만성 신장 질환 진행의 만성 염증: Nrf2의 역할
Mar 16, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
피터 스텐빈켈1, 글렌 M. 처토2, 프라사드 데바라잔3, 아디라 레빈4, 샤론 P. 안드레올리5, 스리팔 방갈로르6브래들리 A. 와라디7
1 스웨덴 스톡홀름 카롤린스카 연구소 Huddinge에 있는 카롤린스카 대학병원 신장의학과 M99;
2미국 캘리포니아주 스탠포드에 있는 스탠포드 대학교 신장학부;
3미국 오하이오주 신시내티 소재 신시내티 대학교 소아과;
4캐나다 밴쿠버 브리티시 컬럼비아 대학교 의과대학;
5미국 인디애나주 인디애나폴리스 인디애나대학교 인디애나대학교 의과대학 소아과;
6미국 뉴욕주 뉴욕주 뉴욕대학교 심장내과; 그리고
7미국 미주리주 캔자스시티 어린이자선사업단 소아신장과
최근 관리의 발전에도 불구하고만성 신장 질환(CKD), 이 환자의 이환율 및 사망률은 여전히 높습니다. 압력 매개 손상은 CKD에서 질병 진행의 잘 알려진 메커니즘이지만 새로운 데이터는 만성 염증, 산화 스트레스, 저산소증, 노화 및 미토콘드리아 기능 장애를 포함하는 중간 표현형이 병인, 진행 및 병태생리에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. CKD의. 산화 스트레스 및 상주하는 신장 세포에 의한 전염증성 표현형의 채택을 포함하여 다양한 요인이 CKD에서 만성 염증을 촉진합니다. NF-κB-와 핵인자, erythroid 2 like 2를 통한 전염증 및 항염증 인자의 조절(Nrf2)-매개 유전자 전사는 각각 신장 손상에 대한 사구체 및 세뇨관 세포 반응에서 중요한 역할을 합니다. 만성 염증은 CKD에서 사구체 여과율(GFR) 감소에 기여합니다. 당뇨병에서 만성 염증의 역할신장병(DKD)는 잘 설명되어 있지만, 해결되지 않은 염증 과정이 섬유증 및 최종 단계를 초래한다는 실질적인 증거는 없습니다.신장병(ESKD) 알포트 증후군, 상염색체 우성 다낭성신장병(ADPKD), IgA 신병증(IgAN) 및 국소 분절 사구체 경화증(FSGS). 이 검토에서 우리는 병태생리학에서 만성 염증의 기전과 다음의 스펙트럼에 걸쳐 질병 진행을 명확히 하는 것을 목표로 합니다.신장 질환, 에 중점을 두고Nrf2.
키워드:만성 염증; 만성 신장 질환; 미토콘드리아 기능 장애;Nrf2; 산화 스트레스; 상주 신장 세포
압력 매개 손상은 CKD의 구조적 손상에 대한 잘 알려진 기전입니다. 1, 2, 3 사구체 내압을 감소시키는 요법(안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제)은 CKD 치료에 자주 사용되며 일관된 효과를 나타냅니다. 혈압 및 단백뇨와 관련된 병원성 기전에 대해. 그럼에도 불구하고, 신장 기능의 점진적인 손실을 늦추고 ESKD의 발병률을 감소시키는 것을 포함하여 임상적으로 의미 있는 결과에 대한 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제의 효과는 더 완만합니다.4, 5, 6, 7, 8, 9 CKD 진행을 약화, 정지 또는 역전시키기 위해 신장 전문의는 변경된 사구체 혈역학 이외의 병인 기전을 표적으로 삼아야 합니다.10,11
만성 신장 질환 진행에서 만성 염증에 대한 Nrf2의 역할
만성 염증과 미토콘드리아 기능 장애는 신장 섬유증 및 ESKD에 기여하는 것으로 점점 더 인식되고 있습니다.12,13 CKD 병인에 관계없이 만성 염증은 사구체 및 세뇨관 간질 병리의 원인이자 결과로 존재할 가능성이 높습니다.12,14, 15, 16, 17 여러 형태의 CKD에서 단백뇨는 질병 진행의 잘 알려진 예측 인자이며18 무증상 단백뇨 환자는 내피 기능 장애와 관련된 낮은 등급의 염증을 나타냅니다.19 단백뇨는 사구체 기능의 불리한 변화를 유도하여 CKD의 병리학에 기여합니다 , 사구체 장벽의 선택성 부족, 사구체 비대,20 세뇨관 상피 세포에 대한 직접적인 손상과 같이 만성 염증을 촉진하여 그렇게 합니다.21,22
9가지 유형의 CKD를 가진 157명의 유럽 환자에서 추정된 GFR과 관련된 유전자 세트의 포괄적인 경로 지도 분석 결과에 따르면 염증과 대사가 CKD 진행으로 이어지는 병리학의 2가지 주요 경로임을 나타냅니다(그림 1).23 정상 상태 CKD의 여러 병인에 걸친 mRNA 발현 프로파일은 인간 백혈구 항원 동형, Toll-유사 수용체 1 및 3, NF-κB1을 포함한 염증유발 유전자의 상향 조절을 밝혀냈습니다. 여러 분야에 걸쳐 생물학적 손상을 유발하는신장 질환, 얇은 기저막 질환, FSGS, 막성 신장병, 최소 변화 질환, 당뇨병성 신장병, 고혈압성 신장병, IgAN 및 루푸스 신장염을 포함합니다. 이 검토에서 CKD의 여러 병인에 걸쳐 활성화된 염증 및 대사 경로의 2개 클러스터 사이의 허브 역할을 하여 염증 및 대사 조절의 공통 메커니즘을 제안합니다.23 이 포괄적인 검토의 목적은 염증과 대사 조절의 역할을 논의하는 것입니다.Nrf2다양한 병인의 CKD 진행.
