코로나바이러스{0}}가 신장에 미치는 영향

연락처:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 et al

초록 폐질환과는 별개로,급성 신장 손상(AKI)는 중증 코로나바이러스 질환 2019(COVID{1}})에서 가장 빈번하고 가장 심각한 장기 합병증 중 하나입니다. SARS-CoV-2 바이러스가 신장 조직에서 검출되었습니다. 만성질환자신장투석 전과 투석 중 질병(CKD), 특히 신장 이식 환자는 특히 취약한 인구를 나타냅니다. 신장 관련 질환이 있는 COVID{0}} 감염 환자의 수가 증가함에 따라 병태생리, 형태 및 바이러스 검출 모드 분석에 대한 관심이 높아졌습니다.신장. 한편, 여러 부검 및신장사례의 수와 품질이 다른 생검 연구. 의 탐지 동안SARS-CoV-2신장의 RNA는 재현 가능한 결과로 이어지며, 바이러스의 시각화를 위한 전자 현미경의 사용은 어렵고 현재 다양한 인공물로 인해 비판적으로 논의되고 있습니다. 에 대한 간접적 또는 직접적 영향의 정확한 기여신장COVID{0}}는 아직 알려지지 않았으며 현재 집중적인 연구의 초점입니다.

키워드심각한신장부상· 코로나바이러스 감염 · 전자 현미경검사 · 호중구 세포외 트랩(NET) · SARS-CoV-2

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SARS-CoV-2 및 COVID{2}}에 대한 일반 정보 COVID{3}} 대유행이 시작된 이후로 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS)의 경과, 장기 관련 및 병태생리에 대한 지식 -CoV-2) 감염이 급격히 증가했습니다. SARS-CoV-2 감염에서 바이러스의 스파이크 단백질은 세포 표면의 안지오텐신 전환 효소 수용체 2(ACE2)에 결합하고 막 프로테아제에 의해 절단되어 바이러스가 숙주 세포와 융합되도록 합니다[1 , 2]. SARS-CoV{15}}는 먼저 호흡기 상피에서 복제되고 그 이후에 내피 감염이 발생할 수 있습니다[3]. SARS CoV{17}} 및 폐 관련 질환에 대한 더 자세한 논의는 이 특별호에 대한 다른 기사에서 찾을 수 있습니다. 심한 경우 질병은 4단계로 진행될 수 있습니다.

1. 바이러스 감염 및 복제,

2. 바이러스 전파,

3. 심한 전신 염증,

4. 전신 내피 손상, 혈전증 및 다기관 손상 [4]

호흡기 및 응고 시스템[5, 6] 외에도 다른 기관, 특히신장영향을 받을 수 있다[7]. 임상적으로 이것은 주로 다음과 같은 형태로 나타납니다.급성 신장 손상(AKI), 그 발병기전은 다인성인 것으로 여겨진다. 신장 세포는 ACE2 수용체 2(ACE2)[8]를 통해 직접 감염될 수 있으며, 이는 근위 세뇨관 상피, 두정 상피 세포 및 경우에 따라 족세포에서 발현되며 아마도 ACE2 억제제[9]에 의해 억제될 수 있습니다. 응고 장애 및 허혈과 같은 이차적 변화도 가능합니다. 이러한 측면 중 일부는 아래에서 더 자세히 논의될 것입니다.

입원한 코로나바이러스{0}} 환자의 신장 증상 신장 증상, 특히 AKI의 가장 흔한 임상 증상신장관여, 다양한 범위로 문학에서 보고됩니다[10]. Richardson et al. [11]은 뉴욕 병원(n{4}})에서 치료를 받는 환자의 20% 이상에서 AKI를 발견했으며 이 중 3.2%는 신대체 요법이 필요합니다. 우한[12]의 한 연구에 따르면 AKI를 앓고 있는 COVID{9}} 집중 치료 환자의 약 20%가 투석 환자가 되었습니다. 701명의 환자를 대상으로 한 또 다른 중국 연구[13]에서 입원한 COVID{14}} 환자의 43.9%는 단백뇨, 26.7%는 혈뇨, 13.1%는 사구체 여과율(GFR)이 60ml/ 미만인 것으로 보고되었습니다. 분/1.73m2. 그 후 이 환자의 5%에서 AKI가 발생했습니다. AKI가 발병한 COVID{24}} 환자는 사망 위험이 훨씬 더 높으며 결과가 훨씬 더 나쁩니다.

