심장/신장 복합 종점: EMPA-REG 결과 시험의 사후 분석
Mar 26, 2022
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주앙 페드로 페레이라 외
배경:심장/신장 복합 평가변수는 임상적으로 관련이 있지만 심혈관 시험에서는 거의 분석되지 않습니다. EMPA-REG OUTCOME(제2형 당뇨병 환자의 엠파글리플로진 심혈관 결과 사건 시험) 시험의 이 사후 분석은 2가지 통계적 접근 방식으로 심장/신장 복합 평가변수를 평가했습니다.
방법 및 결과:총 7,020명의 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환이 있는 환자가 표준 치료 외에 엠파글리플로진 10 또는 25mg(n=4687) 또는 위약(n{5}})으로 치료를 받았습니다. 연구된 심장/신장 복합 평가변수는 (1) 심장 또는신장사망, 신부전, 심부전으로 인한 입원, 추정 사구체 여과율의 지속적인 감소가 기준선에서 40% 이상이거나 거대단백뇨로의 지속적인 진행; (2) 심장 또는신장 사망, 신부전, 심부전으로 인한 입원 또는 지속적인 추정 사구체 여과율 감소가 기준선에서 40% 이상; 및 (3) 심장 또는 신부전, 신부전, 심부전으로 인한 입원, 또는 기준선으로부터 혈청 크레아티닌의 지속적인 2배 증가. 첫 번째 이벤트까지의 시간 분석을 사용한 Cox 회귀와 이벤트의 계층적 순서를 사용한 승률(WR)이 적용되었습니다. 엠파글리플로진은 모든 심장/신장 복합제의 위험을 줄였습니다. 결과는 Cox와 WR 사이에서 약간만 달랐습니다(예: 합성 1: 위험 비율, 0.56 [95% CI, 0.49–0.64], WR, 1.76 [95% CI, 1.53 -2.02].WR은 임상적 중요성에 따라 이벤트의 우선순위를 지정합니다. 특히 모든 치명적인 이벤트가 평가되는 반면 Cox 회귀는 비치명적인 이벤트가 선행되는 경우 사망을 무시합니다. 분석에서 285명의 심장/신장 사망 중 44~56(15% -20 퍼센트)는 합성물에 따라 치명적이지 않은 사건 이후에 발생했으며 Cox 회귀에서 평가되지 않았지만 WR에 의해 평가되었습니다.
결론:다양한 이벤트 유형의 임상적 관련성을 고려함으로써 WR은 심장/신장 결과에서 기존의 최초 이벤트 시간 분석을 보완하는 적절한 방법을 나타냅니다.
등록:URL: https://www.clinicaltrials.gov; 고유 식별자: NCT01131676.
핵심어:심장/신장 복합 평가변수 ■ 심장-신장 ■ 엠파글리플로진 ■ 위험 비율 ■ 승률
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종합 평가변수(즉, 하나 이상의 비치명적 사건과 치명적인 사건, 일반적으로 심혈관 사망을 포함하는 것)는 현재 심혈관 분야에서 대부분의 무작위 대조 임상 시험의 1차 분석을 위한 표준 접근 방식입니다. 무작위 대조 임상 시험에서 치료 효과는 일반적으로 위험 비율(HR)과 각각의 95% CI를 생성하는 최초 사건 발생 시간 모델(예: Cox 모델)을 사용하여 추정됩니다.1 이 접근 방식은 대부분의 사람들에게 간단하고 친숙합니다. 임상가와 임상의. 그러나 첫 번째 사건까지의 시간 모델에서 종말점 구성 요소는 심각도가 상당히 다를 수 있지만 동일한 중요성이 부여됩니다(즉, 입원 대 사망).2 이러한 제한을 극복하기 위해 Schoenfeld와 Finkelstein은 다음과 같은 모델을 개발했습니다. 첫 번째 사건까지의 시간과 종단적 측정을 결합할 수 있습니다.3 나중에 Pocock과 동료들은 임상적 관련성과 결과 구성 요소의 타이밍을 모두 고려하는 승률(WR)을 도입하여 이 접근 방식을 채택했습니다. 가장 중요한 구성 요소인 일반적인 사망이 분석에서 가장 높은 우선 순위를 가집니다.4
일반적으로 사용되는 복합 심혈관 평가변수에는 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색, 심혈관계 또는 심부전으로 인한 입원(HHF), 심혈관계 사망의 조합을 포함하는 주요 심장 이상반응이 포함됩니다.5 지금까지 신장 결과는 복합 평가변수의 일부로 드물게 고려되었습니다. 심혈관 무작위 대조 임상 시험에서.6 그러나 심혈관 및신장질병공통적인 위험 요소(예: 연령, 당뇨병, 비만, 고혈압 및 흡연), 병태생리학(예: 내피 기능 장애, 염증 및 섬유증)을 공유하고 상호 임상적 영향을 미칩니다.6 따라서 이러한 심혈관 및신장이벤트는 심장/신장 합성물에 결합될 수 있습니다.7 임상적으로 의미 있는 심장/신장 합성물의 사용은 관찰된 결과 이벤트의 수를 증가시킬 것이며, 동일한 치료 효과를 가정할 때 목표 전력에 도달하는 데 필요한 샘플 크기를 줄이고 채용 문제와 비용을 줄입니다. EMPA-REG OUTCOME(Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patient) 시험에서 엠파글리플로진은 심혈관 사망을 38%, 심부전으로 인한 입원을 35%, 신병증의 발생 또는 악화를 39% 감소시켰습니다.5,8
현재 분석의 목표는 (1) 심혈관 및 신장 결과를 임상적으로 의미 있는 심장/신장 복합물에 통합하고 (2) WR을 치료 효과 분석을 위한 잠재적인 방법으로 탐구하는 것이었습니다. 이벤트, 치명적이지 않은 이벤트 후에 발생하는 이벤트.
