알아야 할 다양한 유형의 만성 신장 질환(CKD)

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파트 Ⅱ:만성 신장 질환의 요단백 및 펩티드 표지자

Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov & et al.

추상적인

만성 신장 질환(CKD)비특정 유형입니다신장병신장 기능의 점진적인 감소를 유발합니다(수개월에서 수년으로). CKD(만성 신장 질환)사망, 심혈관 질환 및 말기 신장 질환의 중요한 위험 요소입니다. CKD(만성 신장 질환) 다른 기원의 임상 및 실험실 징후는 동일하지만 진행 속도가 다를 수 있으므로 조기 진단이 필요합니다. 이 리뷰는 CKD의 주요 원인의 단백질/펩티드 바이오마커에 중점을 둡니다.(만성 신장 질환): 당뇨병성 신병증, IgA 신병증, 루푸스 신염, 국소 분절 사구체 경화증, 막성 신병증. 질량 분석법(MS) 접근법은 다양한 신병증에서 요 펩타이드 및 단백질 함량에 대한 대부분의 정보를 제공했습니다. 새로운 분석적 접근을 통해 특정 형태학적 형태에 대한 초기 비침습적 진단 도구로 요단백체-펩티드 프로파일을 사용할 수 있습니다.신장병그리고 신장 생검에 대한 안전한 대안이 될 수 있습니다. 신장 질환 진행의 주요 병인 기전에 대한 MS 연구는 또한 표적 치료를 위한 새로운 접근 방식을 개발하는 데 기여할 수 있습니다.

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4. 막성 신증

막성 신증(MN)은 성인에서 신증후군(NS)의 주요 원인입니다. 이 질병은 자가면역 성질을 가지고 있으며, 이는 포스포리파제 A2 수용체(aPLA2R) 및 트롬보스폰딘 1 도메인 함유 7A(THSD7A)에 대한 항체를 포함하는 족세포 항원에 대한 자가항체의 존재에 의해 확인되었습니다[97,98]. MN(막성 신증) 약물 사용, 감염, 자가면역 질환 및 암이 포함됩니다[99]. MN의 기본 메커니즘(막성 신증)포스포리파제 A2 수용체 항체에 의한 족세포 자가면역 손상으로 대량 단백뇨를 유발합니다. 이 질병의 진단 및 치료는 현재 aPLA2R 항체 역가의 결정을 기반으로 합니다. 추가 마커에 대한 검색은 aPLA2R 음성 유형의 특발성 MN에서 유망한 것으로 보입니다.(막성 신증). 미네소타(막성 신증)환자 연구는 미네소타에서 프로테옴의 비교 횡단면 분석을 제공합니다(막성 신증)다른 신염 유형의 신염 및 건강한 대조군과 비교했습니다. MN을 구별하는 특정 비뇨기 단백질 마커 패널(막성 신증)다른 신병증의 경우에는 징크 핑거 단백질 ZFPM2, E1A 결합 단백질, 미세소관 관련 단백질 tauAP-3 복합 소단위 델타-1[54]의 수준 감소와 티록신 결합 글로불린 수준의 증가가 포함됩니다. (SERPINA7)[50], 리소좀 막 단백질{10}}(LIMP{11}})[56], 플라스미노겐[54], LDB3, PDLI5[100] 및 afamin[55,57]. APLA2R-양성 MN 및 APLA2R-음성 MN 환자 및 건강한 개인의 샘플을 비교한 결과 양성 MN 그룹에서 A1AT 및 기근의 수준이 상당히 높은 것으로 나타났습니다[101]. 소변 레티놀 결합 단백질 4 및 SH3 도메인 결합 글루탐산이 풍부한 유사 단백질 3의 조합은 MCD를 DN과 구별할 수 있습니다. 유사하게, 소변 afamin과 보체 C3 소변/혈장 비율의 조합은 MN과 DN을 구별할 수 있습니다[55].

