코로나{0}}: 노화 생리학에 대한 도전 1부
May 24, 2022
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현재 COVID{0}} 대유행의 사망자 수는 노인에게 크게 편향되어 있습니다. 코로나바이러스{1}} 치사율(CFR)은 국가 및 전염병 단계에 관계없이 나이가 들수록 기하급수적으로 증가하며 두 배가 되는 데 걸리는 시간은 약 7년입니다. Gompertz 법칙으로 알려진 동일한 연령 의존적 사망률 패턴은 심혈관, 대사, 신경계 및 종양 질환에 기인한 총 사망률 및 주요 구성 요소에 의해 특징지어집니다. 코로나바이러스{4}}로 사망하는 환자 중 대부분은 이러한 상태 중 하나 이상을 갖고 있지만 성공적으로 통과한 환자 대부분에서는 아무 것도 발견되지 않습니다. 따라서 노인학은 전염병에 대처하는 데 필수적이며, 이는 노인학 개념과 발전을 검증하는 기준이 됩니다. 두 가지 기본적인 대안적 노인학적 개념은 노화가 확률적 손상의 축적으로 인해 발생하거나 프로그램되어 있음을 의미합니다. 이러한 다양한 근거를 바탕으로 코로나바이러스{6}} 예방 및/또는 치료를 위한 보조 수단으로 몇 가지 추정되는 노화 방지 약물이 제안되었습니다. 이러한 제안은 이러한 약물의 분자 표적을 자원 가용성 센서와 자원을 저장, 성장, 번식 또는 자가 유지 및 수리에 할당하는 분자 메커니즘 사이의 신호 경로에 귀속시키는 맥락에서 검토됩니다. 각 약물은 노화의 부작용을 완화하는 가장 강력한 수단인 식이 칼로리 제한이나 신체 활동 촉진으로 인한 자원 가용성 감소에 대한 생리학적 반응의 일부만을 재생산하는 것으로 보입니다. 병태생리학적 용어로, 나이가 들어감에 따라 악화되고 신체 활동에 의해 크게 개선될 수 있는 내피 상태는 COVID-19로 인한 신체적 스트레스와 어려움을 모두 견딜 수 있는 능력에 대한 일반적인 제한 요소입니다. 그러나 현재의 전염병 예방 조치는 심각한 형태의 COVID{10}와 만연한 노화 관련 질병에 대한 취약성을 줄이는 것으로 알려진 가장 효율적인 행동 중재와 상반되는 좌식 실내 생활 방식을 장려합니다. 코로나바이러스{12}}에 대한 공중 보건 접근 방식의 적절한 균형을 달성하기 위해 노인학자는 바이러스학자, 치료사, 전염병학자, 정책 입안자 간의 누화에 참여해야 합니다. 본 간행물은 이에 대한 개념적 배경을 제시합니다.
키워드:코로나{0}}, 노화, 이론, 생리학적 균형, 공중 보건,노화 방지 약물, 신호 전달 경로
소개
COVID{0}} 희생자 중 노인의 비율이 놀라울 정도로 높으며(Mueller et al,2020) 이러한 사례와 관련된 이른바 사이토카인 폭풍(Alijotas-Reig et al,2020; Daneshkhah et al,2020; Meftahi et al, al, 2020)는 심각한 학술 출판 폭풍에 기여하고 있습니다. 2020년 10월 말까지 Pubmed의 생물 의학 출판물 데이터베이스는 "COVID" 쿼리에 대해 59개 이상의000 항목을 반환합니다.
결과적인 소동 속에서, 전염병의 상당히 안정적인 특성이 인식되었습니다(Golubev and Sidorenko, 2020; Guilmoto, 2020; Promislow, 2020; Santesmasses et al, 2020): 다른 국가와 전염병의 다른 단계에서 COVID -19 30세에서 80세 사이의 환자(a)는 a가 증가할 때 사망률(케이스 치사율, CFR=f)이 기하급수적으로 증가하는 패턴을 특징으로 합니다.
