ANCA 관련 사구체신염에서 질병 발현 시 성별 차이에 대한 종합적인 분석
Mar 17, 2022
항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염(AAV)은 다음을 포함한 여러 기관 시스템에 영향을 미치는 작은 혈관 혈관염입니다.신장.중점적으로 조사하는 것 외에신장결과, ANCA 사구체신염(GN)의 뚜렷한 임상 및 조직병리학적 소견과 관련된 성별 차이는 체계적으로 조사되지 않았습니다. 따라서 우리는 AAV 및 생검으로 입증된 ANCA GN 환자의 성별 차이를 체계적으로 분석하는 것을 목표로 했습니다. 우리는 53에 대한 포괄적인 분석을 제공합니다.신장ANCA GN을 사용한 생검은 2015년과 2020년 사이에 소급적으로 포함되었으며 실험실 매개변수 및 체계적인 점수와 관련하여 ANCA GN의 특정 성별 차이를 식별했습니다.신장조직병리학 사구체 및 세뇨관간질 병변, 및 AAV의 신외 징후. 우리는 일반 AAV 매개변수를 비교하여 성별과 단기 임상 AAV 경과 또는 질병 중증도 사이의 상관 관계를 관찰하지 못했습니다. 여성의 AAV 발현은 더 많은 공동 참여로 노년기에 발생했습니다. 조직 병리학 적 소견과 관련하여 우리는 다시 ANCA GN 분류 사이에 성별 차이가 없었지만 여성과 뚜렷한 조직 병리학 적 소견과 세뇨관 간질 염증 및 세뇨관 주위 모세 혈관염이 적은 유의 한 상관 관계를 관찰했습니다. 마지막으로, 우리는 여기에서 남성에 비해 여성의 임상, 실험실 매개변수 및 조직병리학적 소견의 클러스터 사이의 연관성이 더 적음을 확인했습니다. 이러한 발견은 매우 관련성이 있으며 ANCA GN의 병인에서 성별 차이에 대한 이해를 더욱 향상시킵니다. 이 클러스터의 특정 성별 차이 및 결론에 대한 향후 연구는 중요하지만, 우리의 관찰은 성별 차이가 관련이 있고, 별개의 매개변수에 영향을 미치며, AAV, 특히 ANCA GN의 임상, 실험실 매개변수 및 조직병리학적 소견에 영향을 미친다는 것을 추가로 뒷받침합니다.
키워드:성별 차이, 자가면역 질환, 전신 혈관염, ANCA 관련 혈관염, 신장, 신장
소개
2012년 개정된 Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides에 따르면 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염(AAV)은 작은 혈관 혈관염으로, 가장 흔히 현미경적 다발혈관염(MPA) 또는 다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA)으로 나타납니다. 1, 2). 심각한신장 손상(AKI) 괴사 및 초승달 모양의 ANCA 사구체신염(GN)으로 인한 AAV는 진행성 만성신장병(CKD), 최종 단계신장병(ESKD) 또는 죽음 (3, 4). 여러 연구에서 의 결정 요인을 조사했습니다.신장기준선을 포함한 ANCA GN의 결과신장 기능및 조직병리학적 병변(5, 6). Proteinase 3(PR3) 및 myeloperoxidase(MPO)는 AAV 환자의 두 가지 주요 자가항원입니다. 이러한 자가항원을 암호화하는 유전자는 활성 AAV 환자의 말초 호중구에서 비정상적으로 발현됩니다(7). 기계적으로 호중구는 병원성 ANCA에 의해 활성화되어 염증성 사이토카인, 활성 산소 종 및 용해 효소의 방출을 유발하여 호중구 세포외 트랩(NET)의 과도한 형성을 초래합니다(8-10). 병원성 ANCA, 특히 proteinase 3(PR{8}}ANCA) 및 myeloperoxidase(MPO-ANCA)는 AAV에서 사구체 손상의 일반적인 징후인 pauci-immune necrotizing 및 crescentic GN을 유발하는 유해한 면역 반응을 유발합니다(11 ). 다른 많은 자가면역 질환과 달리 AAV는 남성에서 MPO-ANCA에 비해 PR{12}ANCA가 약간 우세하고 유병률이 높습니다(12~16). 결과와 관련하여 남성은 특히 초승달 등급의 ANCA GN에서 ESKD로 진행될 위험이 더 높습니다(16). 그러나 최근 증거에 따르면 PR{17}}ANCA는 ANCA 특이성의 알려진 위도 구배에 기인한 성별에 관한 결과 차이 없이 남성에서 MPO-ANCA보다 더 널리 퍼져 있습니다(17, 18). 중점적으로 조사하는 것 외에신장결과, ANCA GN의 뚜렷한 임상 및 조직병리학적 소견과 관련된 성별 차이는 체계적으로 조사되지 않았습니다(18). 따라서 우리는 생검으로 입증된 ANCA GN 환자의 성별 차이를 체계적으로 분석하고, 실험실 매개변수를 강조하고,신장사구체 및 세뇨관간질 병변, 및 AAV의 신장외 징후를 포함하는 조직병리학.
