만성 아드레날린성 스트레스와 골수 유래 억제 세포 생성: 개의 암 면역 요법에 대한 시사점
Jul 10, 2023
추상적인
최근 연구에서는 교감신경계(SNS)와 아드레날린성 스트레스가 암 및 기타 질병의 만성 염증과 관련된 면역 억제를 매개하는 핵심 역할을 강조했습니다. 만성 SNS 활성화, 아드레날린성 스트레스 및 면역 억제 사이의 연관성은 골수 방출 및 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 분화를 자극하는 카테콜아민의 능력과 부분적으로 연결되어 있습니다. 설치류 모델 연구는 열 스트레스를 포함한 만성 스트레스에 노출된 쥐의 암 면역 억제에서 α-아드레날린성 수용체 신호 전달에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.
중요한 것은 프로프라놀롤과 같은 약물에 의한 베타-아드레날린성 반응의 치료적 차단이 MDSC의 생성 및 분화를 부분적으로 역전시킬 수 있고 부분적으로 종양 면역을 회복시킬 수 있다는 것입니다. 암에 걸린 개와 사람을 대상으로 한 임상 시험에서 프로프라놀롤 차단이 방사선 요법, 암 백신 및 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응을 개선할 수 있음이 입증되었습니다. 따라서 SNS 스트레스 반응은 암 및 기타 만성 염증 상태에서 면역 억제를 완화하는 중요한 새로운 표적이 되었습니다.
교감 신경계는 심박수, 푸카거 수 및 호흡과 같은 많은 자율 기능을 제어하는 신체의 중요한 부분입니다. 동시에 교감신경계도 면역과 밀접한 관련이 있다. 생리학적으로 두 개의 별도 시스템이지만 매우 상호 의존적입니다.
두려움, 스트레스, 위험과 같은 긴급 상황에 직면하면 교감 신경계가 흥분하여 아드레날린과 노르에피네프린을 방출합니다. 이 신경 전달 물질은 신체의 필요에 따라 심장 박동을 가속화하고 혈당 수치를 높입니다. 이때 교감신경계의 에너지와 자원이 우선적으로 할당되도록 면역기능을 어느 정도 억제하게 된다.
그러나 정상적인 상황에서는 교감신경계가 항상 활성화되는 것은 아닙니다. 휴식과 회복 상태에 들어가면 변형 성장 인자와 류마티스 인자를 방출하여 면역 체계를 자극합니다.
또한 교감 신경계는 신경 전달 물질과 수용체의 작용을 통해 면역 세포의 수, 유형 및 기능을 조절할 수 있습니다. 예를 들어, 노르아드레날린은 2-아드레날린 수용체와 액틴 사이의 상호작용을 통해 T 세포 면역 반응을 억제할 수 있는 반면, 2-아드레날린 수용체는 항체 반응과 자연 살해 세포 활동을 자극하고 인간 면역을 강화할 수 있습니다.
전반적으로 교감신경계와 면역은 밀접한 관련이 있습니다. 적당한 수준의 교감신경 각성 상태는 면역 기능을 조절하고 신체의 자기 보호에 어느 정도 도움을 줄 수 있습니다. 그러므로 우리는 과도한 스트레스와 불안을 피하고 긍정적인 기분을 유지하여 신체의 건강한 면역 상태를 유지하도록 노력해야 합니다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키며 면역력을 강화할 수 있기 때문에 Cistanche는 우리의 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 세포에 대한 살균 효과.
키워드
사이토카인, 면역 세포, 대식세포, 노르에피네프린, 열 스트레스.
1|암의 아드레날린성 스트레스와 면역억제
암과 관련된 만성 염증 상태는 교감신경계(SNS)와 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 모두 활성화합니다. 만성 스트레스와 면역 억제를 연결하는 이전 연구는 상승된 코티솔 농도가 광범위하게 억제되기 때문에 주로 HPA 및 코티솔 방출에 초점을 맞추었습니다.