그림 1. CKD 진행의 염증과 대사.23 염증과 대사는 CKD 진행으로 이어지는 두 가지 주요 경로입니다.Nrf2허브 역할을 합니다. 미국 신장학회(American Society of Nephrology)의 허가를 받아 재생산: 통합 생물학은 CKD에서 공유 전사 네트워크를 식별합니다. Martini S et al., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; Copyright Clearance Center, Inc. CKD를 통해 전달된 허가,만성 신장 질환.
CKD 진행의 만성 염증
만성 염증 및 산화 스트레스
지속적인 저등급 염증24 및 산화 스트레스(즉, 활성 산소 종[ROS]의 상승)25는 범죄의 파트너이며 조기 노화26 및 신장 섬유증을 촉진하는 요독 표현형의 일반적인 특징입니다.27,28 염증 및 산화 스트레스는 각각이 서로를 증폭시키는 양성 피드백 루프.29 산화 스트레스는 NF-κB를 활성화하여 염증을 유도하고 이후 사이토카인을 생성합니다(예: 인터류킨[IL]{8}}, IL{9}}, 종양 괴사). 추정된 GFR의 점진적인 감소와 관련된 factor [TNF], IL{10}})30, 31, 32.33 만성 신부전 코호트 연구에서 파생된 데이터는 순환하는 IL{15}} 및 TNF 수용체 2가 사건 CKD34와 관련이 있고 TNF 수용체 2는 CKD에서 더 빠른 신장 기능 상실과 독립적으로 관련이 있습니다.35
만성 염증의 상주 신장 세포
CKD 진행은 활성화된 근섬유아세포가 주요 콜라겐 생성 세포인 과정인 신장 섬유증에 의해 주로 발생합니다.36, 37, 38 주로 원섬유형 콜라겐 I 및 III인 콜라겐은 CKD에서 섬유증 유발 세포 손실의 주요 기여자입니다.39 표적 전사 인자, 신호 전달 및 발달 경로와 같은 실험적 섬유증을 감소시키는 여러 접근법과 microRNA와 같은 후성 유전적 조절인자, 항염증 접근법이 최근 주목받고 있습니다.11 앞서 언급한 바와 같이, 만성 염증은 다음과 밀접하게 연관되어 있습니다. CKD 시작 및 진행 모두.40, 41, 42, 43 유해한 자극에 노출된 후 신장 조직 복구에 역할을 하는 신장 손상에 대한 자연 면역 반응인 급성 염증44,45과 달리 만성 염증은 부적응 반응입니다. 이는 염증 유발 신호 전달 경로의 지속적인 자극으로 인해 발생합니다.2,3,17,44,46,47
급성 염증은 백혈구 침윤으로 표시되지만48 만성 염증은 전염증성 표현형을 나타내는 상주 신장 세포의 활성화를 특징으로 합니다. , 관상 상피 세포 및 족세포는 결국 신장 섬유증 및 신장 기능 상실로 이어지는 만성 염증 주기를 지속시키는 전염증성 케모카인의 생성을 초래합니다(그림 2).50,53,54
그림 2. 상주 신장 세포의 활성화는 CKD의 만성 염증에 기여합니다.53 상주 신장 세포는 증식하여 신장 섬유증으로 이어지는 만성 염증 주기를 지속시키는 전염증성 케모카인을 생성합니다. Springer Nature의 허가를 받아 수정했습니다. Nat Rev Immunol. 면역 체계와신장병: 기본 개념과 임상적 의미. Kurts C et al. Copyright 2013. IFN-ɑ, 인터페론 알파; IL-6, 인터루킨 6; TNF, 종양 괴사 인자.
