장기화된 COVID-19 및 만성 림프구성 백혈병으로 인한 속발성 저감마글로불린혈증 환자의 회복기 혈장: 면역을 개발할 시간을 벌고 계십니까?
Apr 23, 2023
추상적인:
코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)에서 바이러스 제거를 달성하기 위해 어떤 유형의 면역 반응이 우세한지는 아직 명확하지 않습니다. COVID-19로 고통받는 만성 림프구성 백혈병 및 저감마글로불린혈증 환자를 연구하여 COVID-19 회복기 혈장(CCP)으로 치료한 후 면역학적 반응에 대한 통찰력을 제공했습니다. 치료는 산소, 반복적인 글루코코르티코스테로이드, 항체 수준에 따라 유도되는 CCP의 다중 투여로 이루어졌습니다. 후향적으로 수행된 체액 및 세포 면역 분석은 COVID-19에 대한 모든 혈청학적 검사가 CCP 후 충분한 중화 항체의 후속 조치에 적합하지 않다는 것을 분명히 했습니다. 돌이켜 보면 CCP는 이 환자가 바이러스 제거 및 궁극적으로 임상 회복으로 이어지는 적절한 세포 면역 반응을 개발할 시간을 벌었을 뿐이라고 생각합니다.
세포 면역 반응은 신체가 T 세포와 B 세포를 포함한 세포 매개 면역 반응을 통해 감염과 질병을 방어하는 방법입니다. 면역은 감염과 질병에 저항하는 신체의 능력이며 세포 면역은 면역의 중요한 부분입니다. 따라서 세포면역반응과 면역은 밀접한 관련이 있다. 몸이 병원균에 감염되면 그에 따라 T 세포, B 세포가 활성화되어 특정 면역 반응을 일으켜 몸의 면역력을 높이고 병원균을 제거하는 데 도움을 줍니다. 일상생활에서 우리는 면역력 향상에 주목해야 하는데, 바이러스의 침입에 저항하는 데 도움을 줄 수 있기 때문에 Cistanche가 면역력을 크게 향상시킬 수 있다는 연구 결과가 나왔습니다. Cistanche는 비타민 C, 비타민 C, 카로티노이드 등과 같은 다양한 항산화 물질이 풍부합니다. 이러한 성분은 자유 라디칼을 제거하고 산화 스트레스를 완화하여 면역 체계의 저항력을 향상시킵니다.
키워드:
만성 림프구성 백혈병; 회복기 혈장; 코로나-19; 시험관내 T 세포 검정.
1. 소개
중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 인한 질병인 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)는 주로 호흡기에 영향을 미치며 호흡기 입자를 통해 사람에서 사람으로 전파됩니다. 면역 체계는 COVID-19의 발병 기전에서 양날의 검을 나타내며 심한 경우 바이러스 제거 및 유해한 과염증으로 이어집니다. 바이러스 제거를 달성하기 위해 어떤 유형의 면역 반응이 우세한지는 아직 명확하지 않습니다.
이와 관련하여 특정 면역 장애가 있는 환자의 COVID-19 임상 과정은 이 난해한 질병에서 면역 체계의 다양한 구성 요소의 역할을 밝힐 수 있습니다. 만성 림프구성 백혈병(CLL)은 말초 혈액, 골수, 비장 및 기타 림프 조직에 성숙한 림프구가 축적되는 것을 특징으로 하는 클론성 B 세포 림프 증식성 장애입니다. 그것은 종종 감염의 위험과 강한 상관관계가 있는 이차 저감마글로불린혈증과 관련이 있으며 종종 체액성 면역 반응을 지원하기 위해 면역 글로불린으로 치료됩니다. 자연 살해 세포의 기능 장애 및 T 세포 고갈과 같은 추가 면역 결함이 발생할 수도 있습니다[1]. COVID로 입원한 CLL 환자에 대한 두 연구-19는 36%의 높은 치명률을 보고했습니다[2,3].