CISTANCHE는 신장/신부전을 개선할 것입니다
행동 양식
연구 인구총 53개신장University Medical Center Göttingen에서 ANCA GN을 사용한 생검은 2015년에서 2020년 사이에 소급하여 포함되었으며, 환자 집단은 이전에 설명되었습니다(19-25). 일상적인 임상 데이터를 사용하는 데 공식적인 승인이 필요하지 않았지만 지역 윤리 위원회(프로토콜 번호 22/2/14 및 28/09/17)에서 유리한 윤리적 의견이 승인되었습니다. 버밍엄 혈관염 활동 점수(BVAS) 버전 3이 평가되었습니다(26). 의료 기록은 연령, 성별, 입원 전 질병 발병 기간, 진단(MPA 또는 GPA), 우세한 혈청학적 ANCA 자가항원(모든 환자가 MPO-ANCA 또는 PR에 양성)을 포함한 실험실 결과에 대한 데이터를 얻는 데 사용되었습니다.{13} }ANCA). 추정 사구체 여과율(eGFR)은 만성신장병역학 협력(CKD-EPI) 방정식(27). 단순화된 급성 생리학 점수(SAPS) II는 발표된 지침에 따라 계산되었습니다(28). 중환자실(ICU) 지지 치료의 요구 사항은 입원 당시 정의되었습니다. 모든 환자는 24시간 이상 중환자 치료가 필요했습니다.신장대체 요법(RRT)은 모든 경우에 간헐적으로 수행되었습니다. RRT에 대한 적응증에는 심각한 전해질 및 산-염기 이상, 체적 과부하 또는 뇌병증이 포함되었습니다. 동반 질환은 의무 기록에 따라 평가되었으며, 환자 중 누구도 제1형 당뇨병이 없었거나 당뇨병의 가족력에 대한 문서화된 정보가 없었습니다.
신장 조직병리학둘신장병리학자(SH 및 PS)가 독립적으로 평가됨신장생검하고 데이터 분석에 눈이 멀었습니다. 각신장자가면역 ANCA GN을 확인하기 위해 과요오드산 Schiff, Masson's trichrome, silver stain, IgA, IgG 및 IgM에 대한 생검을 일상적으로 염색하고, 간질 섬유화/세뇨관 위축(IFTA)의 정도도 평가했습니다. 또한, 각 사구체는 괴사, 초승달 및 전체 경화증의 존재에 대해 점수를 매겼습니다. 이러한 점수를 기반으로 Berden et al.에 따른 조직병리학적 하위 그룹화. 초점, 초승달, 혼합 또는 경화 클래스로 수행되었습니다(5). ANCA신장Brix et al.에 따른 위험 점수(ARRS). 낮음, 중간 또는 높은 위험으로 계산되었습니다(6).신장생검은 또한 이전에 설명한 동종이식 병리학에 대한 Banff 점수 시스템과 유사하게 평가되었습니다(29). 간단히 말해서, 밴프 점수 병변에는 간질 염증(i), 세뇨관염(t), 동맥염(v), 사구체염(g), 간질 섬유증(ci), 세뇨관 위축(ct), 세동맥 유리염(ah), 세뇨관 주위 모세혈관염(ptc)이 포함됩니다. ), 전체 염증(ti), IFTA 영역의 염증(i-IFTA) 및 IFTA 영역(t-IFTA)의 세뇨관염(29). 급성 세뇨관 손상(ATI) 병변의 체계적인 조직학적 점수는 이전에 설명한 대로 평가되었습니다(3{6}}, 31). 간단히 말해서, 상피 단순화 및 세뇨관 확장, 비등척성 세포 공포화, 세포, 적혈구(RBC) 및 유리질 캐스트에 0에서 4 사이의 점수를 생검의 영향을 받는 전체 피질 면적의 백분율로 부여했습니다( 점수 0:<1%, 1:="" ≥1-10%,="" 2:="" ≥10-25%,="" 3:="" ≥25-="" 50%,="" 4:="">50%). 또한 호중구, 호산구, 형질 세포 및 단핵 세포(대식세포 및 T 림프구)의 침윤물을 전체 면적의 일부로 정량화했습니다.