정량적 측면에서 특정 상황에서의 코로나{0}} 환자 사망 위험은 채택된 진단 및 사망 원인 기준과 코로나바이러스{1}} 전염병의 단계에 따라 국가마다 다를 수 있습니다.시스탄체란 무엇인가즉, 매개변수 fo는 가변적입니다. 동시에 매개변수 Y는 매우 안정적으로 보입니다. 낮은 변동성은 CFR(DT{0}} In2/Y)의 배가 시간(DT)을 6년에서 8년으로 만듭니다. 위에서 언급한 논문에서 볼 수 있듯이, 저자는 이 사망률 패턴을 일관된 것으로 인식했습니다. 노인학에서 Gompertz 법칙 또는 모델로 알려진 연령에 대한 일반적인 사망률에 대한 의존성:
여기서 μ는 사망률(사망률이라고도 함), t는 연대순, y는 (인구학적) 노화 비율로 해석됩니다.
Y의 초기 추정치는 인간에게 전형적인 y 값, 즉 {{0}}.12 ~ 0.14년-1에 일치하게 되었습니다(예: Golubev A, 2019 및 그 안의 참조 참조). 이러한 y는 인간 사망률 2배 증가 시간(MRDT)을 약 7년으로 만듭니다. 전반적으로 이것은 약 30세에서 70세로 연령이 증가함에 따라 증상이 있는 COVID{9}} 사례의 사망 위험이 약 1배 증가한다는 것을 의미합니다. 2(75-35)/7.5 ≈40, 이는 일반 인구의 모든 원인으로 인한 사망 위험과 관련이 있습니다. 수명이 늘어남에 따라 사망 위험이 증가하는 과정을 노화라고 합니다.
노화 연구의 발전이 면역학, 역학, 치료 및 예방을 포함한 대유행의 다른 두드러진 측면과 COVID{0}} 병태생리학의 관계를 이해하는 데 기여할 수 있음을 아래에서 확인할 수 있습니다.
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노인학 및 코로나{0}} 연구 간의 인터페이스로서의 사망률 통계
코로나바이러스{0}}로 인한 사망률에 대한 더 많은 데이터를 사용할 수 있게 됨에 따라 위의 정량적 추정치는 재평가가 필요할 수 있습니다. 그러나 연령에 대한 사망률의 이러한 측면의 의존성의 질적으로 기하급수적인 패턴은 점점 더 잘 확인되고 있습니다(O'Driscoll et al, 2020). 특히 초기 추정치는 10-년 간격으로 분류된 데이터를 기반으로 했습니다. 위의 논의는 네덜란드에서 채택된 것처럼 5-년 간격으로 분류된 데이터와 함께 아래에 설명되어 있습니다("네덜란드의 전염병 상황 COVID-19" 게시판 참조).
그림 1A는 COVID{2}}로 인한 연령별 사망률이 일반 인구의 연령에 어떻게 의존하는지 보여줍니다. 데이터 포인트는 30세부터 시작하는 5-년 간격으로 분류된 COVID{3}} 보고된 사망자 수를 해당 연령 간격의 2018년 인구 규모로 나누어 구성되며, 이는 다음과 같을 수 있습니다. Human Mortality Database²(HMD)에서 찾을 수 있으며 이 간격의 중간에 대한 결과를 표시합니다. 상위 시리즈는 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 발병 이후 4월 20일까지 누적 사망자 수와 관련되며, 여기에는 신규 확진자의 정점이 포함된다. 하위 시리즈는 전염병이 안정기에 접어든 5월 4일부터 6월 30일까지의 기간과 관련이 있습니다.바이오플라보노이드전염병의 두 기간(각각 3,751 및 793)과 관련된 다른 사망자 수는 각 회귀선의 다른 위치에 의해 반영됩니다. 이를 통해 두 데이터 포인트 세트는 직선 회귀선에 상당히 잘 들어맞으며 COVID-19를 처리하기 위한 공중 보건 접근 방식의 변화를 포함하여 두 역학 상황 간의 모든 차이에도 불구하고 거의 평행합니다.