일반적으로 COVID에서 회복된 환자로부터 얻은 (중화) 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 항체를 과도하게 포함하는 COVID-19 회복기 혈장(CCP)의 부가 가치 -19, SARS-CoV에 감염된 환자를 치료하기 위한-2은 아직 결정화되지 않았으며 연구 간에 결과가 일관되지 않습니다[4,5]. 그러나 새로운 항원에 대한 효율적인 항체 반응을 일으킬 수 없고 CCP로부터 실질적으로 이익을 얻을 수 있는 CLL 환자의 상황은 다를 수 있습니다[6,7].
장기간 지속되는 COVID-19로 고통받는 B-CLL 및 속발성 저감마글로불린혈증 환자를 소개합니다. SARS-CoV-2 항체 개발 실패로 인해 그는 CCP를 받았습니다. 그 후, 임상 악화와 관련하여 SARS-CoV-2 항체 역가의 급격한 감소는 CCP의 반복 투여를 유발했습니다. CCP SARS-CoV-2의 세 번째 투여 후에야 환자가 회복된 후 바이러스가 제거되어 인과 관계가 있음을 시사합니다. 그러나 다양한 SARS-CoV-2 항원에 대한 T 세포 반응뿐만 아니라 뉴클레오캡시드(NC) 단백질 및 스파이크(S) 항원 지향 항체 반응에 대한 추가 평가는 지연된 치유를 설명하는 다른 모델을 제시했으며 이는 도움이 될 수 있습니다. 면역 저하 환자에서 CCP의 가치를 이해합니다.
2. 증례보고
77-세 남성이 2016년에 B-CLL RAI IV기, Binet기 C로 진단받았습니다. 리툭시맙과 함께 플루다라빈 및 시클로포스파미드의 6주기는 16개월 동안 안정적인 질병을 초래했습니다. 2018년 이브루티닙 qd 420mg은 체중 감소 및 야간 발한과 함께 최대 138 × 109/L까지 증가된 림프구 수, 림프절 병증 및 혈소판 감소증으로 구성된 진행성 질환에 대해 시작되었습니다. 이브루티닙은 진행 중단 및 말초 림프구 수의 정상화를 유도하여 안정적인 질병으로 이어졌습니다.
그러나 그해에 그는 이브루티닙 시작 3개월 후에 진단된 이차성 저감마글로불린혈증으로 인한 재발성 호흡기 감염 및 폐렴을 앓았습니다. 월간 피하 면역글로불린 요법과 매일 공동-트리목사졸 예방요법이 시작되었고, 이후 영상에서 폐 이상이 남아있기는 하지만 혈청 IgG 수치가 정상화되고 기도 감염 빈도가 감소했습니다. 2020년 9월에는 림프구가 3.3 × 109/L, 헤모글로빈이 9.1mmol/L, 혈소판이 125 × 109/L인 B-CLL의 진행이 여전히 없었습니다.
2020년 12월 31일에 환자는 열이 나고 이틀 후 비인두 면봉에 대한 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 테스트에서 SARS-CoV-2 양성 반응이 나왔습니다. 그 후 몇 주 동안 그는 발열이 있었고 진행성 호흡곤란과 저산소혈증으로 20일째에 입원해야 했습니다(그림 1 및 2A). PCR은 18.6의 사이클 임계값(CT) 값으로 다시 양성으로 테스트되었습니다(그림2B). 검사 결과 림프구는 1.6 × 109/L, 헤모글로빈은 8.4mmol/L, 혈소판은 165 × 109/L, 림프구 하위 집합은 정상 범위, C-반응성 단백질(CRP)은 84mg/L(정상 값) < 5 mg/L) 및 D-dimer가 증가했습니다. 흉부 CT에서 폐색전증의 징후 없이 전체 폐 조직의 약 60%를 차지하는 젖빛 유리 혼탁 및 기관지 경화의 광범위한 양측 영역을 보여주었습니다. NC 단백질에 대한 혈청 SARS-CoV-2 IgG 항체의 검출 가능한 수준은 없었습니다(Alinity, Abbott Laboratories Diagnostics Division Abbott Park, IL 60064 USA), 그림 2C. 이 결과에 따라 이브루티닙을 일시 중지했습니다. 당시 치료 기준에 따라 5일 동안 dexamethasone qd 6mg, 1주 동안 qd 100mg을 산소와 함께 투여하였다. 또한 세균성 폐렴의 가능성이 있으므로 cefuroxime tid 750 mg을 5일간 경험적으로 투여하였다.