만성 신장 질환 및 신장 이식 환자의 코로나{0}} 신장 증상

기존 만성신장질병(CKD)은 더 심각한 COVID{0}} 감염 및 사망 위험 증가와 관련이 있는 것으로 보입니다[13, 14]. 오스트리아 투석 및 신장 이식 등록부에 따르면 2020년 3월 중순에서 4월 초 사이에 이 등록부에 있는 COVID-양성 환자의 수가 급격히 증가했다가 높은 안정기를 유지했다가 최근에 다시 증가한 것으로 알려져 있습니다. SARS-CoV-2에 ​​감염된 신장 환자는 전체 사망률이 높았습니다: 감염된 투석 환자의 27.9%,신장이 레지스트리에 따르면 이식 환자는 COVID 19 감염으로 사망했거나 감염되었습니다. 총 18명의 사망자 중 14명(77.7%)은 SARS-CoV-2 감염의 직접적인 결과로 간주되었습니다. 이러한 발견은 EDTA 레지스트리[14, p. 1540-1548], 특히 75세 이상의 신장 이식 환자 그룹에서 코로나바이러스로 인한 사망률이 44.3%로 매우 높음이 강조됩니다. 이는 일치하는 투석 코호트와 비교하여 사망률이 1.{16}}배 증가하여 신장 이식 환자를 특히 취약한 집단으로 만들고, 아마도 기저 신장 질환 및 여러 동반 질환으로 인해 발생할 수 있습니다. 그러나 사망률 증가 외에도 신장 이식 환자의 코로나{17}} 감염은 현재 발표된 수많은 증례 보고서에서 알 수 있듯이 다른 기능적 효과도 있는 것으로 보입니다[15, 16].

코로나바이러스의 형태학적 신장 변화 및 신장 손상의 병태생리학{0}}

다른 바이러스 질환에서와 같은 특정 변화 또는 병리학적 형태학적 병변, 예를 들어, 한타바이러스 신병증의 피질-골수 접합 부위의 미만성 간질 부종 및 간질 적혈구 유출, 또는 폴리오마 및 거대 세포 바이러스 감염에서와 같은 특징적인 핵 바이러스 봉입체가 존재하지 않거나 존재하지 않습니다. SARS-CoV-2 감염 [17]에서 지금까지 기술되지 않았습니다. 현재까지 발표된 연구와 우리의 관찰에서 확장된 세뇨관, 편평하거나 공포된 상피 세포, 세뇨관 내강의 두꺼워진 물질과 함께 다양한 정도의 급성 세뇨관 상피 손상이 주요 조직학적 특징입니다. Su et al. [18] 26명의 코로나바이러스{6}} 환자로부터 신장 조직을 조사했으며 이 중 9명은 신장 손상의 임상 증거가 있었습니다. 근위 세뇨관의 급성 손상은 괴사까지의 공포화 증가와 사구체 및 세뇨관 주위 모세혈관의 적혈구 응집체가 광학현미경에서 주요 소견이었고 몇몇 경우에는 색소 실린더도 보였다. Menter et al.의 부검 연구에서. [19], 사망한 코로나바이러스{10}} 환자 18명의 신장을 분석한 결과, 확장된 간극, 편평한 상피 및 간질 부종을 동반한 급성 세뇨관 손상도 가장 흔한 소견으로 설명되었습니다. 나무 환자는 또한 사구체 모세혈관에서 작은 피브린 혈전을 보여 파종성 혈관내 응고(DIC)와 일치하며 코로나바이러스의 폐 관련 맥락에서 설명했습니다{11}}. 출혈, 염증성 혈관 변화 또는 간질성 신염은 어느 연구에서도 관찰되지 않았지만, 이것은 증가된 사이토카인 또는 보체 활성화와 같은 염증 과정의 병태생리학적 관여를 배제하지 않습니다. 그러나 이러한 요인은 조직에서 구체적으로 입증하기 어렵습니다.

최근 부검과 관련된 국제 신장학 저널에 여러 논문이 발표되었습니다.신장SARS-CoV{1}} 양성 환자의 생검 결과[20–22]. 이들 연구에서도 급성 세뇨관 상피 손상이 발견되었으나 대부분의 연구에서 특징적인 바이러스 입자가 관찰되지 않아 AKI의 간접적인 원인을 시사한다. 최근 발표된 연구에서 Werion과 동료[23]는 입원한 환자 49명을 조사하고 알려진 이전 질병이 없는 하위 그룹에서 근위 세뇨관의 특정 기능 장애를 발견했습니다. 구조적으로, 세관 손상은 브러시 경계의 손실, 급성 세뇨관 괴사, 세뇨관 내 파편 및 브러시 경계에서 endocytosis 수용체 megalin의 발현 감소와 함께 발견되었습니다. 전자현미경은 소포체(ER)의 액포 또는 수조에서 바이러스와 같은 입자를 밝혀냈습니다.