EMPA-REG OUTCOME 시험의 연구 설계는 이전에 발표되었습니다. 간단히 말해서, 1.73m2당 30mL/분 이상인 제2형 당뇨병, 확립된 심혈관 질환 및 추정 사구체 여과율(eGFR; 신장 질환의 식이 요법)이 있는 7020명의 환자를 무작위로 추출하여 엠파글리플로진 10mg으로 치료했습니다. empagliflozin 25 mg(n{9}}, 통합 용량) 또는 위약(n{10}})이며 중앙값 3.1년 동안 관찰되었습니다.5,8
세뇨관
행동 양식
연구는 기관 검토 위원회의 승인을 받았고 환자는 사전 동의를 받았습니다. EMPA-REG OUTCOME 시험(베링거인겔하임)의 후원자는 임상 연구 보고서, 관련 임상 문서 및 환자 수준 임상 연구 데이터의 책임 있는 공유에 전념하고 있습니다.
이 조사는 임상적으로 관련된 심장 및 신장 결과를 결합하고 심혈관 질환이 있는 고위험 환자의 이벤트 프로필을 반영한 3가지 심장/신장 복합 평가변수에 초점을 맞췄습니다. 각 복합 내에서 사건 우선 순위(즉, 가장 높은 것에서 가장 낮은 것)를 고려하여 연구된 복합 결과는 다음과 같습니다. (1) 심장 또는 신부전, 신부전(KF, 지속 eGFR로 정의됨)<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">신장이식을 포함하는 대체 요법), HHF, 기준선으로부터 40% 이상(만성 신장 질환 역학 협력)의 eGFR의 지속적인 감소, 또는 거대단백뇨로의 지속적인 진행; (2) 심장 또는 신장 사망, KF, HHF 또는 eGFR의 지속적인 감소가 40% 이상(만성병 환자신장질병역학 협력) 기준선에서; 및 (3) 심장 또는 신장 사망, KF, HHF, 또는 기준선으로부터 혈청 크레아티닌의 지속적인 2배 증가. 복합 재료의 신장 성분은 독립적으로 판정되지 않았습니다. 이러한 결과에 대한 엠파글리플로진 대 위약의 치료 효과는 최초 사건 발생까지의 시간 Cox 회귀 분석 및 WR을 사용하여 분석되었습니다. Cox 모델에는 연령, 성별, 지리적 지역, 기준 당화 헤모글로빈, 기준 eGFR, 기준 체질량 지수 및 치료에 대한 용어가 포함되었습니다. WR은 조만간 나타날 이벤트/검열의 관점에서 중요도의 계층적 순서와 발생의 상대적 타이밍에 따라 모든 결과를 통합했으며 활성 그룹과 통제 그룹 간의 승자의 비율로 표시됩니다. WR은 임상 우선순위가 가장 높은 이벤트(일반적으로 사망)부터 시작하여 가장 낮은 이벤트까지 쌍대 비교를 기반으로 하여 치료 중인 환자가 특정 관심 결과에 대해 대조군의 환자보다 더 잘했을 확률로 정의할 수 있습니다. (예: 거대알부민뇨 또는 크레아티닌 변화). 타의 추종을 불허하는 WR 접근 방식은 엠파글리플로진의 각 환자를 위약의 각 환자와 비교했습니다.4,9,10 분석된 3가지 복합 평가변수의 결과를 각 전략별로 비교했습니다(즉, Cox 모델에 기반한 WR 및 HR). 위약에 비해 엠파글리플로진의 유리한 치료 효과는 HR을 초래합니다.<1 and="" a="" wr="">1. 두 방법 간의 비교를 용이하게 하기 위해 결과도 표에 1/HR로 표시됩니다. Cox 모델은 SAS 버전 9.4(SAS Institute)를 사용하여 분석되었습니다.
