르캅토-6-페닐-헥산{11}}술폰산)는 AP-A로서 강력한 활성을 갖는 소분자입니다. 억제제는 시험관 내 EC33(Ki{15}} nmol)보다 10배 더 강력하고 BBB를 통과하여 뇌로 들어갈 수 있습니다[91]. NI929가 이황화 다리에 의해 이량체화되면 NI956이라는 이량체를 형성하며, 이는 경구 투여 시 BBB를 통과할 수 있는 능력이 주요 이점입니다. 또한 NI956은 RB150에 필요한 10-배 분수 용량에서 혈장 나트륨 및 칼륨 농도를 변경하지 않고 AP-A 활성을 효과적으로 하향조절합니다. 유감스럽게도 이 약은 동물에게만 시험되었으며 임상시험은 보고되지 않았습니다.
7.3. RASi 치료를 위한 다단계 전달 벡터(MDV) 및 나노입자
MDV의 개발은 트랜스페린과 같은 BBB의 트랜스포터를 적극적으로 사용할 수 있는 전달 시스템의 필요성을 따른다[92,93]. 또한 세포에 존재하는 특정 표적 또는 표적 그룹을 표적으로 삼아야 할 필요성이 따르며, 이는 세포 특이적 표적으로도 사용될 수 있습니다[94]. MDV는 초기에 특정 유형의 종양을 치료하기 위해 개발되었으며, 이 종양은 핵심에 암 줄기 세포를 보유하고 결합 및 혈관 조직의 광범위한 층을 생성합니다[92]. 이러한 종양에서 MDV는 벡터가 조직의 첫 번째 층에 들어갈 수 있도록 하는 초기 코팅을 가지고 있으며, 이는 표적 특이성을 제공하는 리간드로 코팅된 벡터를 방출합니다. 리간드-수용체 결합 후 벡터는 세포 내로 내재화되어 약물을 방출하여 치료 효과를 발휘합니다. 그러나 종양 층을 BBB로 시각화하는 것은 뇌에 직접 전달하기 위해 다단계 코팅을 사용하는 아이디어를 일으켰습니다[95,96].
MDV는 더 이상 새로운 아이디어처럼 보이지 않지만, 리소좀 신호 전달에 대한 최근의 발견은 MDV 전달의 이점을 얻을 수 있는 새로운 응용 프로그램의 길을 열어줍니다. 특정 유형의 암에서 통증 신호는 활성화 시 신경 세포의 소포로 내재화되는 G 결합 수용체(GPCR)에 의해 전달됩니다[97]. 일반적으로 이 기전은 GPCR이 리간드에 결합할 수 없기 때문에 통증 신호 전달을 감소시키지만 암에서 내재화된 GPCR은 내재화된 리소좀 내에서 계속 신호를 보낼 수 있으며 이는 반응하지 않는 만성 통증으로 해석됩니다. 오피오이드 치료에 [98]. 이 문제를 해결하기 위해 Jimenez-Vargas와 동료들은 GPCR이 내부화되는 리소좀 내부에 존재하는 산성 pH를 이용하는 나노입자 시스템을 설계했습니다. 이러한 나노입자는 GPCR의 하류에서 신호를 전달하는 G 단백질을 비활성화하는 리간드를 가지고 있으며 리소좀 산성 조건에서만 방출되어 GPCR 억제제와 관련된 비특이적 결합을 피하고 유효 용량을 수십 배 감소시킵니다[99].
안지오텐신 신호전달은 탈감작의 방법으로 안지오텐신 수용체를 내부화하기 위해 어레스틴을 모집하는 GPCR에 적어도 부분적으로 의존합니다[1,100]. 지오텐신 수용체-어레스틴 복합체는 수용체의 재활용 또는 분해를 돕기 위해 엔도솜으로 향합니다[101]. 그럼에도 불구하고, 어레스틴이 이미 엔도솜에 도킹된 수용체에 여러 신호 분자를 모집할 수 있기 때문에 대체 신호 전달 및 스캐폴딩은 ATR-정지 복합체의 형성 후에 발생할 수 있습니다[100]. 이것은 잠재적으로 RASi 요법을 방해하는 지오텐신 펩티드가 존재하지 않는 후에도 지속되는 뇌 RAS에 대한 가능한 신호 경로를 나타냅니다. 따라서 산성 엔도솜 조건에서만 결합하는 지오텐신 수용체 차단제를 지시하여 뇌에 존재하는 안지오텐신 동형의 양에 관계없이 혈압 신호를 조절할 수 있습니다. 이것은 엔도솜에서 ATR을 차단하면 프로테아솜 또는 자가포식 기전에 의한 분해를 향상시킬 수 있기 때문에 ATR의 엔도솜 재활용의 변경을 의미합니다. 또한, ATR 차단제는 소분자일 수 있으므로 MDV에 결합하기에 적합하고 잠재적으로 전신 투여된다[101,102]. 우리는 뇌에서 안지오텐신 신호 전달을 차단하는 전반적인 효과가 신경교 활성화(AT1R만 발현되는 경우) 및 혈관 수축을 방지하여 신경 기능에 대한 혈류 및 포도당 가용성을 개선하는 작용을 할 수 있다고 제안합니다. 동물 모델의 개념 증명 치료법은 RAS 억제제를 BP 저하 효과로 고분자 기반 나노입자에 결합할 수 있음을 보여주었습니다[103]. 또한, 안지오텐시노겐에 대한 siRNA를 포함하는 지질 나노입자는 쥐에서 혈압 강하 효과를 나타내었지만[104], 이 요법은 신호 전달 경로의 상류에 위치하지만 ATR이 활성화된 후 신호를 조절하여 보다 구체적인 요법을 보장할 것을 제안합니다. 예를 들어, 성상 세포에서는 RAS 신호 전달을 억제하지만 전체 Ang 수준을 변경하지 않고 혈관 세포에서는 억제하지 않습니다.