일반적으로 MN에서 발견되는 마커(막성 신증)보체 활성화 및 면역 반응, 세포 부착, 수용체 매개 세포내이입, 혈소판 탈과립 및 응고 캐스케이드의 고전적 경로에서 역할을 합니다[57]. LIMP-2는 신장 조직에서 염증성 면역 반응 조절에 중추적인 역할을 하며 [56] 면역 세포에 의한 조직 침투를 반영합니다. LMP-2는 또한 질병 활동을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. LDB3 및 PDL5 단백질은 족세포 세포골격의 변형에 역할을 하여 단백뇨를 유발할 수 있습니다. 그의 상승이 특발성 MN과 관련된 Afamin(막성 신증), 가장 유망한 특정 MN(막성 신증)여러 연구에서 그 중요성이 확인되었기 때문입니다(표 2).

표 2. 다양한 신병증에서 잠재적인 소변 프로테옴 마커.

5. IgA 신증

IgA 신증(IgAN)은 성인에서 가장 흔한 형태의 만성 사구체 질환입니다. 유럽에서 IgAN(IgA 신증) 사구체 질환 [102-104]에 대해 수행되는 신장 생검의 19-51% 범위입니다. lgAN 환자는 종종 경첩 부위에 갈락토오스 결핍 O-글리칸이 있는 IgA1 수치가 증가합니다. 비정상적으로 글리코실화된 IgA1의 혈중 농도는 IgAN에서 더 높습니다.(IgA 신증)건강한 대조군이나 다른 질환이 있는 환자보다신장 질환. 갈락토오스 결핍 IgA1 항체의 생성, 면역 복합체 형성 및 메산지움에 이러한 복합체가 축적되면 신장 손상이 시작되는 것으로 나타났습니다[105]. 더욱이, 대체 보체 경로의 활성화는 조직 손상을 강화했습니다[106]. 인간 메산지움 세포의 트랜스페린 수용체(CD71)는 갈락토스 결핍 IgA를 포함하는 면역 복합체에 결합할 수 있습니다[107].

IgAN을 구별하는 약 40개의 요단백 마커(IgA 신증) have been described, >그 중 20개는 lgAN에만 해당됩니다(표2). 보체 C9, Ig 카파 사슬 C 영역 및 3개의 세포골격 케라틴(유형 I(10) 및 유형 I(1 및 5))의 수준은 손상되지 않은 신장 조직과 비교하여 lgAN 환자의 사구체(생검 샘플)에서 동시에 변경되었습니다. 종양 환자의 영역 [59]. IgAN에서 30개의 소변 단백질과 4개의 잠재적 마커(세포간 접착 분자 1(ICAM1), 메탈로프로테이나제 억제제 1, 안티트롬빈 IIl 및 아디포넥틴)의 수준이 변경된 것으로 나타났습니다.IgA 신증) 낮은 단백뇨(<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">IgA 신증), 신장 섬유증에서 감소된 콜라겐 분해 및 콜라게나제 억제로 인해 [62].

다른 잠재적인 lgAN 특이적 마커에는 아디포넥틴 60], 2-마크로글로불린, 보체 C4a, 프로트롬빈[63], 안티트롬빈 II[60,63], -1B-당단백질[64], 당단백질 수준 증가가 있습니다. 2, 표피 성장 인자, CMRF{11}유사 분자, 프로토카드헤린, 우테로글로빈, 디펩티딜 펩티다제 IV, NHL 반복 함유 단백질 3, CD84[36] 및 감소된 피불린 수준{16}}, YIP1 계열 구성원 3 , 제안 [108], aminopeptidase N [65], 그리고 엔도서 Pellin의 LG3 단편 [64]. 마지막은 더 무거운 IgAN에서 유일하게 감소된 단백질이었습니다.(IgA 신증)더 느린 사구체 여과율[64]. 동시에 높은 LG3 수치는 혈관신생을 억제하고 일부 다른 IgAN에서 신장 기능 손실을 일으킬 수 있습니다.(IgA 신증)환자[64]. 바소린 수치의 변화에 ​​대한 데이터는 일치하지 않지만[36,65], 이는 또한 특정 IgAN으로 간주될 수 있습니다.(IgA 신증)채점자. Antithrombin I은 2개의 독립적인 연구에서 확인된 유일한 특이적인 IsAN 마커로 특히 주목할 만합니다[60,63].