증가된 수준의 염증성 사이토카인 및 세포외 기질(ECM)의 침착은 세뇨관간질 섬유증, 간질 확장 및 GFR의 후속 감소를 유발합니다. 및 백혈구. 만성 간질 세포 활성화가 있는 경우, 간질 공간의 ECM 확장은 간질 섬유증을 유발하여 사구체 경화증을 유발합니다.50 고전적인 5/6 신장 절제술 CKD 모델에서 NF-κB가 활성화되고 변형 성장 인자 베타(TGF-)가 상향 조절됩니다.56 NF-κB는 수백 가지의 염증성 사이토카인과 매개체를 조정하고 생성하는 전염증성 유전자의 조절자입니다.36,57,58 TGF-의 활성화는 진행성 섬유증을 유발합니다.2 족세포는 단백뇨 발병 후 TGF-를 발현합니다.59 이는 후속적으로 상피 및 간질 세포의 섬유아세포 및 근섬유아세포로의 변형을 촉진합니다.2 TGF-는 또한 족세포가 세뇨관간질에 축적되는 ECM 단백질을 생성하도록 합니다.59 TGF-는 신장 과정 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 관 상피 세포 및 근섬유아세포에 의해 합성됩니다. 섬유증.60
CKD의 전염증 매개체
사구체 손상은 사구체 세포에서 유해한 전염증성 자극을 근절하지 못하거나 전염증 상태를 유발하는 유전적 돌연변이로 인해 발생합니다.36,44,50 전염증성 세뇨관 세포 반응에 기여할 수 있는 요인에는 사이토카인 방출, 알부민 및 보체 단백질 누출, 내피 기능 장애로 인한 저산소증 및 면역학적, 감염성, 독성, 대사성 또는 허혈성 손상으로 인한 직접적인 손상.17 더욱이, 염증성 단백질의 국소 분비 증가와 함께 노화 관련 분비 표현형을 촉진하는 관 세포 및 족세포의 노화는 신장 상실과 연결됩니다. 조직 염증에 대한 기능.61 신장 저산소증/허혈은 다음의 진행에 기여합니다.신장병염증과 산화 스트레스에 의해 발생합니다.62Nrf2결핍은 허혈 재관류로 인한 신장 손상에 대한 감수성을 증가시키고,63Nrf2유해한 임상 사건 동안 허혈의 반복 에피소드로부터 취약한 신장을 보호할 수 있습니다.
세관 세포 활성화는 간질 백혈구 모집 및 활성화, 전섬유성 성장 인자(예: 혈소판 유래 성장 인자, 결합 조직 성장 인자 및 TGF-)의 분비, 근섬유아세포 축적 및 활성화를 자극하여 간질 콜라겐 침착 및 활성화를 통해 추가 손상을 촉진합니다. 섬유증.17,64 만성 염증, 리모델링, 섬유증 및 신장 기능 상실의 복잡한 과정과 관련된 여러 염증 매개체가 그림 3.36에 요약되어 있습니다. 고감도 CRP의 순환 수준으로 정의되는 바와 같이 유전형은 CKD 환자의 염증 존재와 상관관계가 있는 반면 표현형 특징은 염증이 있는 환자와 그렇지 않은 환자를 덜 효과적으로 구별합니다.66
그림 3. 만성 매개체신장병.36 다양한 염증 매개체가 신장 기능 상실로 이어지는 복잡한 과정에 관여합니다. Elsevier의 허가를 받아 수정했습니다. 원래 Eur J Pharmacol에 게시되었습니다. Vol 820. Lv W et al. 염증 및 신장 섬유증: 잠재적인 치료 표적으로서 주요 신호 분자에 대한 최근 개발. 65~76페이지. Copyright 2018, Elsevier. ECM, 세포외 기질; EMT, 상피-중간엽 전환분화; GFR, 사구체 여과율; ROS, 활성산소종; TNF, 종양 괴사 인자; TGF-, 형질전환 성장 인자 베타; TWEAK, TNF-유사 약한 세포자살 유도제.
CKD에서 NF-κB의 염증 촉진 역할
CKD에서 ROS 생성 효소(예: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 산화효소 및 크산틴 산화효소)의 활성화는 신장의 산화 스트레스 증가에 기여합니다.67 산화 스트레스는 NF-κB의 활성화를 유발하여 염증 반응을 향상시킵니다. NF-κB는 다양한 염증성 사이토카인과 매개체의 생산을 조정하고 자극합니다.2,36,57,58 많은 상주하는 신장 세포에서 생산된 사이토카인은 손상된 조직에 대식세포를 동원하여 염증 유발 인자와 진행성 사구체 경화증의 생성을 증가시킵니다.2 ,삼
CKD에서 Nrf2의 항염증 역할
Nrf2수억 년 전에 유기체가 바다 위의 세계를 탐험하기 시작하고 산소에 노출되었을 때 산화 스트레스로부터 보호하기 위해 진화한 중요한 세포 인자를 나타냅니다.68, 69, 70, 71 bZIP 전사 계열의 구성원 요인 - 특히 CNC 서브패밀리에서 - Nrf2에는 다양한 기능을 가진 7개의 구조적 도메인(Neh1에서 Neh7까지)이 있습니다. Nrf2는 핵 내에서 sMaf 단백질 K, G, F와 이종이량체화하여 250개 이상의 유전자의 조절 영역에서 발견되는 항산화 반응 요소로 알려진 인핸서 서열의 인식을 촉진합니다.3,70,72,73,74
염증 조절에서 Nrf2의 역할
Nrf2는 일련의 유전자를 상향 조절하여 결과적으로 전염증성 사이토카인의 생성을 약화시켜 신장 세포와 기타 조직을 보호합니다.15 Nrf2에 의해 증가된 수준의 분자에는 카탈라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 헴 옥시게나제-1, 환원 니코틴아미드가 포함됩니다. adenine dinucleotide phosphate quinone oxidoreductase, and glutamate-cysteine ligase.15 Nrf2의 세포내 농도를 낮은 수준으로 유지하려면 단백질 합성과 프로테아솜 분해 사이의 평형이 필요합니다.74 세포질 억제제 Keap1은Nrf2세포질에서.67,71,75
정상적인 조건에서 Keap1 대상Nrf2유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의한 분해(보충 그림 S1).55,76 산화 스트레스 조건에서 친전자체 및 ROS는 특정 센서 시스테인 잔기와 직접 부가물을 형성하여 Keap1의 형태를 변경합니다. Keap1과 Nrf2 사이에서 산화 스트레스에 노출된 세포에서 Nrf2 분해가 감소합니다. 그런 다음 Nrf2는 핵으로 이동하여 표적 유전자의 전사를 활성화합니다.