그림 1B는 증상이 있는 환자 중 치명적인 COVID{2}} 사례의 비율인 COVID{1}} CFR이 전염병의 두 기간 동안 연령에 따라 어떻게 달라지는지 보여줍니다. 그림 IA와 B 사이에는 현저한 차이가 있습니다. 그림 IA에서 COVID{3}}로 인한 사망률은 해당 연령 간격 내의 전체 인구에 대해 추정됩니다. 이러한 사망률은 무증상 감염자를 포함하여 감염자 수를 기반으로 추정해야 하는 감염 치사율(IFR)과 동일하지 않습니다. 그림 1B에서 사망률은 감염자에 대한 것이 아니라 일반적으로 숫자가 불확실한 것으로 추정됩니다. 대신 등록된 증상이 있는 COVID{4}} 사례에 대해 추정됩니다. 이것이 그림 1A에서 상한 사망률이 0.3% 미만이고 그림 1B에서 30%에 가까운 높은 이유입니다.
그림 1A의 두 회귀선은 서로 다른 두 전염병 기간의 코로나바이러스{0}} 사망자 수에 따라 다르지만 여전히 거의 유사합니다. 등록된 COVID-19 사례(CFR)에 대해 정규화된 COVID{2}}사망률 데이터를 기반으로 하는 그림 1B의 두 회귀선은 거의 동일하게 나타납니다. 그림 1B에서 파생된 40년의 CFR 추정치는 약
{{0}}.3퍼센트 . (GolubevandSidorenko,2{6}}2{9}})에 제시된 유사한 플롯에서 파생된 CFR 추정치는 3월 23일 현재 스페인의 경우 0.2%, 5월 11일의 경우 스페인의 경우 0.4%, 스웨덴과 이탈리아의 경우 0.75입니다( 5월 13일). CFR의 이러한 최대 3.{13}}배 차이는 정보의 차이에 비례하므로 여러 국가와 전염병 단계를 비교할 때 상당한 차이가 있을 수 있습니다.시스탄체를 사다동시에 Y는 이탈리아, 스웨덴, 스페인에서 약 7.5년, 네덜란드에서 6년인 사망률 DT에 반영된 바와 같이 훨씬 더 안정적입니다.
더욱이 여기와 Golubev 및 Sidorenko(2020)의 모든 경우의 CFR 선은 HMD에서 사망률 데이터를 사용할 수 있는 가장 최근 연도인 2018년 현재 총 연령별 사망률에 해당하는 선과 거의 평행합니다. 이에 따라 CFR(DT) 및 일반 인구의 총 사망률(MRTD)과 관련된 배가 시간은 모든 사례에서 유사하며, 이전에 COVID{3}} 전염병에 대한 덜 상세한 데이터를 사용하여 표시된 것과 일치합니다. 이탈리아, 스페인, 스웨덴(Golubev 및 Sidorenko, 2020), 중국, 한국, 미국(Santesmasses et al, 2020), 서유럽 및 북미 일반(Guilmoto, 2020). COVID로 인한 사망률과 관련된 DT 일반 인구의 -19(그림 IA)는 더 작습니다.
사망률 2배 시간은 연령에 따라 1년 동안 어떤 원인으로든 사망할 확률을 나타냅니다. DT는 코로나바이러스{1}} 환자(무증상 대상자를 포함하여 SARS-CoV-2에 감염된 모든 사람이 아님)가 사망할 가능성이 연령에 따라 어떻게 달라지는지 제안합니다. SARS-CoV{5}} 수축 후 약 3주 이내에 그렇게 합니다. 두 경우 모두 기회의 연령 종속성은 거의 동일합니다.