6. 당뇨병성 신증

당뇨병성 신증(DN)은 당뇨병(DM) 환자의 약 30-40퍼센트에 영향을 미치며 CKD의 주요 원인입니다.(만성 신장 질환)및 전 세계, 특히 고소득 및 중간 소득 국가에서 말기 신장 질환(ESRD). DN(당뇨병성 신증)사구체 간질 확장으로 이어집니다. 기저막의 두꺼워짐; 및 특징적으로 사구체 과여과로 인한 결절성 사구체 경화증의 진행 [109.

잠재적인 특정 DN의 배열(당뇨병성 신증) markers in the urine includes >10가지 단백질(표 2), 증가된 수준의 비타민 D 결합 단백질, 칼그래뉼린 B, 헤모펙신[71l, 아연{4}}당단백질[71,74], 408 N-결합 당단백질[73], 시스타틴 C, 유비퀴틴, -1-산 당단백질 1, 색소 상피 유래 인자[74], 클라라 세포 단백질 CC16[76], 섬유 브로넥틴[110], 감소된 수준의 트랜스티레틴[71,74] 및 다양한 수준 변화 -1 마이크로글로불린/비쿠닌 전구체(AMBP) [71,74,75].

B-당단백질(7-배), 아연 함유 2-당단백질(5.{5}}배), 2-HS당단백질(4.{{ 8}}배), 비타민 D 결합 단백질(4.{11}}배), 칼그라뉼린 B(3.{13}}배), A1AT(2.{16}}배), 헤모펙신( 2.{18}}중첩) 안정적으로 구별되는 DN(당뇨병성 신증)알부민뇨가 없는 DM에서 거대알부민뇨가 있는 경우[71]. 반대로, 트랜스티레틴(4.{2}}배), 아포지단백질 A1(3.2-배), AMBP(1.6-배) 및 레티놀 결합 혈장 단백질( 1.{10}}fold)가 DN에서 관찰됨(당뇨병성 신증)거대단백뇨 [71]. 선택된 단백질에 대한 모델 연구는 DN의 초기 발달의 불량한 예후에서 카텝신 A, 뮤신 1, GM2 강글리오시드 활성화제, SPARC 유사 단백질 1 및 리소좀산 포스파타제의 중요성을 시사했습니다.(당뇨병성 신증), 뿐만 아니라 신장 섬유증 [111]. 408개의 N-연결 당단백질, A1AT 및 세룰로플라스민의 조합은 DN에서 미세단백뇨와 정상알부민뇨를 구별할 수 있는 것으로 나타났습니다.(당뇨병성 신증)환자 [73]. 요중 합토글로빈과 AMBP는 DN이 ​​있는 당뇨병 환자와 없는 당뇨병 환자를 구별할 수 있습니다.(당뇨병성 신증)[75]. 15.8 kDa Clara 세포 단백질 CC16의 증가된 배설은 알부민뇨가 없는 당뇨병 환자 및 건강한 대조군과 비교하여 미세 또는 거대 단백뇨가 있는 DM 환자에서 근위 세뇨관 기능 장애와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[76]. 오스테오폰틴과 피브로넥틴의 수치도 DN에서 더 높았습니다.(당뇨병성 신증)DM과 비교하여 DN에서 losartan 치료 후 요중 neprilysin 및 VCAM{0}}의 증가가 관찰되었습니다.(당뇨병성 신증) [110].