Nrf2는 또한 프로모터에 결합하고 전사를 억제함으로써 전염증성 NF-κB 표적 유전자의 발현을 직접적으로 억제합니다.77 Nrf2와 NF-κB 경로 사이의 실질적인 누화는 여러 다운스트림 표적 유전자의 발현을 제어합니다.78 따라서 Keap{6 }}Nrf2시스템은 산화적 손상에 반대하고 전염증성 NF-κB 신호 전달을 억제함으로써 염증의 해결 단계에서 중요한 역할을 합니다.72,79,80
동물계의 증거에 따르면 Nrf{0}}기반 항산화 방어 메커니즘은 극한 조건에서 종을 보호하기 위해 진화했습니다.68 Nrf2 활성의 억제는 스트레스 유발 조기 노화 표현형을 촉진하고81 Nrf2 발현은 마우스의 노화에 따라 감소합니다.82 Nrf2 활성의 하향 조절이 산화 스트레스를 촉진하고 세포 노화를 촉진한다는 최근의 연구 결과,Nrf2신호 전달은 세포 노화 관련 병리를 억제할 수 있습니다.83Nrf2희귀 조기 노화 증후군인 Hutchinson-Gilford progeria 증후군에서 감소하고,84 우주 여행으로 스트레스를 받는 Nrf2 녹아웃 마우스에 대한 연구에 따르면 노화 관련 대사 산물의 생성이 증가한 것으로 나타났습니다.85 Nrf2는 노화 과정에서 보호 역할을 할 수 있습니다. 실제로, 지속적인 저등급 염증(즉, "염증") 및 감소된 Nrf2 발현은 조기 노화와 관련된 CKD 및 기타 생활 부담 질병의 두드러진 특징입니다.68 신장 섬유증 및 상피-중간엽 전이- 상피 세포는 기질을 생성하는 섬유아세포와 근섬유아세포를 생성하는 표현형 전환을 겪습니다. 이는 신장의 노화에 기여하고{13}} 신장 조직에 국한된 조기 노화 과정을 반영할 수 있습니다.11 요독증 환경, 진행신장병섬유증 및 염증으로 인한 염증은 종종 혈관 석회화, 근감소증, 골다공증 등을 특징으로 하는 요독 표현형의 병행 발달과 관련이 있습니다(보충 그림 S2).87
만성 신장 질환 진행에서 만성 염증에 대한 Nrf2의 역할
신장 질환에서 Nrf2의 역할
여러 연구의 결과는 Nrf2의 중요한 역할을 강조합니다.신장병.88, 89, 90, 91 32건의 연구에 대한 최근의 체계적인 검토는 다음과 같은 결론을 내렸습니다.Nrf2발현은 CKD, NQO1 및 H2O{1}}에서 지속적으로 하향 조절되었으며 염증, 동반 질환 및 신장 손상의 중증도와 관련된 다양한 변화를 보였습니다.92 Jiang et al.69는 DKD 환자의 신장 생검 표본이 높은 수준의 메산지움 세포의 포도당 유도 ROS 및 활성화Nrf2및 다운스트림 유전자. 면역 조직 화학에 의해 Nrf2가 정상 사구체에서 낮은 수준으로 발현되는 반면 DKD 환자의 사구체에서는 상향 조절된다는 것이 입증되었습니다.69 대조적으로, 혈액 투석 중인 20명의 환자, 투석을 필요로 하지 않는 CKD가 있는 20명의 추가 환자에 대한 분석 , 그리고 실시간 중합효소연쇄반응으로 Nrf2 및 NF-κB 발현 평가를 포함한 11명의 건강한 개인은 건강한 개인에 비해 혈액투석 환자의 말초혈액 단핵세포에서 Nrf2 유전자 발현이 감소하고 NF-κB 발현이 증가함을 보여주었습니다. 및 비투석이 필요한 CKD 환자.93
동물 실험도 중요한 역할을 보여줍니다.Nrf2요독 염증을 조절합니다. 스트렙토조토신을 투여한 Nrf{0}}녹아웃 마우스는 유사하게 처리된 야생형 동물에 비해 ROS 생성이 더 높고 산화성 DNA 손상과 신장 손상이 더 뚜렷합니다. 국소 사구체 경화증.94 이에 따라, 손상된 Nrf2 신호 전달 및 NF-κB 활성화는 마우스 잔여 신장 모델에서 염증 및 산화 스트레스를 촉진합니다.15,95