입원 7일 후 환자는 안정적인 상태로 퇴원하였고, CRP는 18 mg/L이었으나 재발성 저산소혈증, 발열, 흉통으로 발병 후 하루 뒤인 28일에 재입원해야 했다. CRP는 44 mg/L이었고 흉부 CT는 개선되지 않았으며 다시 색전증도 나타나지 않았습니다. 5일 동안 dexamethasone qd 6 mg과 경험적 cefuroxime tid 750 mg으로 치료를 다시 시작하였다. PCR 결과는 강하게 양성(CT 13.9; 그림 2B)으로 남아 있었고 혈청 항-NC SARSCoV-2 IgG는 여전히 검출되지 않았습니다. 29일에 COVID-19 회복기 혈장(CCP, 최소 60 Alliance Units/mL의 SARS-CoV-2 항체 포함) 300cc를 제공하여 바이러스 제거를 지원했고, 그 후 환자가 호전되었고 4일 후에 퇴원할 수 있습니다.
세 번째 입원은 4일 후인 36일째에 열, 호흡곤란, 기침의 지속적인 에피소드로 이어졌습니다. SARS-CoV-2 PCR은 여전히 양성(CT 18.5)으로 테스트되었고, CRP는 118mg/L였으며 또 다른 흉부 CT에서는 양측 다초점 간유리 경화의 증가와 좌상엽에 작은 공동화 경화가 나타났지만 색전증의 징후가 없습니다. 다시, 가능한 세균성 폐렴에 대해 경험적으로 cefuroxime tid 750mg을 투여했습니다. 8일 전에 CCP를 투여했음에도 불구하고 혈청 항-NC SARS-CoV-2 IgG는 음성이었고(안타깝게도 간격에서 양성 역가를 입증할 수 있는 혈청 샘플이 없었습니다), 항스파이크(S) 항체 테스트는 아직 수행되지 않았으며 환자는 CCP의 두 번째 용량을 받았습니다. 가래의 반복 배양은 Aspergillus fumigatus와 Pseudomonas aeruginosa를 보여주었으며, 보리코나졸은 첫날 400mg, 이후 200mg을 투여했습니다. 및 ceftazidime tid 1000mg을 시작했습니다. 이 입원 기간 동안 수행된 혈청 갈락토만난 검사는 음성이었습니다. 이 두 번째 CCP 투여 후, 혈청 SARS-CoV-2 IgG 항-NC 수준을 자주 모니터링했습니다(그림 2C).
46일째에 혈청 SARS-CoV-2 IgG 항-NC는 다시 음성으로 테스트되었지만 SARS-CoV-2 PCR은 여전히 양성으로 테스트되었습니다(객담 샘플에서 CT 24). 이 시점에서 환자는 산소 포화도를 90% 이상으로 유지하기 위해 분당 10L의 산소가 필요했고 그 후 CCP의 세 번째 용량이 투여되었습니다. 그 후, 항-NC 항체 역가는 감소했지만 양성 범위에 머물렀고, 환자는 점진적인 호전을 보였고, 산소 요법을 줄일 수 있었고 CRP 수치는 감소하기 시작했습니다. 63일째 환자는 재활 클리닉으로 퇴원하여 점차 호전되었고 79일째 PCR 검사 음성으로 퇴원했습니다. 그의 전반적인 상태는 외래 환자 추적 기간 동안 계속 개선되었습니다. 림프구 수는 60일부터 점진적으로 증가했고 림프구가 12 × 109/L인 83일에 이브루티닙을 다시 시작했습니다.
그림 2. 장기 COVID-19 환자의 임상 상태, PCR 결과 및 혈청학적 반응. 임상 상태, PCR 결과 및 혈청학적 값의 시간 경과. (A) 입원 기간 동안의 산소 보충 및 포화 수준. (B) 비인두 면봉과 1개의 객담 샘플의 PCR 결과(Ct 값은 주기 임계값을 의미합니다. 높은 값은 낮은 양의 바이러스 RNA를 나타내고 그 반대도 마찬가지입니다). 컷오프는 중단된 선으로 표시됩니다. (C) 혈청학적 분석 결과. Anti-NC는 입원 중에 반복적으로 측정되었습니다. 항-S 항체는 후향적으로만 측정되었습니다. 분석과 회복기 혈장 투여의 세 시점에 대한 컷오프 값이 표시됩니다. T 세포 분석의 결과는 그림 3과 보충 그림 S3 및 S4에 나와 있습니다.