그러나 이제 SNS와 아드레날린성 스트레스가 암의 염증과 관련된 면역 억제에 중요한 역할을 한다는 인식이 높아지고 있습니다.1-7 SNS 관련 면역 억제의 주요 매개체는 카테콜아민, 주로 노르에피네프린(NOR)과 베타-아드레날린 수용체(-AR)를 통해 작용합니다.4,8–11 이 수용체는 많은 면역 세포를 포함한 정상 세포에서 광범위하게 발현됩니다. 골수 세포와 그 기능은 특히 -AR을 통한 NOR 신호 전달과 지속적인 -AR 신호 전달에 따른 면역 억제 상태의 유도에 의해 특히 T 세포의 종양 적응 면역 반응을 간접적으로 억제함으로써 영향을 받습니다. 따라서 이 검토는 암 및 만성 염증에서 면역 억제를 매개하는 SNS 및 아드레날린성 스트레스의 역할과 약리학적으로 이 경로를 표적으로 삼는 전략에 초점을 맞출 것입니다.
SNS-아드레날린성 스트레스 반응의 시작은 만성 염증, 특히 TNF- 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인의 스트레스 요인에 노출되어 편도체가 활성화될 때 시작됩니다.-6 coeruleus는 척수의 교감 신경을 활성화하여 궁극적으로 부신 수질과 경우에 따라 종양 세포를 직접 자극합니다(그림 1). 이 경로의 활성화는 부신 수질에서 혈류로 카테콜아민(주로 노르에피네프린(NOR) 및 에피네프린)의 방출을 유발합니다. 이러한 순환 카테콜아민과 신경 말단에서 방출되는 카테콜아민은 아드레날린 활성화의 면역 억제 효과에 대한 주요 신호 분자인 1-AR 및 2-AR2라는 두 개의 아드레날린 수용체에 결합합니다.11,13
2|아드레날린 스트레스와 암 연결
설치류 암 연구에서 이루어진 우연한 관찰 결과 SNS 활성화와 아드레날린성 스트레스 및 암 면역 사이의 연관성을 이해했습니다. C) 생쥐에게 열적 스트레스를 주는 통상적인 인간의 편안한 실내 온도(예: 22°C)가 아니라.17,21–25 카테콜아민 방출, 종양 면역 억제 유발, 가속화된 종양 성장 및 전이로 이어짐.21,25,26 따라서 이러한 중요한 관찰은 SNS 스트레스와 억제된 종양 면역을 연결하는 최초의 실험적 증거를 제공했습니다.
후속 연구는 카테콜아민-면역 억제 연결에 대한 추가 통찰력을 제공했습니다. 최근에 골수 세포에서 베타-아드레날린성 수용체(특히 2-AR)를 통한 신호 전달이 골수에서 혈류로 MDSC를 동원하는 것으로 보고되었습니다.4,8 높은 농도의 카테콜라민에 지속적으로 노출되면 비장을 포함하여 종양 조직 및 2차 림프 기관 내에서 MDSC를 보다 면역 억제성 다형핵(PMN)-MDSC 및 단핵구(M)-MDSC 및 대식세포로 추가 분화를 촉진했습니다.4,8,27 {{10} } AR 수용체는 마우스에서 부분적으로 종양 면역성을 회복시켰고, 따라서 면역 조절에서 이 수용체의 핵심 역할을 확인했습니다. 중요하게도, 비선택적 베타 차단제 프로프라놀롤에 의한 1-AR 및 2-AR의 약리학적 차단은 또한 종양 면역성을 회복시켰으며, 그 효과는 여러 쥐 모델에서 반복되었습니다.8,27–30
또한 연구에서는 STAT3가 SNS 스트레스에 대한 반응으로 -AR 신호에 의해 활성화되는 골수 세포의 주요 신호 경로임을 확인했습니다. MDSC 및 종양 관련 대식세포에 의한 기능.31 이러한 상향 조절된 면역 억제 경로에는 VEGF, IL-4 및 IL-5, CCR4 및 FoxP3 경로가 포함됩니다.8 프로프라놀롤 차단으로 치료 - STAT3 및 따라서 MDSC와 대식세포가 완전한 면역 억제 표현형을 획득하는 것을 방지합니다.31 약리학적 -AR 차단의 효과는 가역적이어서 약물 노출이 지속되어야 면역 기능 회복의 완전한 효과를 생성하고 유지해야 한다는 점에 주목하는 것도 중요합니다. 암에 걸린 동물.