Nrf2 활성화는 또한 섬유증을 예방하거나 약화시킵니다. 마우스에서 일방적인 요관 폐쇄는 Keap1의 하향 조절을 초래하여 핵에 Nrf2가 빠르게 축적되고Nrf2-의존적 유전자 발현은 ROS의 생성을 방지합니다. 그러나 장기간의 폐쇄는 핵 Nrf2의 점진적인 감소뿐만 아니라 항산화제 수준의 감소 및 산화 스트레스, 염증, 섬유증 및 세뇨관 손상의 증가로 이어집니다.96 이러한 연구는Nrf2Nrf2는 ROS로 인해 초기 단계에서 상향 조절될 수 있지만 질병이 악화되고 염증이 악화됨에 따라 하향 조절될 수 있기 때문에 질병 진행에 따른 CKD에서의 발현.
나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(새로운 종류의 신장보호제)는 제2형 당뇨병 및 비당뇨병 CKD 모두에서 알부민뇨의 실질적인 감소와 ESKD로의 진행 위험 감소를 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다.97 나트륨의 신장보호 효과의 일부로서 글루코스 cotransporter 2 억제제는 염증 감소를 동반한 신장 저산소증98 개선99 및 항산화 방어 발현 개선100에 의해 매개되는 것으로 보이며, 최근 dapagliflozin이 apoptosis를 억제하고 부분적으로는 autophagy를 활성화한다는 보고가 흥미롭습니다.Nrf2/HO{0}} 경로.101
CKD의 진행에서 미토콘드리아 기능 장애 및 Nrf2
축적된 증거에 따르면 미토콘드리아 기능 장애는 근본 원인에 관계없이 CKD의 발달과 진행을 촉진합니다.13 미토콘드리아는 산화적 인산화에 의한 아데노신 삼인산 생성을 포함하여 다양한 기능을 갖는 복잡한 세포소기관입니다.102
보다 최근에는 미토콘드리아가 하는 역할에 대한 이해가 아데노신 삼인산 생성을 넘어 증식, 분화, 사멸과 같은 세포 과정을 조절하는 세포 소기관으로서의 기능에 대한 이해를 포함하도록 확장되었습니다.103 미토콘드리아는 세포 내 중심 허브 역할을 하며, 세포 환경의 변화를 감지하고 세포에 가해지는 요구를 적절하게 충족시키기 위해 대사 중간체를 빠르게 재지정하는 것입니다.104 이제 대사 재프로그래밍이 염증 반응에서 중요한 역할을 한다는 것이 분명합니다.105 병원체를 만나면 대식세포에서 산화적 인산화 및 지방산 산화 속도의 감소와 해당과정, 지질 합성 및 ROS 생성 속도의 강력한 증가를 특징으로 합니다.106,107 ROS는 박테리아와 같은 침입자는 103 과잉 생산으로 인해 산화 스트레스는 조직 손상과 기능 장애를 초래합니다.30 이 대사 재프로그래밍은 감염이나 손상 부위에 국한되고 수명이 짧습니다. 스트레스가 제거되면 세포가 항상성, 즉 염증 과정이 꺼지고 ROS가 중화되고 미토콘드리아 대사가 산화적 인산화의 정상 상태로 되돌아가는 균형 잡힌 상태로 돌아가는 것이 중요합니다.108 그러나 CKD에서 이것은 " 꺼짐 스위치"가 실패하고 손상 과정이 지속되어 궁극적으로 조직 손상과 신장 기능 상실로 이어집니다.44,73
Nrf2ROS 수치를 낮추고 염증을 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 이 전사 인자는 세포 및 미토콘드리아 대사도 조절합니다.30,109, 110, 111, 112 Nrf2는 포도당 및 지질 대사를 조절하고, 효율적인 아데노신 삼인산 생성을 증가시키고, 미토파지를 촉진하고, 미토콘드리아 생합성을 증가시켜 대사 재프로그래밍을 지시합니다.112,113 Nrf2는 염증을 억제하고 ROS 수준을 낮추며 미토콘드리아의 구조적 및 기능적 완전성을 지원함으로써 세포 스트레스로부터 회복하고 세포 항상성을 회복하는 세포의 능력을 향상시킵니다.109,112,113