결과
엠파글리플로진은 적용된 방법에 관계없이 모든 3가지 심장/신장 복합제의 위험을 감소시켰습니다(예: 복합 1 엠파글리플로진 대 위약의 경우: HR, 0.56 [95% CI, 0.49–{{ 7}}.64], 그림 1, WR, 1.76[95% CI, 1.53–2.02], 그림 2). 복합물 1은 거대단백뇨를 포함했고 결과적으로 두 치료군에서 더 많은 사건을 평가했으며 거대단백뇨로의 진행에 대한 추가 효과 때문에 복합물 2 및 3과 비교하여 증가된 치료 효과를 나타냈다.
유산소 운동의 잠재력을 공식적으로 인정하는 것이 합리적이지만,신장복합 평가변수의 경우 개별 구성요소의 임상적 관련성을 고려해야 합니다. 이와 관련하여 환자가 사망한 후에는 HHF, eGFR 감소 또는 거대단백뇨로의 진행보다 KF의 발병이 더 심각한 것으로 간주하는 것이 합리적으로 보입니다. 이 계층 구조는 그림 2의 개별 구성 요소에 대해 설명된 대로 WR 접근 방식을 사용할 때 우아하게 반영되는 반면, 최초 사건 발생 시간 분석은 알부민뇨 및 eGFR 감소와 같은 보다 부드러운 결과를 설명하지만 전반적으로 대부분의 구성 요소에 대해 더 적은 수의 사건을 통합합니다. (테이블). 총 285개의 심장 또는신장44~56명(15% –20%)의 사망은 복합물에 따라 이러한 환자에서 이전의 비치명적 사건으로 인해 Cox 회귀에서 평가되지 않지만 WR 분석에는 포함됩니다(표). 또한 심장/신장미래의 결과 시험을 위한 복합 평가변수의 경우, 영향을 받는 장기 시스템(즉, 심장 및신장결과). 흥미롭게도 제안된 합성물은 이와 관련하여 다릅니다. 복합 1에서 가장 빈번한 첫 번째 사건은 거대단백뇨와 심장 또는 신장 사망으로의 진행이었고 사건 비율은 심장 및 신장에 대해 균형을 이루었습니다.신장구성 요소. 그러나 복합 2와 특히 3에서 복합 결과는 신장 사건보다 더 빈번하게 경성 심장으로 구성되었는데, 이는 시험 인구가 KF와 같은 경신 결과를 거의 경험하지 않았기 때문입니다(표). 이 효과는 EMPA-REG OUTCOME 시험에서 경신 결과의 낮은 비율을 반영하는 최초 사건 발생 시간 및 WR 분석 모두에서 발생했습니다.
논의
이 연구와 다른 연구에서 WR은 어떻게 적용됩니까? WR은 서로 다른 장기 시스템에 걸쳐서도 서로 다른 임상적 중요성의 사건을 포함하는 복합 결과를 평가하는 유용한 방법입니다. 그럼에도 불구하고 WR에는 한계가 있다는 점에 유의해야 합니다. Cox 모델과 달리 다른 구성 요소의 계층 구조를 제외하고는 모델 가정이 없으며 치명적이지 않은 결과의 계층 구조는 논쟁의 여지가 있습니다. 예를 들어, 우리의 경우 eGFR의 57% 감소를 나타내는 혈청 크레아티닌의 2배가 HHF만큼 중요하다고 주장할 수 있습니다. 현재 연구 주제인 WR과 재발성 사건 분석을 결합할 수도 있습니다. 그러면 전체 이벤트의 정보가 사용되지만 분석 및 해석의 복잡성이 증가합니다. 우리의 분석에서 반복적인 비치명적 사건은 무시됩니다. 이벤트 유형별 첫 번째 이벤트만 평가됩니다. WR은 가장 높은 우선순위의 이벤트 유형부터 시작하여 명확한 결정을 아직 내릴 수 없는 경우에만 다음으로 낮은 우선순위의 이벤트 유형 비교로 진행하여 이벤트 유형별로 별도의 비교를 수행합니다. 이에 반해 Cox 모델은 사건의 중요도와 상관없이 첫 번째 사건만을 사용합니다. 또한 결합된 종말점 Cox 모델과 유사하게 단일 성분에 대한 기술적인 사건 발생 시간 분석은 WR 분석에 추가하여 항상 평가되어야 한다는 점에 유의해야 합니다. 이는 WR이 사건 발생까지의 정확한 시간을 평가하지 않고 환자의 대조약에 비해 사건이 더 빨리 발생했는지 여부만 평가하기 때문입니다.
