나이든 불임 여성의 난모세포의 산화 스트레스 완화에 대한 신장 강화 한약: Ｒ평론
Sep 04, 2024
추상적인 보조생식기술(AＲT)노년의 불임여성에게 큰 희망입니다. 그러나 난소예비력이 낮고, 전낭수(antral follicle count)가 적고,난모세포의 품질이 낮음, 그리고 소수의 고품질 배아. 난모세포의 질은 임신의 핵심입니다.산화 스트레스과립막의 주요 원인입니다.세포 사멸그리고난모세포 품질 불량．신장을 튼튼하게 하는 한약에 의해 필수적인 역할을 한다.산화 스트레스 손상 완화, 과립막 세포 사멸을 억제하고 난자의 질을 개선하며 임신율을 향상시킵니다.신장을 튼튼하게 하는 한약다양한 단계에서 널리 사용되었습니다.체외수정-배아 이식( IVF-ET). 노인치료의 새로운 길이다불임 여성．
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최근에는 사회가 발전하고 노동과 생활의 압력이 높아지면서 여성의 출산연령도 점차 높아지고 있다. 35세 이후 첫 아이를 출산하는 여성의 비율은 1970년 1/100에서 2006년 1/12로 증가했습니다[1-2]. 연령은 난소 예비 기능과 밀접한 관련이 있으며 여성 생식력을 예측하는 데 독립적인 요인이 될 수 있습니다. 여성의 출산율은 35세 이후에 크게 감소합니다[3-4]. 두 자녀 정책이 완화되면서 중국에는 출산 조건을 충족하는 부부가 9천만 쌍이 있으며[], 그 중 60%가 35세 이상의 여성입니다[5-7]. 이 여성들은 난소 예비 기능이 감소하고 임상 임신율도 낮습니다. 노인불임여성의 출산능력을 어떻게 향상시킬 것인가는 국가경제와 민생에 관련된 중요한 문제이다.
현재, 치료를 위해 보조 생식 기술(Assisted Reproductive Technology, ART)을 선택하는 35세 이상의 노인 불임 여성의 수가 전 세계적으로 급속히 증가하고 있습니다[8-9]. 그러나 보조 임신의 결과는 종종 이상적이지 않습니다. 외국 연구에 따르면 IVF-ET 주기에서 35세 이상 여성의 배아 이식 비율이 감소하기 시작하는 것으로 나타났습니다. 1년마다 배아 착상률은 2.77%씩 감소합니다. 44세 이상 여성의 배아 착상율은 2.3%에 불과하다[10]. 동시에 임상임신율은 급격하게 감소하고 자연유산율은 증가한다[11]. 노인 불임 여성의 동낭 난포 수가 감소하고 난모세포의 질이 저하됩니다. IVF-ET 주기에서 다량의 외인성 배란 유도 약물을 사용하고 반복적인 난소 자극은 산화 스트레스를 유발하고 난모세포의 질을 저하시킬 수 있습니다[12]. 난모세포의 질은 임신 성공에 영향을 미치는 핵심 요소이며 나이가 들수록 감소합니다. 이 문제를 해결하기 위해 생식 의사는 코엔자임 Q10을 첨가하는 등 난소 반응을 개선하기 위해 임상 실습에서 다양한 전략을 사용합니다.디하이드로에피안드로스테론(DHEA), 성장호르몬(GH)등이 있지만 연구 결과는 여전히 논란의 여지가 있다. 한의학의 중요한 부분인 신장 강화 한의학은 난모세포의 질을 개선하고, 성선자극호르몬(Gn)의 복용량을 줄이고, 정상적인 수정률과 고품질 배아율을 증가시키며, IVF-ET 주기 동안 노인 불임 여성의 임상적 임신 결과를 개선합니다[11-36]. 이는 신장 강화 한약이 노인 여성 난모세포의 산화 스트레스 손상을 개선하고 과립막 세포의 세포 사멸을 억제하는 것과 관련이 있을 것으로 추측되지만 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다.