유형 2 DM에 대한 종단 연구에서 DM 발병 후 0-5년 이내에 소변 트랜스티레틴/프리알부민 및 lg 카파 C 사슬 영역의 증가가 나타났습니다. 5-10년 후 시스타틴 C 및 유비퀴틴의 출현; 10-20년 후 -1-산성 당단백질 1, 아포지단백 A1, AMBP, 색소 상피 유래 인자 및 아연 -2-당단백 검출 [74]. 이들 단백질과 그 펩티드의 비효소적 당화는 정상적인 세뇨관 재흡수를 방해하고 근위 세뇨관에 손상을 입히고 단백질이 소변으로 직접 배출될 수 있습니다.

전반적으로 앞서 언급한 DN(당뇨병성 신증)마커는 세뇨관 위축 및 세뇨관 간질 섬유증의 과정을 반영할 수 있으며, 이들 중 다수는 DN에 중요합니다.(당뇨병성 신증)예지. 아연{0}}당단백질, 트랜스티레틴 및 AMBP는 적어도 2개의 독립적인 연구에서 예후적 중요성이 확인되었기 때문에 특별히 주의해야 합니다[71,74,75].

7. 루푸스 신염

루푸스 신염(LN)은 전신성 홍반성 루푸스의 가장 흔하고 심각한 합병증 중 하나이며 일반적으로 질병 발병 후 최소 3-5년 후에 나타납니다. 신장 사구체 손상의 기전은 면역 복합체 또는 자가 항체의 침착과 후속적인 보체 활성화에서 찾을 수 있습니다[112].LN(루푸스 신염) 적절히 치료하지 않으면 말기 신장 질환으로 진행하는 심각한 신장 손상을 초래합니다. LN의 가장 중요한 목표(루푸스 신염)치료는 사용 가능한 활성 지표(일일 단백뇨, 적혈구 뇨증, 보체 및 항핵 항체)가 유익하지 않기 때문에 신장 손상 활성의 정도를 동적으로 평가하는 것입니다. LN(루푸스 신염)환자는 현재 LN을 모니터링하기 위해 여러 신장 생검을 받아야 합니다.(루푸스 신염)LN 위치를 결정하기 위해 면역억제 요법 중 활성(루푸스 신염)치료를 계속하거나 취소해야 합니다. 이 경우 매우 민감하고 특정한 LN이 필요합니다.(루푸스 신염)질병 악화를 예측하거나 치료의 불충분한 효과를 나타낼 수 있는 마커.

LN에 특이적인 소수의 잠재적인 요단백 마커만(루푸스 신염)참고할 수 있습니다(표 2). 한 쌍의 펩티드 "3340" 및 "3980"(m/z)은 급성 림프절을 구별하는 것을 가능하게 했습니다.(루푸스 신염)LN의 조건(루푸스 신염)임상 매개변수(뇨단백/크레아티닌 비율, DNA에 대한 항체, 혈뇨, 혈청 크레아티닌 등)의 변화 이전에 92% 민감도 및 92% 특이도로 관해. 더욱이, 이들 펩타이드는 조기 재발 및 관해를 예측할 수 있었다[66].

A1AT 및 알부민의 단편과 함께 헵시딘의 특정 단편은 전신성 홍반성 루푸스 신장 발적 주기 LN보다 더 중요한 것으로 밝혀졌습니다.(루푸스 신염)비뇨기 단백질체에 대한 동적 연구에서 [67l. hepcidin 20의 변화된 발현은 신장 발적의 표지자일 수 있는 반면, 치료 시 hepcidin 25의 증가는 치료의 효과를 평가하는 데 사용될 수 있습니다[67].

172개의 펩타이드를 기반으로 안정적으로 분화된 분류기92 LN(루푸스 신염)일반 CKD 사례(만성 신장 질환)그룹(환자 1180명)과 S{1}}A9 단백질을 또 다른 특정 LN으로 확인했습니다.(루푸스 신염)증가된 수준이 LN에 필수적인 것으로 밝혀진 마커(루푸스 신염)콜라겐 펩타이드 및 유로모듈린의 증가된 수준뿐만 아니라 클러스터린, -2-마이크로글로불린 및 -2-HS-당단백질의 감소된 수준과 조합된 분화[54].