3|골수 유래 억제 세포와 암에서의 역할
골수 유래 억제 세포는 주로 암 및 만성 감염과 관련된 염증을 포함하여 만성 염증에 대한 반응으로 골수에서 방출되는 미성숙 호중구 및 단핵구와 유사한 골수 세포 집단으로 구성됩니다.32-36 확장된 MDSC 집단은 다양한 암을 가진 설치류, 개 및 인간의 순환 및 이차 림프 기관 및 종양 조직(그림 2). 41,42
골수에서 MDSC의 생성 및 방출은 부분적으로 GM-CSF, G-CSF, IL-3 및 IL-6을 포함한 특정 골수성 성장 인자에 의해 유발됩니다.33,35 생리학적 조건 하에서, MDSC는 과도한 염증을 억제하고 조직 치유를 촉진하는 중요한 조절 역할을 합니다.36,43 MDSC가 조직 손상이나 감염에 대응하여 동원되고 동원되면 만성 염증을 해결하는 데 중요한 역할을 합니다.33,35,36 암과 관련된 끊임없는 염증의 증가로 고도의 면역 억제력을 가진 MDSC의 축적은 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포의 기능을 방해하고 T 세포, B 세포 및 NK 세포의 기능을 직간접적으로 손상시킵니다.33-35
골수 유래 억제 세포는 MDSC를 명확하게 식별하는 데 단일 마커를 사용할 수 없기 때문에 유동 세포 계측법으로 완전히 정의하기 어렵습니다. 인간의 경우 MDSC의 두 개체군, 즉 CD11b + CD14CD66b + PMN-MDSC로 정의된 세포 개체군과 M-MDSC로 정의된 CD11b + CD14 + HLA-DRloCD15 세포의 두 번째 개체군이 확인됩니다.35,37,42 마우스에서 일반적으로 허용되는 MDSC에는 PMN-MDSC의 경우 CD11b + Ly6G + Ly6Clo 및 MMDSC의 경우 CD11b + Ly6GLy6C +가 포함됩니다.34,37 개 MDSC에 대해서는 알려진 바가 적지만 여러 보고에 따르면 면역억제성 MDSC 집단은 CD11b + MHC 세포로 식별될 수 있습니다. PMN-MDSC는 CADO48A + CD14-로 분류되고 M-MDSC는 CADO48A-CD14 + . 38–40
기능적 면역 억제는 MDSC를 정의하는 데 사용되는 핵심 기능입니다. 가장 널리 사용되는 기능 분석은 미토겐 활성화 T 세포와 정제된 MDSC의 공동 배양을 활용하며, 여기서 T 세포 억제(증식, 사이토카인 방출)가 주요 판독값입니다.44 이 분석은 직접적인 세포 간 접촉 효과와 MDSC의 분비된 사이토카인의 면역 억제 효과뿐만 아니라 이러한 분석은 MDSC를 기능적으로 정의하는 데 중요하지만 기술적으로 일관되게 수행하기 어렵고 더 정확한 측정을 위해 정렬된 세포를 사용해야 하는 경우가 많습니다.