신장은 정상적으로 기능하기 위해 다량의 아데노신 삼인산을 필요로 하는 고도의 대사 기관입니다.102 신장은 높은 산소 소비량으로 인해 ROS로 인한 손상에 취약하며,신장질병13,114 미토콘드리아에 의해 조절되는 세포자멸사 경로의 활성화와 함께 ROS의 과잉 생산 및 결함이 있는 미토파지는 CKD 진행의 상호 연결된 동인입니다.13 신장 세포의 미토콘드리아 기능 장애는신장병. 미토콘드리아 기능 개선의 대리 표지자인 더 높은 미토콘드리아 DNA 카피 수는 전통적인 위험 인자 및 염증과 무관하게 CKD의 더 낮은 위험과 관련이 있습니다.115 대조적으로 미토콘드리아 유래 펩타이드의 감소된 발현은 염증과 관련되어 표현Nrf2in CKD.116 또한, 미토콘드리아 기능 장애는 신장 섬유증117 및 신장 질환의 진행에 역할을 하는 것으로 믿어집니다.108 종합하면, 이러한 발견은 이러한 신진대사 발전소가 CKD의 진행을 약화시키는 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다.신장병.118 최근 연구에 따르면 바독솔론 메틸의 유사체,Nrf2, 개선된 미토콘드리아 산화환원 균형 및 미토콘드리아 기능에 의해 시험관 내 및 동물 모델 모두에서 단백뇨 유발 미토콘드리아 손상으로부터 세뇨관을 보호합니다.21
만성 신장 질환 진행에서 만성 염증에 대한 Nrf2의 역할
신장 질환의 스펙트럼 전반에 걸친 만성 염증
알포트 증후군
알포트 증후군의 만성 염증은 CKD를 유발하는 다른 상태와 유사하며 전염증성 신호 전달 경로의 지속적인 활성화의 결과입니다.2,3,17,44,45,46,47 활성화된 대식세포는 질병 진행에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다. 알포트 증후군에서.2 COL4A3 녹아웃 마우스는 생후 5.5주에 단백뇨가 발생합니다.119 사구체 여과액의 과도한 단백질("병리학적 단백뇨")은 근위 세뇨관 상피 세포2에서 염증 유발 및 섬유화 촉진 신호 전달 경로를 활성화하고 다음을 암호화하는 유전자의 발현을 유도합니다. 화학주성 분자. 이러한 분자는 면역 세포의 침윤을 촉진하여 세뇨관 위축 및 세뇨관간질 섬유증을 유발합니다.2 TGF-는 또한 사구체병증 및 섬유증의 과정에 관여합니다.2,59,120,121 알포트 증후군 환자는 지오텐신 사용에도 불구하고 신장 기능의 손실을 경험하기 때문에- 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제 및 문서화 된 염증 성분이 있습니다.Nrf2bardoxolone methyl을 사용한 자극은 현재 무작위 대조 시험(CARDINAL)에서 조사되고 있습니다.122
상염색체 우성 다낭성 신장 질환
염증은 환자가 정상 또는 거의 정상에 가까운 신장 기능을 가질 때 ADPKD 과정의 초기에 분명합니다. 여러 연구의 결과는 ADPKD 낭종 발달 및 질병 진행에서 염증의 역할을 뒷받침합니다. 낭포 형성은 간질 대식세포 축적보다 먼저 발견되어 이들 세포가 염증 부위로 이동하고 있음을 시사합니다.123,124 대식세포 이동 억제 인자에 의한 낭포 성장의 조절은 낭종 발달의 자극 인자로서의 염증 및 ADPKD에서 대식세포의 관여에 대한 추가 지원을 제공합니다 .125 동물 연구는 또한 ADPKD의 발달과 진행에서 염증이 중요한 역할을 한다는 것을 뒷받침합니다. 예를 들어, 일시적인 수용체 전위 채널 상호작용(Pkd) 1-표적 PKD 마우스인 폴리시스틴 1의 대식세포 고갈은 덜 심각한 낭포성 표현형과 더 나은 신장 기능을 초래합니다.126 NF-κB는 의 핵에서 검출되었습니다. 마우스 PKD 모델에서 낭포 내막 세포127와 IL{10}} , TNF 및 IL{11}}을 포함한 전염증성 사이토카인의 상승된 수준이 ADPKD에서 보고되었습니다.128,129 이러한 관찰은 만성 염증이 세포 이펙터를 통해 질병의 시작과 낭형성을 촉진할 뿐만 아니라 낭종의 확장 및 질병 진행에 역할을 합니다.123,125 실제로, 최근에 의 활성화가 보고되었습니다.Nrf2ADPKD.91의 마우스 모델에서 산화 스트레스와 방광 형성을 개선합니다.