혈장 교환 및 관해 유도 요법글루코코르티코이드(GC)는 정맥내 펄스 요법으로 또는 점차적으로 일정하게 경구로 투여되었습니다. 당시신장생검에서 모든 환자는 GC를 받았고 이후 ANCA GN의 조직병리학적 확인을 기반으로 추가 관해 유도 요법이 시작되었습니다. 혈장 교환(PEX)은 치료 의사의 재량에 따라 유도 기간 동안 투여되었습니다. 리툭시맙(RTX)은 매주 375 mg/m2의 정맥내 용량으로 투여되었습니다. RTX는 PEX 치료 전 48시간 이내에 투여되지 않았습니다.
Cyclophosphamide(CYC)를 2주마다 최대 15mg/kg까지 3회 정맥주사하고 그 이후에는 연령 및신장 기능. 병용 요법은 매주 375mg/m2 RTX의 4회 정맥내 용량과 2주마다 15mg/kg CYC의 2회 정맥내 용량으로 투여되었습니다. 치료 의사의 재량에 따라 관해 유도 요법은 이전 요법과 개별 환자 요인에 따라 결정되었습니다. RTX는 독성이 이 선택의 주된 이유인 젊은 환자에서 선호되었습니다(32). 지역 관행에 따라 Pneumocystis jiroveci 감염을 예방하기 위한 예방 조치를 취했습니다.
통계적 방법변수는 Shapiro Wilk 테스트를 사용하여 정규 분포에 대해 테스트되었습니다. 통계 비교는 공식적으로 제공되거나 사전 지정되지 않았습니다. 비정규 분포 연속 변수는 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)로 표시되고 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 표시됩니다. 그룹 비교를 위해 Mann-Whitney U-검정을 사용하여 중앙값의 차이를 결정했습니다. Pearson의 카이-제곱 검정을 사용하여 그룹 간 비모수 비교를 수행했습니다. 임상, 검사실, 조직병리학적 매개변수 간의 상관관계를 평가하기 위해 Spearman 상관관계를 수행하였으며, Spearman's r의 평균값을 반영하는 히트맵을 표시하고 별표는 유의한 상관관계를 나타냅니다. 데이터 분석은 GraphPad Prism(macOS용 버전 8.4.3, GraphPad Software, San Diego, California, USA)으로 수행되었습니다. 다중 회귀 분석은 IBM SPSS Statistics(macOS용 버전 27, IBM Corporation, Armonk, New York, USA)를 사용하여 수행되었습니다. 우리는 다변수 회귀 모델에서 보체 구성 요소 측정과 유의하게 연관된 공변량을 유지하여 모델 공변량을 제한하여 모델 과잉 주먹을 피했습니다. 확률(p) 값<0.05 was="" considered="" statistically="">