그림 3. 시간 경과에 따른 SARS-CoV-2 특정 T 세포의 반응성 및 활성화. 시간 경과에 따른 SARS-CoV-2 특정 CD4 T 세포의 반응성 및 활성화. SARS-CoV-2 스파이크(S) 또는 뉴클레오캡시드(NC) 단백질에서 파생된 펩타이드를 사용하여 53일 및 88일에 샘플링된 PBMC의 밤새 자극 후 T 세포의 FACS 분석. (A) S 단백질(CD4 S)에 대한 CD4 T 세포의 반응성 및 NC 단백질(CD8 NC)에 대한 CD8 T 세포의 반응성은 전체 CD4 + T 세포의 백분율 CD154 + TNF 플러스 또는 CD137 백분율로 표시됩니다. + 총 CD8 + T 세포의 IFN + 각각. (B) 시간 경과에 따른 활성화 마커(PD1 및 CD38) 양성 SARS-CoV-2 반응성 CD4 및 T 세포의 빈도. (C) 시간 경과에 따른 활성화 마커(PD1 및 CD38) 양성 SARS-CoV-2 반응성 CD8 + T 세포의 빈도.
3. 추가 분석
돌이켜 보면, 즉 환자가 회복되어 최종적으로 병원에서 퇴원한 후, 혈청학적 분석은 보다 민감하고 관련성이 높은 스파이크(S) 항체 측정으로 확장되었습니다(SARS-CoV-2 총 항체 ELISA WS{ {2}}, WantaiBiologicals) 및 BK 폴리오마바이러스(BKPyV) 항체 측정을 통해 이 환자의 배경 체액성 항바이러스 면역에 대해 알아봅니다(8). CCP 투여 전에는 SARS-CoV-2 항S 항체 활동이 감지되지 않았습니다. (그림 2C), BKPyV 항체가 존재하는 동안(보충 그림 S1).
첫 번째 CCP 투여 이후 항-Santibody가 검출 가능했지만 두 번째 투여 후 항-NC 항체가 검출되어 다시 사라졌습니다. 3차 CCP 투여 후 항-NC 항체는 88일째에 음성으로 천천히 감소한 반면, 항-S 항체는 늦게 완만하게 감소한 후 자가 항체 생성을 시사하는 상승이 뒤따랐습니다(그림 2C). 비교를 위해 강한 항-S 제로 반응을 적정했지만 항-NC 항체에서 관찰된 것처럼 CCI 투여에 대한 반응으로 톱니 패턴을 나타내지 않았습니다(보충 그림 S2).
임상 경과 및 바이러스 제거에 대한 세포 면역 반응의 기여도를 조사하기 위해 SARS-CoV-2 특이적 CD4 및 CD8 T 세포 반응을 53일에 측정했습니다. 말초 혈액 단핵 세포는 {{5} } 막(M), 뉴클레오캡시드(NC) 및 스파이크(S) 단백질의 구조 단백질의 mer 펩티드 풀(Miltenyi Biotec bv, Leiden, The Netherlands). T 세포의 빈도 및 활성화 상태를 결정하기 위해 유세포 분석(FACS)을 수행했습니다. 자세한 방법은 보충 자료에서 제공됩니다. 그 결과 M, NC 및 S 단백질에 특이적인 SARS-CoV-2 반응성 CD4 T 세포와 NC 단백질에 주로 특이적인 SARS-CoV-2 반응성 CD8 T 세포가 입증되었습니다(그림 3 및 S3). SARS-CoV-2 반응성 T 세포는 생체 내 활성화를 나타내는 활성화 마커 PD1 및 CD38을 발현했습니다(그림 3B, C). 마지막 퇴원 후 4주, 마지막 양성 PCR 후 25일째인 88일에 세포 분석을 반복하여 SARS-CoV-2 특이 T 세포가 여전히 존재함을 보여주었습니다(그림 3A). 88일에 SARS-CoV-2 특이적 T 세포와 총 T 세포는 53일에 비해 덜 활성화되었으며, 이는 바이러스 제거 후 감소된 반응과 일치합니다(그림 3B, C 및 S4).