그러나 MRDT와 DT 모두 무증상(입원)COVID{0}} 환자가 될 가능성이 연령에 따라 어떻게 달라지는지를 제시하지 않습니다. 이 의존성은 (i) SARS-CoV-2에 노출될 가능성, (ii) 노출 시 감염될 가능성, (i) 감염 시 인식할 수 있는 증상이 발생할 가능성의 연령 의존성을 중첩하여 정의됩니다. 배타적이지는 않지만 증상이 있는 COVID{4}} 발병률의 전반적인 연령 의존적 변화의 이 세 가지 측면에 기여하는 주요 요인은 판단 기준에 따라 각각 행동 및 사회적, 면역학적, 병태생리학적 요인입니다. 증상이 있는 COVID{5}} 사례는 모든 연령대에 동일하게 적용됩니다.
위의 (i) 및 (ii) 측면은 연령별 SARS-CoV-2 혈청 유병률에 대한 데이터에 결합되어 있습니다. 스페인에서 수집된 이러한 데이터(Pollan et al, 2020)는 모든 지역적 특성에도 불구하고 아동기에서 초기 성인기까지 약 4-5%까지 증가한 후 SARS-Cov에 정기적인 변화가 없음을 시사합니다. -2 남은 수명 동안 혈청 유병률. 이것은 CFR보다 훨씬 낮은 IFR이 환자 등록 사이에 몇 가지 중간 단계가 있음에도 불구하고 최근에 확인된 유사한 연령 의존성을 여전히 특징으로 해야 한다는 것을 거의 확실하게 만듭니다. 및 특정 연령 의존성을 특징으로 하는 입원 및 ICU 입원을 포함한 환자의 운명.
(i) 측면은 등록된 COVID{1}} 사례의 수를 각 5-년 간격으로 각 간격의 인구 규모로 나누어 데이터 포인트를 구성한 그림 2에 나와 있습니다. 무증상 COVID{3}} 환자가 될 확률은 대략 30세에서 65세 사이의 연령 간격에서 상대적으로 거의 변하지 않으며, 그 다음에는 혈청 유병률과의 차이에서 기하급수적으로 증가하여 DT에 가깝습니다. 성찬 7년. 65세 이상에서 무증상 COVID{7}} 환자가 될 위험이 급격히 증가하는 가능한 이유는 네덜란드를 포함한 많은 서유럽 국가에서 이러한 연령대의 사람들 중 상당수가 요양원에 집중되어 있습니다(O'Driscoll et al., 2020).
선험적으로 COVID{0}} CFR에 대한 DT는 요인에 따라 일반 MRDT와 다를 수 있습니다. 그러나 모든 DT는 놀랍도록 좁은 공통 범위에 속합니다. 이것은 자연에는 적절한 좌표와 관점이 선택된다면 인위적인 혼란 속에서도 발견될 수 있는 어떤 질서가 존재한다는 다소 위안이 되는 결론으로 이어질 수 있습니다.시스탕이 결론은 노화라는 우울한 현상과 관련된 한에서 동시에 혼란스럽습니다.
종합해보면, 한편으로 노인학은 COVID{0}}를 다루는 데 없어서는 안될 요소입니다. 한편,
코로나바이러스{0}} 대유행은 노인학의 개념과 발전을 검증하기 위한 벤치마크가 되었습니다.
COVID-19 퇴치를 위한 노화 방지 개입의 근거-19 생리학, 노인학 및 역학 간의 누화에서 중요한 일반적인 문제는 Gompertz 모델(섹션 "서론" 참조)의 매개변수 해석입니다. 모델이 일반 사망률에 적용되든 COVID{2}} CFR에 적용되든 동일합니다. 치명적인 영향에 저항하는 생리학적 능력의 감소율을 인구 수단으로 측정합니다. 이러한 충격은 신체의 외부뿐만 아니라 내부에서도 발생할 수 있습니다. 이러한 부작용을 일으킬 수 있는 내부 힘을 제어하기 위해 진화한 생리학적 기능은 치명적인 손상을 일으킬 수 있는 외부 조건과 신체 상호 작용을 제어하기 위해 진화한 기능 못지않게 건강과 생존에 필수적입니다(Golubev, 2009). 특히 면역 및 혈액 응고 시스템은 잠재적으로 치명적인 내부 영향의 중요한 원인이며, 이는 자가면역 상태 및 혈관내 혈액 응고 현상으로 나타날 수 있습니다. 실제로, 혈관 내 응고와 관련된 자가면역 장애 및 전신 패혈증 반응의 발생률은 노인에서 증가합니다(Vadasz et al, 2013; Mayr et al, 2014; Starr and Saito, 2014). "사이토카인 폭풍"(Meftahi et al., 2020) 및 혈관내 응고(Colantuoni et al, 2020)로 나타나는 COVID{8}}에 대한 과장되거나 편향된 면역 반응 비율의 연령 관련 증가는 위협에 대한 대응을 통제하는 인체의 능력으로 인한 결과는 노화 과정에서 점점 더 위태로워집니다.