골수 유래 억제 세포는 여러 메커니즘을 활용하여 면역 반응을 억제합니다. 한 메커니즘은 T-세포 기능을 직접 억제하는 역할을 하는 TGF- 및 IL-10과 같은 면역억제성 사이토카인의 방출을 포함합니다.34,35,39,45 이러한 사이토카인은 또한 조절 T 세포의 생성 및 생존을 촉진합니다. (Tregs)도 매우 면역억제적입니다.27,37,46,47 또한 MDSC는 종종 동족 수용체 PD{{15 }}.34,35,37,48 개를 포함한 일부 종에서 MDSC는 효소 아르기나제 1(ARG-1)을 과발현하여 조직에서 국소적으로 L-아르기닌을 고갈시켜 억제된 T 세포를 유발합니다. 기능 및 사망.35,39,48,49 MDSC에 의한 활성산소종(ROS)의 발현은 또한 직접적인 T 세포 사멸로 이어질 수 있습니다.34,35,48 마지막으로 MDSC는 또한 아데노신 삼인산(ATP)을 전환하여 종양 면역을 억제합니다. ectonucleotidase 효소 CD39 및 CD73에 의해 매개되는 아데노신으로. 아데노신 트리포스페이트는 항종양 면역을 자극하는 면역학적 활성 분자와 달리, 아데노신은 T 세포 매개 항종양 면역을 억제하는 면역억제 분자입니다. 따라서 MDSC는 암 및 만성 감염에서 면역 반응을 억제하기 위해 다중의 중복되지 않는 경로를 이용합니다.
4|암 면역 요법에 대한 Β-BLOCKADE의 임상적 적용
아드레날린성 스트레스와 카테콜아민 방출이 종양 면역을 억제하는 데 중요한 역할을 한다는 설치류 연구의 설득력 있는 증거를 고려할 때, 이 경로를 치료적으로 표적으로 삼을 수 있는 여러 기회가 있습니다. 설치류 연구에 따르면 널리 사용되는 심장 및 심혈관 약물인 비선택적 베타 차단제 프로프라놀롤이 SNS-아드레날린성-MDSC 경로를 방해하고 종양 면역 억제를 완화할 수 있음이 입증되었습니다.4,8,9,50 예를 들어, 한 연구에서 프로프라놀롤 치료는 종양 및 림프 조직으로의 MDSC 모집을 역전시키고 피하 종양의 성장을 늦추고 종양 전이를 차단했습니다.8 또한 종양 백신과 함께 프로프라놀롤 투여는 백신 면역성을 강화하고 종양 내 T 세포의 축적을 강화했습니다. 조직.51-54 프로프라놀롤을 ICI(면역관문억제제) 면역요법과 병용투여했을 때 유사한 면역 강화 효과가 관찰되었습니다.4,26-28,55 중요하게도 연구에서는 베타 - isoproterenol과 같은 작용제는 골수에서 MDSC의 더 많은 동원 및 종양 조직에서의 축적과 관련된 종양 성장을 자극했습니다. 따라서 이러한 발견은 아드레날린성 스트레스 반응과 암 면역 억제를 연결하는 추가적인 기계론적 증거를 제공합니다.8
몇몇 대규모 후향적 연구는 암 생존에 대한 베타 차단제 투여의 잠재적 이점을 강조했지만, 모든 연구가 보호 효과를 확인하지는 않았다는 점에 유의해야 합니다.56–58 방사선 요법과 병용할 때 보조 면역요법으로서의 프로프라놀롤이 최근에 발표되어 면역요법제로서 프로프라놀롤에 대한 새로운 관심을 불러일으켰습니다. 면역 억제 기능. α-blockade의 면역 강화 활동은 종양 백신 및 ICI와 함께 사용했을 때 보고되었습니다. 예를 들어, 수많은 설치류 연구에서 주변 온도를 설치류 열 중성 온도(예: 30°C)로 올리면 ICI 면역 요법의 효과가 증가하는 것으로 나타났습니다.16-18,20-22,25,26,64 -아드레날린성 차단이 다양한 암에서 종양 면역을 자극하는 중요한 도구가 될 수 있다는 증거. 그러나 더 선택적 길항제(예: 2-AR 길항제)가 혼합 1-AR만큼 효과적이지 않을 수 있으므로 모든 베타 차단제가 암 면역 요법에서 동등하게 효과적이지 않을 수 있다는 점에 유의하는 것도 중요합니다. 및 프로프라놀롤과 같은 2-AR 길항제.