SARS-CoV-2 분자 분석은 충분한 바이러스 부하(CT < 30)가 있는 모든 샘플의 전체 게놈 시퀀싱(WGS)으로 확장되어 CCP 투여로 인한 면역 압력의 결과로 돌연변이 발생을 모니터링합니다. 이 면역 저하 환자에서 (표 S1). 초기 SARS-CoV-2 게놈 서열은 2020년 12월 감염 당시 네덜란드에서 유행했던 B.1.1.209 계통[9]에 속했으며 게놈 전체에 걸쳐 총 24개의 뉴클레오티드 치환이 있었습니다. 원래의 우한-1 변종(동의어 10개 및 비동의어 14개, 표 S1)과 비교했습니다. 후속 조치 동안 최소 2개의 연속 샘플에서 감지된 비동의어 치환이 위치 5178 및 5184에서 관찰되어 바이러스 복제와 관련된 NSP3에 위치한 T820I 및 P822L 아미노산 대체가 발생했지만 S 단백질에는 비동의어 돌연변이가 없었습니다. .
4. 토론
B-CLL에 이차적인 저감마글로불린혈증이 있는 이 환자는 지속적인 바이러스 복제와 관련된 COVID-19 경과가 연장되었습니다. CCP의 3회 입원 및 3회 투여 후에 지속적인 임상 개선 및 결국 바이러스 제거가 발생했습니다. 그가 CCP 치료 없이 회복되었을 것이라는 것을 배제할 수는 없지만, Aspergillus 및 Pseudomonas와의 동시 감염이 적절하게 치료되는 동안 지속적으로 높은 바이러스 부하와 함께 후기 진행성 호흡 부전을 고려할 때 이것은 가능성이 없어 보입니다. 먼저, 우리 환자의 이브루티닙 중단과 덱사메타손 치료에 대해 논의한 다음 체액성 및 세포성 면역 반응에 대한 평가와 이 환경에서 백신 접종 장소에 대해 설명합니다.
질병 발병 21일 후인 첫 입원 초기에 이브루티닙은 그 당시 감지할 수 있는 SARS-CoV-2 항체 반응이 없었기 때문에 중단되었습니다. 이는 B 세포의 Bruton 티로신 키나아제 및 T 세포의 인터루킨-2- 유도성 T 세포 키나아제의 이브루티닙에 의한 억제가 바이러스 제거에 필요한 B 및 T 세포 반응을 손상시킨다는 가정하에 수행되었습니다. 그러나 돌이켜보면 이브루티닙의 중단이 필요했거나 오히려 불리했을 수도 있다는 의문이 든다. CLL 환자에서 이브루티닙 치료는 초기에 아스페르길루스증의 위험이 증가하지만 [12] 체액성 및 세포성 면역 기능의 부분적 재구성 및 감염 감소와 관련이 있습니다 [10,11].
흥미롭게도 혈액 질환이 있거나 없는 환자에서 COVID-19 경과에 대한 이브루티닙의 긍정적인 효과가 보고되었습니다[3,13,14]. 이 글을 쓰는 시점에서 염증 수준이 높은 면역 능력이 있는 환자의 중증 COVID-19의 과면역 반응을 줄이기 위한 치료 양식으로서의 이브루티닙의 여러 무작위 시험이 진행 중입니다[9]. CLL 환자에서 현장 전문가는 ibrutinib의 갑작스러운 중단에 대해 경고합니다[15].