-1-항키모트립신(SERPINA3)은 또 다른 잠재적인 특정 LN입니다.(루푸스 신염)소변의 표지자이자 유일한 LN(루푸스 신염)두 개의 독립적인 연구에서 그 중요성이 확인된 표지자[68,69]. 합토글로빈 및 레티놀 결합 단백질과 함께 SEPINA3는 활성 LN에서 유의하게 증가했습니다.(루푸스 신염)비활성 LN에 비해(루푸스 신염)[68]. 또한, SERPINA3는 LN과 중간 정도의 양의 상관관계를 보여주었습니다.(루푸스 신염)면역조직화학을 통해 확인된 조직학적 활성 [69].

일반적으로 설명된 LN(루푸스 신염)마커를 사용하면 환자를 관리할 때 임상 실습에서 매우 중요한 질병의 활성과 신장의 섬유증 축적을 평가할 수 있습니다. 일부 단백질의 증가된 수준은 급성 형태의 질병 동안 세뇨관 기능 장애를 시사할 수 있습니다[68].

8. 비특이적 요단백질 마커

Uromodulin, 콜라겐, AlAT 및 이들의 단편은 앞서 언급한 모든 신증(표 2)뿐만 아니라 신장 기능 장애 또는 단백뇨와 관련된 기타 많은 장애에서 확인된 주요 비특이적 소변 단백질 마커입니다[17-39] . Uromodulin은 Henle 고리의 두꺼운 오름차순을 감싸는 상피 세포에 의해 독점적으로 생성되는 신장 특이적 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 고정 당단백질이며 소변의 정상적인 구성요소입니다. 콜라겐 펩타이드는 또한 일반적으로 소변에 존재하며 신장 조직에서 세포외 기질의 전환을 반영합니다. 그럼에도 불구하고 두 가지 일반적인 소변 성분은 병리학 적 변화를 나타낼 수 있습니다. Uromodulin은 또한 세뇨관 기능 및 CKD와 관련된 잠재적인 바이오마커일 수 있습니다.(만성 신장 질환)[113]. 콜라겐 조각의 수준은 DN의 개시와 강한 상관관계가 있습니다.(당뇨병성 신증)[13,17,19,45,72]; 이러한 소변 조각의 양적 변화는 거대단백뇨가 발병하기 3-5년 전에 나타났습니다[19]. 전반적으로 콜라겐 조각의 질적 구성은 다양한 신병증에 따라 달라질 수 있습니다[45,47,54,72].

uromodulin 및 콜라겐 펩타이드와 달리 소변에서 AlAT의 출현은 항상 어떤 유형의 병리와 관련이 있으며 족세포 스트레스를 반영할 수 있습니다[53]. 특히, 본 연구에서 검토한 모든 신병증에서 요중 AlAT의 증가가 관찰되었습니다(표 2).

일반적으로 비특이적 마커를 특정 마커와 함께 평가하면 신병증의 분화가 유의하게 향상되었습니다. 특히, 증식성 및 비증식성(MCD, MN, FSGS 및 IgAN 포함)으로 구별되는 6개의 UMOD 및 A1AT 펩타이드 수준(IgA 신증)) 사구체의 형태신장 질환[58]. 또한, uromodulin 과발현은 CKD에 걸리기 쉬운 것으로 나타났습니다.(만성 신장 질환)고혈압 신병증 및 DN과 같은(당뇨병성 신증)[114]. 엔도레펠린의 LG3 단편과 함께 콜라겐 단편의 검출은 IgAN 진단에 중요합니다(IgA 신증), 콜라겐은 손상된 혈관 신생 및 신장 섬유증의 급속한 발달과 함께 더 심각한 질병 경과를 나타낼 수 있기 때문에 [64]. A1AT, 유로모듈린, 트랜스페린, 혈청 알부민 및 -1- -당단백질의 수준을 추정하는 것도 lgAN에서 중요합니다. 이러한 수준은 강화된 세포자멸사, 염증, 응고 및 보체 활성화를 포함한 일반적인 병리학적 과정을 반영하기 때문입니다[45,54, 61,62,64,65,72].