IgA 신증
IgAN의 염증은 사구체 메산지움에서 갈락토스 결핍 IgA1의 면역 복합체 형성으로 인해 발생합니다.130 면역 복합체 형성은 국소 염증 반응의 유도, 사구체의 IgA 침착, 및 메산지움 세포의 활성화 및 손상. 활성화된 메산지움 세포는 ECM의 구성요소를 분비하고 메산지움 세포 증식과 사구체 내로의 염증 세포 동원을 자극하는 전염증성 및 전섬유화 사이토카인134을 포함하여 신장 손상에 기여하는 여러 매개체를 방출합니다.132 염증 매개체는 또한 족세포의 유전자 발현을 변형시켜 결과를 초래합니다. 발세포 손상("사구체세포 누화") 및 분절 사구체 경화증을 포함한 IgA 면역 복합체의 여과.132,135, 136, 137, 138 동물 연구에서Nrf2경로는 IgAN의 염증을 조절할 가능성이 있습니다. 유도된 가속 및 진행성 IgAN을 가진 마우스에서,Nrf2antroquinonol을 사용한 경로는 T 세포 활성화를 억제하고 3개의 인플라마솜을 포함하는 NLR 계열 pyrin 도메인의 활성화를 방지했습니다. 또한 질병이 확립된 가속 및 진행성 IgAN 마우스에서 단백뇨, 신장 기능 및 조직병리학을 유의하게 개선했습니다.139
만성 신장 질환 진행에서 만성 염증에 대한 Nrf2의 역할
당뇨병성 CKD
전염증성 신호 전달 경로와 그 다운스트림 제품은 DKD의 새로운 바이오마커로 부상하고 있으며 이 질병을 앓고 있는 환자에게 유망한 치료 표적이 될 수 있습니다.140 DKD는 질병 진행141에 기여하는 만성 염증 경로의 활성화를 포함하고 다양한 염증 세포 유형, 분자, IL-1, IL{4}}, IL{5}} 및 TNF를 포함한 염증성 사이토카인의 대식세포, 비만 세포 및 NF-κB 매개 전사를 포함한 경로.141, 142, 143 , 144, 145 TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원이 풍부한 순환 염증 단백질의 특징은 당뇨병에서 ESKD의 10-년 위험을 예측했으며,146 염증을 표적으로 하는 약물이 DKD의 진행을 억제하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 사구체 기저막의 미세구조적 변화는 IL{14}}과 같은 염증의 급성기 마커의 존재로 인해 발생합니다.147 NF-κB 유도 분자 및 경로는 DKD의 특징적인 구조적 변경 및 기능적 이상을 초래하고 궁극적으로 , 이러한 환자의 신부전.141Nrf2당뇨병 쥐에 대한 연구에서 DKD에서 신장 기능 손상이 산화 스트레스 및 감소된 전위와 상관관계가 있음이 밝혀진 것으로 나타났습니다.Nrf2스트렙토조토신 처리된 Nrf{2}}녹아웃 마우스에 대한 연구 결과에서 염증, 신장 기능 손상, 섬유증 및 산화 손상에 대한 보호가 감소된 것으로 나타났습니다.149
국소 분절 사구체 경화증
족세포 손상과 손실이 FSGS의 주요 동인일 수 있지만,150 염증도 질병 진행에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 생각됩니다.151,152 FSGS의 병인에서 염증의 관련은 분화의 더 높은 간질 클러스터의 발견에 의해 제안되었습니다 {{ 3}} FSGS 환자의 신장 생검에서 양성 T 세포 및 대식세포.153 산화 스트레스는 또한 FSGS의 발병기전에 기여합니다.154 족세포의 손상은 사이토카인 방출(예: TGF-)에 의해 매개되는 추가 손상을 초래하여 결과적으로 단핵구, 대식세포 및 T 세포의 모집 및 다른 사이토카인(예: IL{7}} 및 TNF) 및 케모카인의 향상된 발현 및 분비.152 FSGS 환자의 기준선 신장 기능은 전체 경화증 및 IL{9}}, 인터페론, IL{11}}, IL{12}} 및 IL{13}}의 소변 배설을 포함한 세뇨관간질 섬유증.155 FSGS에서 염증 세포의 침윤은 다음을 초래합니다. 축적 사구체 붕괴("붕괴 변형")를 유발할 수 있는 간질 ECM.152 관상 상피 세포의 손상은 간엽 세포로의 변형을 초래하여 콜라겐 기질 침착 및 세뇨관 간질 섬유증을 유발합니다.152,156 이 염증유발 및 전섬유화 환경이 진행에 관여했습니다. FSGS에 영향을 미치고 사구체 흉터와 궁극적으로 ESKD를 유발할 수 있습니다.157Nrf2Imai 쥐 모델에서 FSGS의 진행이 NF-κB 활성화와 함께 손상된 Nrf2 신호 전달이 염증과 산화 스트레스를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 둘 다 진행성 사구체 경화증과 관련이 있습니다.158
결론
많은 증거는 여러 병인의 CKD 진행에서 염증 및 대사 경로의 중요한 역할을 시사합니다.23 추정된 GFR과 연결된 유전자 세트의 경로-누화 분석은 대부분의 CKD 신호 전달 경로가 염증 또는 대사 관련 클러스터에서 집합한다는 것을 보여줍니다. .23 CKD의 스펙트럼에 걸친 정상 상태 mRNA 발현 패턴은 염증 유전자의 상향 조절과 일치합니다.23Nrf2경로는 CKD에서 대사 및 염증 경로를 연결하는 허브 역할을 합니다.23 이 세포 보호 인자의 억제된 발현은 섬유증 및 진행을 촉진하는 것으로 알려진 여러 병원성 기전과 연결되어 있습니다.신장 질환노화, 염증, 미토콘드리아 기능 장애 및 조직 저산소증과 같은; 그러므로,Nrf2활성화는 CKD의 진행을 저지하기 위한 매력적인 표적입니다.12,13,61,62 CKD에서 Nrf2 및 그 하류 매개체의 작용을 강화하면 신장 기능의 감소를 약화, 저지 또는 역전시킬 가능성이 있습니다.