우리 환자는 부적절한 과염증 반응을 약화시켜 중증 사례의 생존에 긍정적인 영향을 미쳤다는 보고에 근거하여 당시 중증 COVID-19에 대해 우리 병원의 표준 치료였던 처음 두 번의 입원 기간 동안 덱사메타손을 받았습니다 [ 16,17]. 그러나, 글루코코르티코스테로이드는 다양한 선천적 및 적응적 면역 반응을 억제하고 적응적 면역 반응의 발달을 손상시킬 수 있는 림프구의 아폽토시스를 유도하고 연장된 바이러스 발산을 유도하는 것으로 알려져 있다. 후자는 dexamethasone 치료의 알려진 바람직하지 않은 효과입니다. 질병 후반에 높은 바이러스 부하와 관련하여 상대적으로 낮은 염증 매개변수를 가진 여기에 설명된 환자와 같은 환자에서 병인에 대한 염증의 기여는 바이러스 유발 손상의 기여보다 적을 수 있습니다. 돌이켜보면 덱사메타손의 부정적인 영향이 잠재적인 유익한 효과보다 더 컸을 것입니다. 이미 면역 반응이 손상된 환자의 경우, 덱사메타손으로 인한 바이러스 제거 장애의 위험과 유리한 항염증 효과를 신중하게 비교 평가해야 합니다.
체액 반응과 세포 반응 모두 SARSCoV-2의 감염 제거에 기여하지만 반응 동역학에는 개인차가 큽니다[18]. 체액성 면역과 관련하여 우리 환자는 병에 걸린 지 3주째 여전히 혈청음성이었으며 CCP로 치료를 촉구했습니다. 흥미롭게도, 보고된 중화 항체의 지수는 CCP의 처음 2회 투여 후 급격하게 감소했으며, 이로 인해 추가 CCP 투여가 시작되었습니다. 돌이켜 보면 보고된 항체 지수는 항NC 항체를 나타내는 반면 임상적으로 관련된 항S 단백질 항체 지수는 CCP의 첫 번째 투여 후 이미 높게 유지된 것으로 나타났습니다. 이것은 CCP에서 항-S IgG 농도보다 낮은 항-NC, 과잉 NC 단백질과의 복합화를 통한 항-NC 항체의 더 빠른 제거 또는 항-NC 항체 분석의 낮은 민감도 때문일 수 있습니다. 여기에서 관찰된 항-NC(톱니) 및 항-S(평면) 항체 반응 사이의 현저한 패턴 차이는 이 환자 내에서 이러한 구조적 항원에 대한 항체 동역학의 차이를 시사하거나 분석 감도의 차이를 반영할 수 있습니다. 이 관찰의 임상적 중요성은 바이러스의 중화 및 제거를 담당하는 항S 반응이기 때문에 명확하지 않습니다.
임상 개선 및 점진적으로 바이러스 부하가 감소하는 시점에 다양한 항원에 대한 광범위한 SARS-CoV-2-특이 CD4 플러스 및 CD8 플러스 T 세포 반응이 감지되었으며 이는 환자의 면역 체계가 그러한 반응을 증가시킬 수 있음을 반영합니다. 종합하면, 이러한 결과는 CCP와 산소 요법의 병용이 바이러스 제거 및 치료에 없어서는 안 될 자가 T 및 아마도 B 세포 반응이 발생할 때까지 시간을 벌었을 뿐임을 시사합니다. T 헬퍼 세포, 세포 독성 T 세포 및 항체가 모두 치료에 필수적인지 또는 중복성이 있는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 짧은꼬리원숭이 감염 모델에서, 회복기 짧은꼬리원숭이에서 CD8 + T 세포의 고갈은 재도전에 대한 자연 면역을 없앴으며, 이는 장기 보호를 위한 CD8 + T 세포의 중요한 역할을 시사합니다[19]. 항체가 세포 내 바이러스에 도달할 수 없다는 점을 감안할 때 CD8 + T 세포가 바이러스 제거에 필수적이라는 것은 타당합니다. 위에서 설명한 T 세포 분석법은 일반적으로 사용할 수 없지만 SARS-CoV-2 항원에 대한 T 세포 반응을 검출하기 위해 보다 강력하고 덜 힘든 분석법이 개발되었습니다[20].