내인성 병원성 사건 및 과정을 제어하는 능력의 연령 의존적 감소는 암, 심혈관 질환(예: 죽상동맥경화증 및 심부전), 신경퇴행성 질환을 포함한 주요 비전염성 질환 발병률의 연령 의존적 증가로 나타납니다. 비만, 대사 증후군 및 제2형 당뇨병과 같은 질병 및 대사 장애. 이 목록에는 특히 COVID{4}}에 가장 취약한 생리학적 시스템에 특정한 여러 폐 병리가 포함됩니다.시스탄체 오스트레일리아조건은 만성 폐쇄성 폐 질환 및 여러 박테리아 종에 의한 감염성 폐렴입니다. 중요하게도, 이러한 모든 상태의 새로 진단된 사례 및 이로 인한 사망의 발생률의 연령 의존적 증가는 기하급수적에 가깝고 각각의 DT는 MRDT에 가깝습니다(Newman 및 Easteal, 2017; Promislow, 2020; Santesmasses et 알,2020). 따라서 노화와 COVID{4}}와 관련된 사망률 사이의 관계에는 특별한 것이 없다는 것이 밝혀졌습니다. 관계는 모든 종류의 치명적인 영향을 견딜 수 있는 생리적 능력의 연령 의존적 감소의 특정 징후를 살펴봅니다. 그 결과 사망률 증가는 치명적인 영향을 피하거나 물리치기 위해 습득한 기술, 특히 이전에 직면한 감염원에 대한 획득 면역에 의해 부분적으로 약화될 수 있습니다. 이에 따라 일부 감염은 나중에 더 잘 견딜 수 있습니다. 그러나 SARS-CoV-2나 인플루엔자 바이러스와 같이 새로 출현하거나 빠르게 변이하는 감염원은 그렇지 않습니다.
모든 종류의 역효과(기능적 예비의 상실)를 견디는 (인간)신체의 능력의 연령 의존적 감소와 이러한 쇠퇴에 대한 수많은 분자 및 세포 연령 의존적 변화의 통합 경로는 생리학 고령화는 약입니다(Beek et al, 2016; Navaratnarajah and Jackson, 2017). 중요한 미해결 질문은 일반적으로 선형에 가까운 기능적 예비비의 감소가 사망률의 거의 기하급수적 증가로 해석되는 방법입니다. 이 문제에 대한 다양한 접근 방식이 검토됩니다(Golubev, 2009 Golubev A., 2019; Golubev, 2019; Golubev 및 Anisimov, 2019).
어쨌든, 나이가 들수록 유병률이 기하급수적으로 증가하는 앞서 언급한 노화 관련 병리 중 적어도 하나는 COVID{2}} 희생자의 최대 95%에 이미 존재하는 반면, 이러한 조건이 없는 환자는 일반적으로 SARS- CoV-2 감염은 무증상이거나 경미한 증상만 경험합니다(Shamshirian et al, 2020; Zhang et al,2020). 그러면 연령 관련 병리의 기하급수적인 증가와 COVID{8}} 환자가 경험하는 치명적인 합병증의 병렬 증가가 공통된 배경을 가지고 있거나 다른 방식으로 연관되어 있다고 가정하고 싶을 수 있습니다. 이 가정에서 즉각적인 추론은 최근에 인지된 COVID를 예방하거나 치료하는 데 도움이 될 수 있는 수단이{9}}나이에 따른 체력 저하 및 관련 발달을 완화하기 위해 제안된 수단 중에서 찾을 수 있다는 것입니다. 노화와 관련된 병리학 적 과정 또는 노화 자체를 늦추기까지.