노년 불임과 산화 스트레스의 관계에 대한 연구 진행 노년 여성의 출산율이 급격히 감소하는 것은 난모세포의 수와 질의 저하와 밀접한 관련이 있습니다. 여자 아기는 태어날 때 난소에 100만~200만 개의 난모세포를 가지고 있으며, 그 이후에는 새로운 난모세포가 생성되지 않습니다. 대신 지속적으로 손실됩니다. 연구에 따르면 사춘기 동안 난모세포 수가 100개000에서 300개000로 감소한 것으로 나타났습니다. 30대 후반, 특히 35세 이후에는 난자 수가 더욱 크게 감소한다[17]. 난모세포의 수와 질이 저하되는 이유는 상대적으로 복잡하지만, 산화 스트레스의 영향에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 일반적으로 체내 활성산소종(ROS)으로 인한 산화 스트레스는 노령 여성의 난모세포에서 미토콘드리아 기능 장애를 일으킬 수 있다고 믿어집니다. 노화로 인한 항산화 기능 저하가 난자의 질 저하와 관련이 있는 것으로 보고되고 있다[18-19]. 산화스트레스는 ROS의 과도한 생성으로 인한 산화와 항산화 활성의 불균형을 말하며, 이는 신체의 항산화 방어 수준을 초과하여 조직 및 세포 손상을 유발합니다[20-21]. 생리학적 조건에서 ROS의 90%는 미토콘드리아 산화적 인산화 과정에서 유래합니다. ROS는 난모세포의 성장, 발달 및 성숙은 물론 배란, 수정, 배아 이식 및 배아 발달에 영향을 미치는 생식 과정에서 중요한 역할을 합니다. 배란 중에는 황체형성 호르몬(LH)의 증가와 난포의 새로운 혈관 형성으로 인해 혈관 내피 세포가 다량의 ROS를 생성하여 난모세포 성숙과 난포 파열에 필요한 조건을 제공합니다. 그러나 과도한 ROS는 세포 손상을 일으킬 수 있습니다. ROS에 대한 방어 메커니즘으로 난포와 난모세포에 항산화 효소와 항산화제가 존재하여 산화 스트레스로 인한 손상으로부터 난모세포를 보호합니다. 효소 항산화제는 SOD(과산화물 디스뮤타제), CAT(카탈라제), GSH(환원된 글루타티온), GSH-Px(글루타티온 퍼옥시다제) 등을 포함합니다. 비효소 항산화제에는 비타민 C, 비타민 E, GSH, 카로티노이드, 멜라토닌 등이 포함됩니다[2-25]. ROS 수준과 항산화 시스템의 균형이 맞지 않으면 난모세포 및 과립막 세포가 산화 스트레스에 의해 쉽게 손상되어 난모세포의 품질에 영향을 미칩니다. 산화 스트레스는 여성 생식계의 생리적, 병리학적 과정에서 중요한 역할을 하며 여성의 생식 기능 저하를 유발하는 중요한 요인입니다.
1. 1 산화 스트레스 및 난모세포 품질 저하
산화 스트레스는 노인 여성의 난모세포 품질 저하의 주요 원인입니다[26]. 산화 스트레스는 난모세포 노화 및 생식 질환의 "개시인자"일 수 있으며 비정상적인 난포 폐쇄증, 비정상적인 감수분열, 수정율 감소 및 배아 발달 지연의 주요 원인입니다[27]. 미토콘드리아는 난모세포의 질 저하와 밀접한 관련이 있습니다. 난모세포 미토콘드리아에는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)라는 독특한 유전 시스템이 포함되어 있습니다. 일부 연구에서는 노화가 mtDNA에 산화적 손상을 일으킬 수 있으며, mtDNA 복사 수가 부족하면 난모세포 손상이 발생할 수 있음을 지적했습니다.
세포 발달 잠재력이 감소합니다 [28]. mtDNA의 사본 수는 연령 및 난소 예비력과 밀접한 관련이 있습니다. mtDNA의 사본 수는 난소 예비력이 낮은 노인 여성에서 크게 감소합니다 [29-31]. 생식 노화 이론에 따르면, 나이든 여성의 난모세포 품질 저하는 미토콘드리아 텔로미어의 단축으로 인해 발생합니다. 과도한 ROS 수준은 다양한 유형의 텔로미어 DNA 손상을 유발하여 (국소 텔로미어) 단일 가닥 파손(단일 가닥 파손)을 유발할 수 있습니다. , SSB), TERRA(텔로미어 반복 RNA)의 전사 또는 텔로미어의 보호 단백질 결합에 영향을 미쳐 텔로미어가 짧아지고 난모세포 품질이 저하됩니다[32-34].
미토콘드리아 기능 장애난모세포 노화의 초점이다[35]. Jönssonet al. [36]은 산화환원 반응이 일어날 때 미토콘드리아의 전자가 호흡 사슬의 복합체 I과 III을 통해 산소로 전달되어 산화적 인산화 활동을 강화하고 ROS 생성을 증가시킨다는 것을 발견했습니다. tDNA 구조의 특수성으로 인해 ROS가 너무 높으면 mtDNA와 쉽게 결합하여 돌연변이를 일으키고 미토콘드리아 기능 장애를 일으키며 전자 전달 사슬에 영향을 주어 전자 누출을 일으키고 산소 분자와 결합하여 많은 양을 생성합니다 ROS가 악순환을 일으키고 난자 손상을 유발합니다. 모세포 손상과 미토파지는 충분한 아데노신 삼인산(ATP)을 생산할 수 없어 난자와 배아 발달에 영향을 미칩니다.