암에 걸린 개를 위해 표적 면역 요법을 포함한 새로운 도구와 접근 방식이 개발되고 있으며, 이제 개는 인간의 암 치료에 대한 새로운 접근 방식을 조사하기 위한 중요한 자발적 대형 동물 모델로 널리 인식되고 있습니다.65-68 면역 암 모델로서의 개 가치 부분적으로는 인간의 면역 체계와 마찬가지로 이전의 백신, 감염 및 연령에 의해 조각된 '교육받은' 면역 체계에서 비롯됩니다. 또한 개의 종양 생물학적 행동은 특히 종양 전이 과정과 관련하여 인간의 암 반응과 매우 유사합니다.68 예를 들어, 개 암 모델은 골암과 뇌암의 면역 요법 시험에 사용되었습니다.69-74
MDSC를 조사하는 대부분의 연구가 인간과 생쥐에서 계속 수행되고 있지만 최근 연구는 개에서 수행될 추가 연구의 기회를 강조했습니다. 예를 들어, MDSC 농도는 개의 유선암 부하와 양의 상관관계가 있으며, 이는 진행된 수준의 질병 및 전이가 있는 환자를 식별하기 위한 바이오마커로 MDSC 수준을 사용할 수 있는 가능성을 시사합니다.75 MDSC의 순환 수는 흑색종이 있는 개에서도 증가했습니다. 39 Goulart 등의 보고서는 개의 MDSC 집단을 포괄적으로 설명했으며,76 PMN-MDSC 및 M-MDSC 집단의 RNA 시퀀싱을 사용하여 면역학적 특성을 추가로 정의했습니다.40 암 전이를 자극하는 것 외에도 MDSC는 부분적으로는 STAT3 신호 경로를 통해 개 유선 암종에서 종양 혈관신생 및 종양 면역억제를 촉진하는 것과 관련이 있습니다.75
여러 연구에서 프로프라놀롤을 개의 암 치료를 위한 용도 변경제로 사용하는 것을 조사했습니다. 현재까지 대부분의 연구는 혈관육종으로 알려진 개의 공격적인 암 치료를 위한 프로프라놀롤의 항혈관신생 특성에 초점을 맞췄습니다. .62 면역 조절제로서의 프로프라놀롤 사용과 관련하여 우리는 최근 뇌종양이 있는 개를 프로프라놀롤(로자탄 포함)과 종양 백신으로 치료한 결과 추가 치료 없이 20%의 객관적 종양 반응률을 보였다고 보고했습니다. 전체 생물학적 반응률은 60%입니다.78 따라서 프로프라놀롤 면역요법이 공격적인 암이 있는 개에서 임상적 이점을 발휘할 수 있고 개에서 효과적인 백신 보조제로 기능할 수 있다는 임상 증거가 있습니다.
5|결론
만성 아드레날린성 스트레스가 종양 면역을 형성하는 방법에 대한 우리의 이해는 지난 몇 년 동안 크게 발전했습니다. 카테콜아민 및 베타-아드레날린 신호를 MDSC 동원 및 STAT3-매개 분화에 연결하는 주요 경로가 확인되었으며, 이는 암의 면역요법을 위한 SNS 경로의 약리학적 조작을 위한 새로운 기회를 제공합니다. 설치류, 개 및 인간 연구의 전임상 및 임상 데이터는 비선택적 β-차단제(프로프라놀롤)를 사용한 치료가 단독으로 사용되거나 방사선 요법, ICI 요법 및 종양 예방접종과 함께 사용될 때 항종양 면역 활성을 발휘할 수 있음을 시사합니다. 이러한 결과는 아드레날린성 차단이 용도 변경된 약물 또는 아드레날린성 신호 캐스케이드의 핵심 단계를 목표로 하도록 특별히 고안된 약물을 사용하여 일반적으로 암 치료를 개선하기 위한 효과적이고 쉽게 실행되는 전략일 수 있음을 시사합니다.
이해 상충 진술
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
데이터 가용성 진술
적용되지 않습니다.
참조
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