결과인구통계학적 및 임상적 특성에 대한 설명총 53개신장ANCA GN을 사용한 생검이 포함되었습니다. 코호트의 기준선 특성은 표 1에 나와 있습니다. 이 코호트에서 23/53(43.4%)이 여성이었고 진단 시 중앙값(IQR) 연령은 65세(54.{7}}.5)세였으며, 모든 환자는 백인이었다. 입원 전 중앙값(IQR) 질병 발병은 18(7-46)일이었고,신장확인을 위해 입원 후 6(3-9.5)일 이내에 생검을 실시했습니다.신장AAV의 참여. 임상적 특징에 따라 53명 중 26명(49.1%)이 MPA로 진단되었고 나머지는 GPA로 진단되었다. 총 8/53명(15.1%)의 환자가 혈관염의 병력이 있었습니다. 중앙값(IQR) BVAS는 18(15-20.5)이었습니다. 입원 시 중앙값(IQR) SAPS II는 24(19-32)이었고 환자의 24/53(45.3%)이 ICU 지지 치료가 필요했습니다. 44/53명의 환자(83%)에서 AAV의 일부 신외 징후(폐 31명, 부비동 9명, 관절 12명, 귀 4명, 눈 3명, 말초 신경 6명, 피부 침범 9명)가 있었습니다. 7/53(13.2%)에서 치조 출혈이 있었습니다. 실험실 결과에 따르면 MPO-ANCA에 대해 26/53(49.1%)이 양성이고 PR{41}ANCA에 대해 27/53(50.1%)이 양성이었습니다. 질병 발병 시 최악의 중앙값(IQR) eGFR은 19(9.{44}}.2) mL/min/1.73 m2이었고, 16/53(30.2%)은 입원 후 30일 이내에 RRT가 필요했습니다. 조직병리학적 하위 그룹화는 17/53(43.3%) 초승달, 25/53(49.1%) 초점, 3/53(5.7%) 경화, 7/53(13.2%) 혼합 클래스 ANCA GN(5)을 나타냅니다. ARRS는 사례의 8/53(15.1%)에서 높았고, 23/53(43.4%)에서 중간 수준이었고, 사례의 22/53(41.5%)에서 저위험 등급 ANCA GN이었습니다(그림 1)(6).
AAV의 질병 징후에서 임상 특성 및 실험실 매개 변수 간의 성별 차이우리는 먼저 AAV의 임상 특성과 실험실 매개 변수 간의 성별 차이를 분석했습니다. 성별과 ANCA 아형, 단기 임상 AAV 과정(질병 발병, 입원 또는신장생검) 또는 중증도(SAPS II, 입원 후 30일 이내 ICU 지지 치료 또는 RRT 필요). 흥미롭게도, 여성은 입원 전 질병 발병에도 불구하고 생검 당시 상당히 나이가 많았으며(표 2 및 그림 2A), 여성의 AAV 발현이 더 오래된 나이에 발생했음을 암시합니다. BVAS에 의해 평가된 전신 질환 활성은 다르지 않았지만, 여성은 신장 외 AAV 발현 중에서 훨씬 더 많은 관절 및 말초 신경 관련이 있었습니다(표 2 및 그림 2A). 다중 회귀 분석을 통해 확인된 매개변수 연령 및 공동 참여가 독립적으로 여성에게 귀속되었음을 확인했습니다(표 3). 대조적으로, 우리는 우세한 ANCA 자가항체를 포함하는 전신 및 비뇨기 실험실 매개변수 사이에서 성별 관련 연관성을 관찰하지 못했습니다(표 2 및 그림 2B). 요약하면, 우리는 일반적인 AAV 매개변수 사이에 성별 차이를 관찰하지 않았지만, 여성의 AAV 발현은 관절이 더 많이 침범된 노년기에 발생했습니다.