여러 검토 및 메타 분석에 따르면 COVID-19[4,5]로 병원에 입원한 면역 능력이 있는 환자에서 CCP의 명확한 이점은 없습니다. 그러나 증상 발생 후 7일 이내에 조기에 CCP를 투여하는 것이 성공률을 높일 수 있다[21,22]. 또한 여러 사례 시리즈에서 B-CLL 및 체액성 면역 기능 장애가 있는 환자에게 도움이 될 수 있음을 시사합니다[21]. CCP는 또한 질병 발생 초기에 투여되었을 때만 면역적격 환자에서 더 나은 결과를 가져온다는 것은 [4,5] 질병의 후기 단계에서 투여되었을 때 '자가' 혈청전환이 이미 일어났다는 사실로 설명될 수 있습니다. 따라서 COVID-19에서 CCP의 가치는 타이밍에 크게 좌우됩니다. 흥미롭게도 SARS-CoV-2 감염이 더 심한 환자는 스파이크와 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 항체 반응이 더 강했습니다[23]. 이 반직관적인 발견은 가벼운 질병 관련 인터페론 자극 유전자 발현 세포의 생산을 기능적으로 차단하는 SARS-CoV2- 지시 항체에 의해 설명되었습니다[24].
CCP 효과의 기본이 되는 작용 메커니즘은 중화 항체가 바이러스 스파이크 항원의 수용체 결합 도메인에 결합하여 표적 세포로의 바이러스 진입을 억제하는 것으로 생각됩니다[21]. CCP는 in vitro 중화항체 수준에 따라 제조 및 보정됩니다. 여기에 설명된 환자에서 측정된 항-NC 역가는 항-S 역가보다 임상 과정과 더 잘 연관되는 것으로 보였고 아마도 충분한 중화 항체 반응을 나타내는 것보다 질병 활동을 더 많이 반영했을 것입니다. 이 사례는 항 S와 항 NC 반응의 차이에 대한 인식이 임상적으로 관련이 있을 수 있음을 보여줍니다. 우리는 후향적으로만 발견했고 항 NC 역가는 CCP 치료를 안내하는 데 부적절합니다. 현재 저희 병원에서는 백신 접종 후 상태(anti-S)와 감염 후 상태(anti-NC)에 대해 혈청학을 별도로 제공하고 있습니다.
첫 번째 CCP 투여에 대한 임상적 개선이 관찰되지 않는 경우, 반복적인 CCP 치료로 인해 회복기 항체에 의한 중화에서 벗어나는 변이 바이러스가 선택될 수 있다는 우려가 있었습니다. 그러나 WGS 분석에서는 CCP 치료 중 S 유전자의 뉴클레오티드 돌연변이가 발생하지 않았으며 추적 조사 중 다른 바이러스 게놈 영역, 특히 바이러스 입자에 포함되지 않았지만 세포내 바이러스 복제 복합체.
다양한 면역 질환을 앓고 있는 환자들은 이제 COVID-19 백신을 접종할 수 있고 접종해야 하는지 묻습니다. 대부분의 환자의 경우 대답은 '예'입니다. 하지만 면역 반응의 질과 양이 최적이 아닐 수 있고 특정 백신에 따라 달라질 수도 있습니다. 예를 들어, 암 환자는 COVID-19에 대한 백신 접종에 낮은 반응을 보였고 ibrutinib 환자는 인플루엔자 백신 접종에 낮은 반응을 보였습니다[25,26]. CLL 환자, 특히 ibrutinib 환자는 mRNA COVID-19 백신 접종에 대한 반응이 좋지 않습니다[27,28]. 그러나 이식 후 초기 또는 체액 반응을 사실상 차단하는 B 세포 고갈 요법을 사용한 후와 같이 심각한 면역 억제 상황에서는 백신 접종을 연기하는 것이 더 현명할 수 있습니다.
CLL 환자에서 CD4 + T 세포는 현저하게 손상된 헬퍼 활동을 보여 빈번한 저감마글로불린혈증의 주요 원인이며 백신에 대한 낮은 반응에 기여하지만 어떤 반응이든 전혀 없는 것보다 나을 수 있습니다[1]. 백신 접종 후 항-S 항체 및 T 세포 반응을 측정하는 진행 중인 연구와 다양한 집단의 임상 후속 데이터는 다양한 면역 저하 집단에서 어떤 수준의 보호를 얻을 수 있는지에 대해 더 많은 정보를 제공할 것입니다.