시스탄체 데저티콜라의 효과
8. 미래 전망
여기에 언급된 연구에서 뇌 RAS 연구를 위한 몇 가지 방법을 확인할 수 있습니다. 우리는 ATR 활성화 후 RAS 신호 전달을 억제하기 위해 나노 입자를 사용한다고 언급했지만 뇌 RAS에서 리소좀 신호 전달 및 스캐폴딩을 포함하는 메커니즘은 크게 탐구되지 않은 상태로 남아 있습니다. 예를 들어, AT1R 활성화는 ADAM과 같은 막 프로테아제를 자극하는 2차 전령 신호를 유도하고, 이는 차례로 다른 티로신 키나제 수용체를 활성화할 수 있습니다[105]. 우리가 아는 한, 이 현상이 뇌의 성상교세포에서 발생하는지 혈관 세포에서 발생하는지 여부는 불분명합니다.
24-S-하이드록시콜레스테롤(24-OH) 및 27-OH는 시험관 내에서 신경 세포에서 RAS를 활성화할 수 있는 콜레스테롤 대사 산물입니다[24,106]. 또한, 이러한 옥시스테롤은 신경 보호 기능으로 CYP46A1 활성화[107-111]와 27-OH의 높은 수준이 유해한 [24,112-114] 시냅스 기능에 대한 명확한 조절 효과가 있습니다. 알츠하이머병에 대한 동물 모델의 경우, 고콜레스테롤혈증과 같은 위험 인자와 아밀로이드증을 유발하는 알려진 유전적 변형을 결합한 예는 거의 없습니다. CYP27Tg 마우스는 자체적으로 신경변성을 갖지 않지만, 이러한 표현형이 신경 세포 사멸을 촉진하기 위해 아밀로이드 베타를 과도하게 생성하는 유전 모델과 어떻게 시너지 효과를 낼 수 있는지는 알려져 있지 않습니다. 반대로 CYP46A1 활성화는 알츠하이머병과 헌팅턴병의 약리학적 표적으로 연구되었지만[107,109,110], 신경 보호를 제공하는 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 높은 수준의 24-OH [115] CYP46A1을 과발현하는 마우스 모델인 CYP46Tg는 CYP46Tg에 대한 행동 연구에서 제안하는 바와 같이 노화 동안 신경 보호를 촉진하고 인지를 유지할 수 있는 AD 신경변성의 맥락에서 연구되지 않았습니다. 혼자 [107].
뇌의 청소 시스템의 24시간 주기 조절에 대한 최근의 발견은 단백병증에 대한 새로운 치료법을 연구할 수 있는 길을 열어줍니다. 아밀로이드증을 치료하기 위한 치료적 접근은 수면 중에 뇌에서 더 높은 제거율이 발생한다는 것을 고려한 적이 없으며[116], 이는 즉시 환자에서 멜라토닌과 RASi 요법 사이에 일부 연관성이 발견될 수 있음을 시사합니다. 쥐에서 멜라토닌은 송과선에서 인슐린 조절 아미노펩티다제(IRAP)의 조절을 보였고[117], 이전에는 IRAP의 억제가 인지를 향상시킬 수 있다고 제안되었습니다[118]. 그러나 이 분자들 사이의 관계는 인간에서 연구해야 합니다.
마지막으로, 알츠하이머병이 다인성일 수 있다는 강력한 증거가 있는데[119-122], 이는 신경 퇴행에 대한 연구 개입을 위한 코호트 계층화의 중요성을 강조합니다. 연령 계층화는 APOE 유전자형의 위험을 추정하기 위해 코호트 분석을 개선합니다[123]. 또한, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 진단 및 예후를 개선하기 위한 전략으로 염증성 바이오마커의 정확한 환자 특이적 프로파일링이 연구되었습니다[124]. 따라서 인간에서 RASi 요법의 사용을 조사하는 연구는 뇌 RAS 기능과 인지 사이의 보다 명확한 연관성을 찾기 위해 적절하고 적절한 환자 계층화로 강화되어야 합니다. 이것은 뇌 RAS의 조절을 통해 인지 기능을 개선하고 알츠하이머병 및 기타 신경 퇴행성 질환의 치료에 대한 대안을 증가시키는 더 나은 표적의 발견으로 가장 확실하게 이어질 것입니다.