ANCA GN에서 질병 발병 시 조직병리학적 소견과 관해 유도 요법 선택 간의 성별 차이우리는 다음으로 pauci-immune ANCA GN에서 조직병리학적 소견 사이의 성별 차이를 분석했습니다(그림 3A). 정상 사구체, 사구체 괴사, 초승달 또는 경화증의 수는 성별에 따라 다르지 않았으며 ANCA GN 점수에도 반영되었습니다(표 4 및 그림 3B)(5, 6). 흥미롭게도, 암컷은 밴프 점수 시스템(그림 3C)(29)에 따라 세뇨관 간질 병변 중에서 간질 염증(i)과 세뇨관 주위 모세혈관염(ptc)이 훨씬 적었습니다. 대조적으로, 우리는 성별과 ATI 병변 또는 염증성 침윤물 사이의 연관성을 관찰하지 못했습니다(표 4 및 그림 3C)(30, 31). 또한 PEX와 관해 유도 요법의 선택은 성별에 따라 차이가 없었다(Table 5). 요약하면, 우리는 일반적인 ANCA GN 점수 또는 관해 유도 요법의 선택 간에 성별 차이를 관찰하지 못했습니다. 흥미롭게도, 여성에서 더 적은 간질 염증 및 혈관염 발현을 포함하는 뚜렷한 조직병리학적 소견과 유의한 상관관계가 있었습니다.
ANCA GN의 질병 징후에서 임상, 실험실 매개변수 및 조직병리학적 소견 간의 연관성에 대한 성별 클러스터 분석마지막으로, 우리는 여성과 남성에 대한 별도의 분석을 통해 ANCA GN에서 임상, 실험실 및 조직병리학적 매개변수 사이의 성별 관련 연관성을 식별하는 것을 목표로 했습니다. 전반적으로, 우리는 남성의 302/3844(7.9%) 매개변수(그림 5)와 비교하여 여성(그림 4)에 포함된 208/3844(5.4%) 매개변수 사이의 중요한 연관성을 확인했습니다. 여성에서 감소된 연관성은 임상, 검사실 매개변수, 사구체 병변 및 다른 모든 포함된 매개변수에 비해 ANCA GN 점수 클러스터 간의 상관관계가 적었기 때문입니다(표 6). 특히, ANCA GN에서 혈청학적 및 임상적 매개변수와 사구체 병변의 스코어링 사이에 클러스터의 덜 강력한 연관성이 있었습니다(그림 4, 5). 또한, ANCA GN에서 사구체 스코어링과 세뇨관간질 병변 사이에는 낮은 상관관계가 있었습니다(그림 4, 5). 따라서, 우리는 ANCA GN에서 임상 및 혈청학적 매개변수 클러스터와 조직병리학적 소견 사이에 덜 여성 특유의 연관성을 확인했습니다.
논의여기에서 우리는 종합적인 분석을 제공하고 혈청학적 매개변수에 관한 ANCA GN의 특정 성별 차이,신장사구체 및 세뇨관간질 병변, 및 AAV의 신장외 징후를 포함하는 조직병리학. 일반 AAV 매개변수를 비교하여 성별과 단기 임상 AAV 경과 또는 중증도 사이의 상관관계는 관찰되지 않았습니다. 우리 코호트에서 여성의 AAV 발현은 이전에 보고된 바와 같이 고령에서 발생했습니다(33, 34). 또한 여성에서 관절과 말초신경이 더 많이 관여하는 것을 관찰했습니다. 조직 병리학 적 소견과 관련하여 우리는 다시 일반 ANCA GN 점수 사이에 성별 차이가 없었지만 여성에서 세뇨관 간질 염증이 적은 것을 포함하여 뚜렷한 조직 병리학 적 소견과 유의 한 상관 관계가 있음을 관찰했습니다.