9. 결론

연구 결과는 비 침습적 인 진단을위한 proteomic 분석의 큰 잠재력을 나타냅니다.신장 질환, 질병 진행의 주요 병리학 메커니즘의 설명 및 질병 진행 억제를 위한 작용 목표의 결정. 신장 생검과 달리 소변 단백체 분석은 안전하고 신뢰할 수 있으며 질병 모니터링을 위해 여러 번 반복할 수 있습니다. proteomic 요 프로파일은 검사 당시 신장 조직에서 발생하는 주요 병리학적 과정에 대한 귀중한 정보를 제공합니다.

proteomic analysis의 주요 특징은 소변에서 검출되는 많은 표지자들이 혈액으로부터의 단백질 침투(알부민, 레티놀 결합 단백질 등)의 결과로 관찰되거나 세포외 기질 축적과 같은 일반적인 병리학적 과정의 반영으로 관찰된다는 것입니다. (콜라겐 및 A1AT), 면역글로불린 복합체의 침착, 보체 활성화, 세포자멸사, 지질 산화 및 고단백뇨와 함께 세뇨관 기능장애(-2-마이크로글로불린, 유로모듈린 등). 이 경우 처리 활동 및 손상 심각도를 정확하게 반영하기 위해 이러한 지표의 양적 변화를 평가하는 것이 중요합니다.

CKD 환자에서 요단백체 분석의 가장 중요한 목표 중 하나(만성 신장 질환)질병 특이적 바이오마커 또는 이들의 조합을 결정하고 있습니다. 처음으로 추출된 단백질은 질병 발달의 가장 중요한 병인 단계를 반영할 수 있으므로 가장 주의를 기울여야 합니다. 예를 들어 활성화된 정수리 상피 세포의 마커인 CD44는 MN[50] 또는 IgAN에서 사구체 경화증의 과정을 반영할 수 있습니다.(IgA 신증)[38]그러나 동시에 FSGS와 MCD를 구별하는 필수 기능이기도 하다[52]. FSGS에서 주로 확인되는 DPEP1은 족세포에서 TRPC6 활성화를 반영하는 것으로 생각됩니다[52]; 세포 스트레스의 마커인 유비퀴틴-60S 리보솜 단백질 L40(UBA52); 또는 항체에 의해 손상된 족세포 세포골격의 구성요소[49,115]. FSGS 발병에서 "투과성 인자"]116l로서 잠재적인 역할을 할 수 있는 아포지단백질과 MN의 리소좀 막 단백질{11}} 및 아파민과 같이 역할이 아직 완전히 이해되지 않은 단백질[56,57] 및 IgAN의 지지 Pellin의 라미닌 G-like 3(LG3) 단편(IgA 신증)[64], 병리학 적 과정을 반영할 수 있으며 면역 억제 또는 신 보호 요법에 대한 새로운 접근 방식의 표적이 될 수 있습니다. 또한 지정된 치료 후 단백질 프로파일의 긍정적인 동적 변화는 처방된 약물이 올바르게 선택되었는지 확인하고 원하는 결과를 달성하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 CKD의 검증에도 불구하고(만성 신장 질환)273 분류기가 여러 연구에서 밝혀졌기 때문에 특정 신증에 대한 특이성이 증가된 새로운 패널을 추가로 개발할 필요가 있습니다. 이것은 추후 proteomics 연구를 위한 가장 중요한 목표인 것 같습니다.

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