저감마글로불린혈증이 있는 CLL 환자는 종종 면역글로불린으로 치료합니다. 현재 상업용 면역글로불린 제품에는 아직 COVID-19를 예방할 수 있는 적절한 수준의 보호 항체가 포함되어 있지 않지만 백신 접종 및 자연 감염으로 인해 더 많은 기증자가 혈청 양성 반응을 보이면 변경될 수 있습니다. COVID-19에서 회복한 기증자의 정맥 면역글로불린 제품(COVIg로 명명됨)이 이제 네덜란드에서 제공됩니다.
임상 과정과 체액 및 세포 반응 사이의 연관성을 기반으로 우리는 산소 요법과 함께 CCP가 바이러스 특정 T 세포 반응의 후기 개발까지 시간을 벌었을 뿐이며 궁극적으로 바이러스 제거 및 치료로 이어진 것으로 생각합니다. CCP 추가 용량의 기여도는 여전히 의문입니다. CCP 치료 중 탈출 변종의 개발을 찾지 못했습니다. COVID-19 환자를 위한 진정으로 개별화된 치료를 위한 더 강력한 기반을 제공하기 위해 임상 과정에 대한 체액성 및 세포성 면역 반응뿐만 아니라 바이러스 및 염증 매개변수를 연관시키기 위한 추가 연구가 필요합니다.
보충 자료:
다음은 https://www.mdpi.com/article/10.3390/idr13040077/s1, 그림 S1에서 온라인으로 사용할 수 있습니다. BK 폴리오마바이러스 및 계절성 코로나바이러스 229E-N에 대한 혈청학. 그림 S2. 혈장 희석액의 항S 항체(Wantai). 그림 S3. PBMC의 밤새 자극 후 얻은 T 세포의 FACS 분석. 그림 S4. CD4 플러스 및 CD8 플러스 T 세포에 대한 활성화 마커 발현. 표 S1. 바이러스 부하가 충분한(CT < 30) 모든 비인두 샘플의 전체 게놈 시퀀싱.
저자 기여:
개념화, SMA 및 JLJH; 추가 분석, CRP, SAB, MCWF, HLZ 및 MHMH; 작문 - 원본 초안 준비, SMA, JLJH 및 JS; 쓰기 - 검토 및 편집, JLJH, HLZ, JMT 및 SMA; 시각화, SMA; 감독, SMA; 프로젝트 관리, JLJH 모든 저자는 원고의 게시된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달:
이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
기관 검토 위원회 성명서:
적용되지 않습니다.
정보에 입각한 동의서:
이 논문을 출판하기 위해 환자로부터 서면 동의서를 얻었습니다.
감사의 말:
저자는 이 보고서에 설명된 환자의 협조와 코로나-19 환자를 돌보거나 진단 시설을 제공하는 모든 의료 인력에게 이러한 비정상적인 시기에 지속적인 노력에 감사드립니다.
이해 상충:
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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Jaap LJ Hanssen 1,*, Johan Stienstra 2 , Stefan A. Boers 3 , Cilia R. Pothast 4 , Hans L. Zaajer 5 , Jennifer M. Tjon 4 , Mirjam HM Heemskerk 4 , Mariet CW Feltkamp 3 및 Sandra M. Arend 1
1 Department of Infectious Diseases, Leiden University Medical Center, C5-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands; smarend@lumc.nl
2 Leiden University Medical Center, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands의 내과; j.stienstra@lumc.n
3 Leiden University Medical Center, E4-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands의 의료 미생물학과; sboer@lumc.nl (SAB); MCVFeltkamp@lumc.nl (MCWF)
4 Leiden University Medical Center, C2-R, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands; CApothast@lumc.nl(CRP); Jtjon@lumc.nl (JMT); MHM@lumc.nl (MHMH)
5 Sanquin Blood Supply Foundation, Plesmanlaan 125, 1066 CX Amsterdam, The Netherlands; Hzaaijer@sanquin.nl
* 서신: j.l.j.hanssen@lumc.nl; 전화번호: 플러스 31-71-5262620
For more information:1950477648nn@gmail.com