노화를 늦추어 수명을 연장하기 위해 선충에서 영장류에 이르는 동물 모델에 대한 최소한 일부 실험에서 나타난 물질 목록은 약 400개 항목이 축적된 공개 데이터베이스 Geroprotectors³ 및 DrugAge에서 찾을 수 있습니다. . 그러나 그러한 물질의 점수 이하가 포유동물에서 일관된 결과를 생성하는 것으로 믿어지고 따라서 임상 시험 또는/및 인구 조사에서 인간에 대한 영향에 대해 평가됩니다(Qian and Liu, 2018; Piskovatska et al, 2019; Gonzalez- Freire et al, 2020). COVID{4}} 치료를 위해 제안된 물질이 그림 3에 포함되어 있습니다. 놀랍게도 각각의 분자 표적은 몇 가지 신호 전달 경로에 기인할 수 있으며, 이 경로는 모두 매개하는 분자 메커니즘으로 수렴합니다. 인간을 포함하여 이와 관련하여 지금까지 연구된 모든 포유동물의 수명을 연장하는 것으로 알려진 두 가지 비약리학적 개입에 대한 생리학적 반응. 중재는 1) 식이 칼로리 제한 및 2) 신체 활동 촉진입니다.
단일 계획은 여러 리뷰에서 찾을 수 있는 수많은 중요한 기계적 세부 사항을 수용할 수 없습니다(Pan and Finkel, 2017; Vitale et al,2019; Liu and Sabatini, 2020). 그림 3은 노화와 코로나{4}} 모두의 부작용을 치료하기 위해 제안된 많은 약제의 분자 표적이 모두 신호 전달 경로의 공통 네트워크에 매핑될 수 있다는 사실을 설명하기 위한 것일 뿐입니다.
현재 논의의 또 다른 한계는 일반적으로 추정되는 노화 방지제로 인정되는 물질(앞서 언급한 데이터베이스 및 참고 문헌 참조)만 고려되는 반면 노화와 관련된 상태를 치료하는 데 유용한 것으로 제안된 다른 약제도 있다는 것입니다. 코로나바이러스-19. 특히 중증 코로나바이러스{2}} 환자와 노인들 사이에서 만연한 비타민 D 결핍증을 보충하는 것은 노화(Hill et al., 2018)와 코로나{4} 모두의 부작용을 완화하기 위해 제안됩니다. } (Daneshkhah et al.2020; DeLuccia et al., 2020; Padhi et al., 2020). 그러나 비타민 D의 생물학적 활성 내인성 하이드록실화 유도체는 그림 3에 표시된 경로를 즉시 표적으로 하는 것으로 알려져 있지 않으며 면역 시스템에 특정한 분자 기계를 조절할 가능성이 더 높습니다(Sassi et al, 2018). 또한 현재 논의에서는 SARS-CoV{11}}가 숙주와 상호작용하는 경로(예: 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)(Nishiga et al, 2020))가 어떻게 변화하는지에 대한 문제를 다루지 않습니다. 이러한 변화로 인한 연령 관련 이상을 교정하기 위해 제안된 에이전트 및 중재에 의해 직접 조절될 수 있습니다. 이 주제는 여러 리뷰에서 논의되었습니다(Sahebnasagh et al, 2020; Quiles et al, 2020; Wang and Yang, 2020).
이 기사는 HYPOTHESIS AND THEORY 발행일: 2020년 12월 3일 DOI: 10.3389/fphys.2020.584248에서 발췌했습니다.