COVID{0}}에서 AKI의 병태생리학 및 치료의 현재 패러다임에 대한 논의가 Ronco와 Reis에 의해 발표되었습니다[24]. 지역 바이러스의 직접적인 공격 외에도신장ACE2 수용체를 통한 세포의 2차 신장 손상과 관련된 여러 간접적인 요인이 역할을 합니다. 예를 들어, 코로나바이러스{1}}에서 매우 빈번한 폐 침범은 혈액의 산소 포화도를 감소시켜 특히 에너지 의존성이 매우 높은 근위 세뇨관의 허혈성 손상을 유발할 수 있습니다. 게다가, 바이러스에 의한 보체 시스템의 활성화가 추정될 수 있는데, 이는 신장에서 전신 또는 국부적으로 사이토카인과 같은 매개체의 방출을 통해 염증 및 세포 손상을 유발합니다[25]. 이러한 보체 활성화는 또한 다른 기관에 대한 손상을 증가시키고 과응고병증을 촉진하여 동맥 섬유소 혈전 및 파종성 혈관내 응고(DIC)를 유발할 수 있어 신장 관류를 감소시킬 수 있습니다(그림 1b). 폐혈관의 동맥 혈전은 폐 저항을 증가시키고 우심장 긴장을 유발하며, 이는 차례로 저산소 혈액에서 AKI를 촉진합니다. 또한 심각한 COVID{8}} 과정에서 미세순환 장애에 대한 소위 호중구 세포외 트랩(NET)의 병태생리학적 역할도 신장에서 설명되었습니다[26]. 코로나바이러스{10}} 환자는 혈액 내 호중구 과립구의 활성화 및 탈과립화 및 NET의 증가된 형성을 나타내며, 이는 차례로 혈관을 완전히 또는 부분적으로 폐색하여 조직 손상을 유발할 수 있습니다. 최근에는 사망한 코로나바이러스{11}} 환자의 신장에서도 이러한 변화가 입증되었습니다[26]. Schulte-Schrepping et al.의 또 다른 최근 논문. [27] 독일 COVID{15}} OMICS Initiative(DeCOI)는 또한 COVID{16}} 감염에서 기능 장애 호중구 과립구의 중요한 병태생리학적 역할 또는 조절되지 않는 면역 반응을 지적하며, 이는 또한 동반 질환이 있는 환자의 이유를 설명할 수 있습니다. 당뇨병 및 손상된 면역 능력과 같은 사람들은 사망 위험이 증가합니다.

또한 사구체 단백뇨 질환과 SARS-CoV{1}} 감염 사이의 연관성 및 신장 고위험 APOL1 유전자형과의 연관성 가능성이 보고되었습니다[28]. 이러한 결과 및 기타 결과는 리뷰 기사[29, 30]에도 요약되어 있습니다.

고정된 신장 조직에 대한 SARS-CoV-2 병원체 진단

SARS-CoV-2 RNA는 다음에서 검출될 수 있습니다.신장현재 가장 민감하고 특이적인 바이러스 검출 방법인 것 같습니다. 한편으로는 PCR 기반 방법을 사용할 수 있습니다. 조직에서 RNA를 분리한 후(신선한 또는 포르말린 고정 및 파라핀 삽입) SARS-CoV-2의 특정 RNA 서열은 도말 검사와 유사한 PCR 반응에서 검출됩니다. 이 방법은 높은 처리량과 감염 확인에 특히 적합합니다. 한편, 바이러스 RNA는 ISH(in situ hybridization)에 의해 조직 절편에서 직접 검출될 수 있다. 이를 위해 바이러스 RNA에 특이적으로 결합하는 상보적 프로브가 사용됩니다. 이 결합은 형광(FISH) 또는 발색(CISH) 염료를 사용하여 시각화할 수 있습니다[15, 16]. 이 방법은 다소 복잡하지만 바이러스 위치에 대한 세포별 분석을 제공합니다. 이중 또는 다중 ISH를 사용하여 바이러스 수용체 ACE2와 같은 동일한 세포에서 다른 유전자(또는 단백질)를 병렬로 분석하는 것도 가능합니다(그림 1a). 이러한 방법을 사용하여 SARS-CoV{11}} RNA가 폐에서만 발견되는 것이 아니라 신장을 비롯한 다양한 다른 기관에서도 덜 발견된다는 것을 보여줄 수 있었습니다. 최근 발표된 논문에서는 등유 물질에 대한 바이러스 검출 방법을 비교하고 RNA와 단백질 수준 모두에서 in situ 바이러스 검출이 일반적으로 폐보다 신장에서 더 어렵다는 것을 보여주었다[31]. Braun et al.의 부검 연구에서. [32], 신장에서 SARS-CoV{15}} RNA 검출은 환자의 60%(38/63)에서 성공적이었습니다. 이 발견은 더 높은 연령, 더 많은 수의 동반 질환 및 환자의 생존 기간 단축과 관련이 있었습니다.