이전 관찰에 기초하여, ANCA GN을 가진 남성 환자는 ANCA GN을 가진 환자의 노르웨이 코호트에서 여성보다 ESKD로의 진행 위험이 유의하게 더 높았습니다(16). 가장 중요한 성별 차이는 활동성 사구체 병변을 나타내고 관찰된 결과 차이가 성별에 따른 염증 차이와 면역억제 요법에 대한 반응에 의해 유발된다는 개념을 뒷받침하는 초승달 등급 ANCA GN에서 보고되었습니다. 대조적으로, ANCA GN이 있는 아일랜드 및 영국 환자에서 ESKD와 사망을 복합 결과로 결합할 때 ANCA GN 결과에서 성별에 따른 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다(18). 이러한 관찰은 잠재적으로 ANCA 특이성의 알려진 위도 기울기에 기인할 수 있습니다(17, 18). tubulointerstitial 염증의 성별 차이에 대한 우리의 관찰은 tubulointerstitial 염증이 이전에 활성 사구체 병변과 관련되어 있기 때문에 관련이 있습니다 (35). 또한, 간질 염증은 PR3- ANCA GN보다 MPO-ANCA에서 더 두드러져 간질 병변이 ANCA GN 하위유형 간에 다르다는 가설을 추가로 뒷받침합니다(20, 35). 현재 연구에서 우리는 ANCA 아형과 관련하여 성별에 따른 차이를 관찰하지 못했습니다. 그럼에도 불구하고 여성에서 더 적은 간질 염증이 관찰되었으며 성별이 AAV 발현 및 결과에 영향을 미칠 수 있음을 추가로 뒷받침합니다. 제한된 데이터만 사용할 수 있지만 뚜렷한 염증성 병변은 이전에 장기적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.신장ANCA GN의 결과(36).
CISTANCHE는 신장/신장 통증을 개선합니다
또한, 우리는 ANCA GN이 있는 여성의 세뇨관 주위 모세혈관에서 더 적은 혈관염 발현을 관찰했습니다. 간질성 혈관염 발현의 유병률은 10-35% 범위의 ANCA GN 환자의 상당한 하위 집합에서 설명되었습니다(35, 37-41). 일반적으로 ANCA GN의 조직병리학적 하위 그룹은 Berden et al. 2010년에 장기 예측을 위해 제안되었습니다.신장생존율(5). 그러나 Berden의 분류와 달리 Brix et al. 2018년에는 AAV 환자에서 ESKD를 예측하기 위해 기준선 사구체 여과율(GFR)을 조직병리학적 소견(정상 사구체의 백분율, 세뇨관 위축/간질 섬유증)에 통합하여 ANCA 신장 위험 점수(ARRS)를 제안했습니다(6). 최근에, 간질성 혈관염은 두 점수 시스템 모두에서 ANCA GN의 장기 결과 예측을 향상시키는 것으로 나타났습니다(42). 이러한 관찰은 ANCA GN에서 간질성 혈관염의 병원성 역할을 강조하며, 여성의 세뇨관 주위 모세혈관에서 더 작은 혈관염 발현에 대한 우리의 발견은 AAV의 성별 차이에 대한 이해를 더욱 향상시킵니다.
마지막으로, 우리는 여성의 ANCA GN에서 임상 및 실험실 매개변수 클러스터와 조직병리학적 소견 사이의 덜 뚜렷한 연관성을 확인했습니다. 우리 코호트의 ANCA GN에서 혈청학적 클러스터와 임상 매개변수 및 사구체 병변의 스코어링과 덜 강력한 연관성이 있었습니다. 또한, ANCA GN에서 사구체 점수 클러스터와 세뇨관간질 병변 사이에는 낮은 상관관계가 있었습니다. 이 클러스터의 특정 성별 차이에 관한 향후 연구가 중요하지만 이러한 관찰은 성별 차이가 별개의 매개변수에 영향을 미친다는 것을 추가로 뒷받침합니다. 또한, AAV, 특히 ANCA GN에서 임상, 실험실 매개변수 및 조직병리학적 소견 사이의 상호작용을 제안합니다.우리 연구의 주요 한계는 후향적 디자인, 적은 환자 수 및 장기 추적 데이터가 없다는 것입니다.신장결과. 또한, 우리는 여기에서 ANCA GN의 임상, 실험실 매개변수 및 조직병리학적 소견과 관련된 연관 데이터를 클러스터링하여 성별별 데이터를 목표로 했으며, 특정 매개변수와 관련하여 추가 조사가 필요합니다. 그럼에도 불구하고, 우리는 여기에서 포괄적인 분석을 제공하고 실험실 매개변수에 관한 ANCA GN의 특정 성별 차이,신장사구체 및 세뇨관간질 병변, 및 AAV의 신장외 징후를 포함하는 조직병리학.