만성 신장 질환 진행에서 만성 염증에 대한 Nrf2의 역할
폭로
추신: Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma 및 Baxter Healthcare의 과학 자문 위원회. GMC: Satellite Healthcare, Inc.의 이사회; Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc.의 컨설턴트/고문 Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit 및 Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: Reata Pharmaceuticals, Inc.의 의료 자문 위원회; BioPorto Inc.의 연사국; Alnylam Pharmaceuticals 및 Dicerna Pharmaceuticals의 주요 오피니언 리더; NGAL을 신장 손상의 바이오마커로 사용하기 위해 제출된 특허에 대한 공동 발명가; 신장 손상의 바이오마커로서 NGAL의 개발을 위해 Abbott Diagnostics 및 BioPorto Inc.와 라이선스 계약. AL: Reata Pharmaceuticals, Inc. 자문 위원회; Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca 및 Boehringer Ingelheim International GmbH의 보조금. SPA: Alexion Pharmaceuticals 및 Reata Pharmaceuticals, Inc.의 컨설턴트 고문 SB: Reata Pharmaceuticals, Inc.의 자문 위원회 BAW: Reata Pharmaceuticals, Inc.의 자문 위원회; 알포트 증후군 재단의 의료 자문 위원회; Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. 및 UpToDate, Inc.의 컨설턴트; 국립 보건원 및 Baxter Healthcare의 연구 지원.
감사의 말
이 작업은 Reata Pharmaceuticals, Inc.의 지원을 받았습니다.
저자 기여
PS, GMC 및 BAW가 원고 초안을 작성했습니다. PD, AL, SPA 및 SP는 편집 통찰력을 제공했습니다.
보충 자료
보충 파일(PDF).
그림 S1. Keap의 분자 메커니즘1-Nrf2정상적인 조건에서 Nrf2는 Keap1 동종이량체에 의해 포획된 후 분해되고 비활성화됩니다. 산화 스트레스 조건에서 Keap1과 Nrf2 사이의 상호 작용이 비활성화되어 결과적으로Nrf2하락. 안정화된 Nrf2의 핵 전위는 Nrf2 표적 유전자의 전사 활성화를 허용합니다. Cys, 시스테인 잔기; Keap1, 켈치 유사 ECH 관련 단백질-1; Nrf2, 핵 인자, 적혈구 2 유사 2; Ub, 유비퀴틴-프로테아좀 의존적 분해. Nezu M et al.의 허가를 받아 복제했습니다. KEAP{10}NRF2 시스템을 타겟팅하여신장병진행. J Nephrol입니다. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Basel, Switzerland.
그림 S2. 진행신장병CKD에서 조기 노화 과정의 일부로.87 독성 요독 환경은 염증을 촉진하고 CKD의 발현을 억제합니다.Nrf2, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애, 조직 저산소증 및 노화와 관련된 현상. 증거는 이러한 특징이 조기 혈관 노화(혈관 석회화), 근육감소증, 골다공증, 심부전, 우울증 및 인지 기능 장애를 포함하여 CKD에서 조기 노화 표현형의 주요 동인임을 시사합니다. 또한 동일한 기능이 신장 섬유증 및 염증에 의해 신장의 조기 노화를 유발할 수 있습니다. 혈역학적 및 대사적 요인 외에도 염증 및 섬유증은 신장 질환의 진행을 유도하여 악순환을 일으킬 수 있습니다. 신장 전문의는 ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2 작용제 및 MR 억제제와 같은 기존의 새롭고 추정되는 미래 치료 전략을 사용하여 이 시나리오에 개입할 수 있습니다. 안지오텐신 전환 효소 억제제/안지오텐신 수용체 차단제(ACEi/ARB); CKD, 만성신장병; MR, 무기질코르티코이드 수용체;Nrf2, 핵 인자, 적혈구 2 유사 2; 나트륨-포도당 수송 단백질 2 억제제(SGLT2i).
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