산화 스트레스나이든 여성의 배아 발달 불량 및 임상 임신율 감소로 이어질 수 있습니다[37-38]. 높은 수준의 ROS는 IVF-ET 실패의 주요 원인입니다[39]. 난포액 내 과립막 세포 ROS가 높은 환자는 난자를 얻을 확률이 낮고 배아 착상률도 낮습니다[40]. Carbone 등[41]은 노인 여성의 난포액 내 CAT 및 SOD 수준이 가임기 여성의 수준보다 현저히 낮다는 사실을 발견했습니다. Wen Canxinet al. [42]는 노인 여성의 난포액의 ROS가 증가하고 SOD 활성이 감소하며 과립막 세포의 CAT 및 GSH 수준이 크게 감소한다는 것을 발견했습니다. 또한 난포액의 SOD 활성은 난모세포의 질과 수정률에 영향을 미쳐 궁극적으로 배아 발달 잠재력과 배반포 형성에 영향을 미칩니다. Al-Salehet al. [43] 난포액 내 말론디알데히드(MDA) 함량이 높을수록 과립막 세포의 DNA 손상이 더 심각하다는 사실을 발견했습니다. CAT는 난포액에서 ROS를 제거할 수 있으며 항산화 효과가 있습니다. 체액 내 CAT 수준의 증가는 수정률과 정상 출산율을 향상시켜 IVF-ET의 임상 결과에 긍정적인 영향을 미칩니다.
1.2 산화 스트레스와 세포사멸
ROS의 수준이 증가하면 DNA, RNA, 탄수화물, 단백질 및 지질의 산화가 발생하여 회복할 수 없는 세포 손상이 발생하고 세포사멸이 발생할 수 있습니다[44]. 세포사멸은 신체 내부 환경의 유지와 다중 시스템의 발달에 중요한 역할을 합니다. 이는 B세포 림프종-2(Bcl-2) 계열 및 카스파제 계열과 같은 여러 유전자에 의해 엄격하게 규제됩니다. Bcl-2 계열 단백질은 pro-apoptosis와 anti-apoptosis 사이의 균형을 조절하여 미토콘드리아 무결성을 유지하는 핵심 단백질 클래스입니다[45].
Bcl{0}}연관 X 단백질(BAX)은 미토콘드리아 막 투과성을 향상시키고 막횡단 전위를 변화시켜 미토콘드리아 시토크롬 C의 세포질 내 방출을 촉진하여 카스파제의 연쇄 반응을 일으키고 궁극적으로 카스파제의 활성화를 유도할 수 있습니다. -3, 세포사멸 유도 [46-48]. Bcl-2 단백질은 세포사멸 단백질[49-50]에 의해 유도되는 일련의 신호 활성화를 억제함으로써 항세포사멸 효과를 발휘할 수 있습니다. 산화 스트레스는 과립막 세포 사멸을 유발하여 17 -에스트라디올(Estradiol, E2) 수준 감소, 배란율 감소 및 난모세포 품질 영향을 미칠 수 있습니다[51]. 산화 스트레스 매개 과립막 세포 사멸은 과립막 세포와 난모세포 사이의 연결을 감소시켜 난모세포의 영양분 공급을 감소시키고 난모세포의 품질에 더욱 영향을 미칩니다[52]. Lee et al. [53]은 과립막 세포의 세포사멸이 연령과 관련이 있으며 노인 IVF-ET 환자에서 과립막 세포의 세포사멸 비율이 높다고 보고했습니다. 일부 연구 결과에 따르면 과립막 세포의 ROS 수준과 세포 사멸 속도가 IVF-ET의 임신 결과를 손상시키는 것으로 나타났으며, 임신하지 않은 그룹에서 둘 다의 발현 수준이 임신 그룹보다 유의하게 높았습니다 [54]. 세포 사멸에는 세 가지 주요 경로가 있습니다: 미토콘드리아 매개 내인성 세포사멸 경로, 사멸 수용체 매개 외인성 세포사멸 경로, 소포체 매개 세포사멸 경로. 그 중 미토콘드리아 매개 내인성 세포사멸 경로는 산화 스트레스가 난자 세포사멸을 일으키는 중요한 경로이다[55-56]. 연구에 따르면 산화 스트레스는 난모세포와 과립막 세포의 세포사멸을 초래하는 핵심 요소인 것으로 나타났습니다. 과도한 ROS는 미토콘드리아 매개 세포사멸 신호 전달 경로를 활성화하고 과립막 세포의 세포사멸을 유도하며 난모세포 폐쇄증을 유발합니다[57-59]. 난모세포 사멸의 본질은 세포내 산화 시스템과 항산화 시스템 사이의 동적 균형이 파괴된 결과입니다.