WR을 계산하는 2가지 접근 방식(일치 쌍 대 모든 쌍 접근 방식) 중 후자를 사용했습니다. 우리는 이것이 고위험 기준 변수를 가진 환자를 기준선에서 저위험 환자와 양방향으로 불공정하게 비교하고, 결과적으로 치료 효과의 보수적 추정으로 이어진다는 것을 인정합니다. 그러나 일치 쌍 접근 방식은 일치에 대해 적절하게 정의된 위험 점수에 크게 의존합니다. 신장 및 심혈관 위험에 대한 위험 요소가 잘 알려져 있지만 심혈관 및 신장 사건이 모두 결합되어 있기 때문에 이것은 우리의 경우 도전적인 것으로 간주되었습니다. 특히, Pocock et al.4이 설명한 접근 방식을 모방하는 것은 알려진 신장 및 공변량으로서의 심혈관 기준선 위험 인자. 어떤 경우에도 이는 직접적인 접근 방식이 아니며 적절한 위험 균형에 대한 추가 확인이 필요하며 이벤트 계층 구조 위에 분석에 또 다른 주관적인 요소를 도입합니다. 또한 WR은 구성요소의 중도절단 분포에 따라 달라집니다. 동점 쌍은 분석에서 단순히 삭제되기 때문에 복합물 1의 79.4% 동점과 비교하여 복합물 2(85.6% 동점) 및 3(87.8% 동점)에 특히 관련이 있습니다. , 반면 Cox 회귀는 모든 환자의 중도절단 정보를 사용합니다. 심혈관 결과 시험의 다양한 설정에 대한 WR 방법의 적용에 대한 논의는 Pocock et al.4 및 Ferreira et al.9를 참조하십시오.
결론적으로, WR은 다양한 사건 유형의 임상적 관련성을 고려하며, 특히 이전의 비치명적 사건 이후에 발생하는 치명적 사건을 무시하지 않습니다. 따라서 이는 심장/신장 복합 결과를 연구하는 적절한 방법을 나타내며 기존의 최초 사건 발생 시간 분석을 보완할 수 있습니다. Empagliflozin은 두 가지 방법 중 하나를 적용하여 심장/신장 복합 평가변수의 위험을 줄였습니다.
시스탄체 pdf
기사 정보
2020년 11월 4일 접수; 2021년 2월 10일에 수락됨.
소속
Center d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 및 INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, France(JPF, FZ); 독일 잉겔하임 소재의 베링거 잉겔하임 인터내셔널 게엠베하(BJK, AK, JTG); 독일 뷔르츠부르크 소재 뷔르츠부르크 대학 병원 내과 I(BJK, AK, CW); 종합 심부전 센터, 뷔르츠부르크 대학교, 독일 뷔르츠부르크(BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Germany(IZ, SL); 캐나다 온타리오주 토론토 대학교 마운트 시나이 병원 루넨펠트-타넨바움 연구소(BZ); 캐나다 온타리오주 토론토 대학교 세인트 마이클 병원 심장내과(DHF); 호주 멜버른 모나시 대학교 중앙임상학교 당뇨병과; 및 Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, 노르웨이(APO).
감사의 말
저자는 이 시험에 참여한 조사자, 조정자 및 환자에게 감사합니다. Boehringer Ingelheim이 재정적으로 지원하는 편집 지원은 Elevate Scientific Solutions의 Paul Lidbury와 Charlie Bellinger가 제공했습니다. 저자 기여: Zwiener 박사와 Lauer 박사는 통계 분석을 수행했으며 Drs Ferreira와 Kraus는 원고 초안을 작성했습니다. 모든 저자는 원고 개발의 모든 단계에 참여했으며 최종 버전을 승인했으며 작업의 모든 측면에 대해 책임을 지는 데 동의했습니다.
자금 출처
이 연구는 베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)과 엘리 릴리(Eli Lilly and Company Diabetes Alliance)의 지원을 받았습니다.
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참조
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