SARS-CoV{1}}바이러스 검출을 위한 전자현미경(EM)에 의한 미세구조 검사도 언급해야 합니다.

Te EM은 CMV 또는 폴리오마바이러스와 같은 바이러스 감염의 검출 또는 확인을 위한 신경 병리학(및 심장 병리학)의 표준 방법으로 사용됩니다. 인간 조직, 특히 부검 물질에서 SARS-CoV{1}}의 미세구조 검출은 결코 사소한 것이 아니지만 EM 및 면역골드 EM 또는 상관광 현미경 EM(CLEM)과 같은 보다 구체적인 방법도 진단적 가치가 있습니다. [33]. Roufosse et al. [34] 및 Hopfer et al. [35] EM에 의한 바이러스 탐지의 문제점에 대해 논평하고 바이러스 입자를 모방할 수 있는 다양한 인공물을 지적합니다. 따라서 바이러스 검출이나 전자현미경 이미지 및 결과 해석에 전자현미경을 사용할 때는 바이러스 입자와 매우 유사한 구조와 함정이 많기 때문에 주의가 필요합니다. 탐지 방법에 대한 더 자세한 설명은 이 특별 문제에 대한 다른 기사에서도 찾을 수 있습니다.

마지막으로, 방금 언급한 아티팩트가 발생하기 쉬운 방법 및 기술적 측면 외에도 현재 사용 가능한 COVID{1}} 및 신장 결과를 비판적으로 평가해야 한다는 점을 언급해야 합니다. 이들 중 대부분은 매우 짧은 시간에 얻어졌고 신속하게 출판되었으며 적어도 어떤 경우에는 철저한 검토 과정 없이 명백하게 되었습니다. 이 지식 중 어느 것이 더 많은 수의 사례에서 또는 해당 통제를 통해 중요한 검사를 통과할 것인지는 여전히 열려 있습니다.

실용적인 결론 4 SARS-CoV{2}} 바이러스에 심각한 감염 과정에서 신장 기능 장애와 급성 신부전증은 종종 건강한 신장을 가진 환자, 특히 다음 환자에서 발생합니다신장기존의 만성 손상이 있는 질병.

- 급성 신부전은 조직 형태학적으로 심각한 미만성 급성 세뇨관 손상을 특징으로 합니다.

- 신부전의 급성 요소가 어떻게 발생하는지는 아직 자세히 밝혀지지 않았으나 다인자적 원인으로 추정된다. 둘 다 다수에 존재하는 안지오텐신 전환 효소 수용체 2(ACE2 수용체)를 통한 직접적인 바이러스 효과신장관류 장애 또는 사이토카인 및 보체 활성화와 같은 간접적인 효과와 세포가 역할을 할 수 있습니다.

전신 바이러스 감염에서 다른 신장 관련과 달리 SARS CoV{0}}는 급성 T 세포 매개 간질 신염을 일으키지 않으며 비특이적 사구체신염이 보고되었습니다.

윤리 지침 준수 이해 상충. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll, M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel 및 A. Hartmann은 서로 경쟁 관계가 없다고 선언합니다.

참고문헌

1. Zhou P et al(2020) 박쥐 기원일 가능성이 있는 신종 코로나바이러스와 관련된 폐렴 발병. 네이처 579(7798):270–273

2. Gheblawi M et al(2020) 안지오텐신 전환 효소 2: SARS-coV-2 수용체 및 레닌-안지오텐신 시스템 조절자: ACE2 발견 20주년을 기념합니다. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A et al(2020) COVID-19의 폐외 징후. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo 외(2020) COVID-19: 새로운 질병의 병기. 암세포 38(5):594–597

5. Wichmann D et al(2020) 코로나바이러스 환자의 부검 소견 및 정맥 혈전색전증- 19: 전향적 코호트 연구. 앤 인턴 메드 173(4):268–277

6. Zou L et al(2020) 감염된 환자의 상부 호흡기 표본에서 SARS-CoV-2 바이러스 부하. N 영어 J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG et al(2020) SARS-coV-2의 다기관 및 신장 지향성. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M et al(2020) COVID{3}} 감염의 장기 특이적 징후. 클리닉 특급 Med.

9. Allison SJ(2020) 가용성 인간 ACE2로 예방된 신장 오르가노이드의 SARS-CoV-2 감염. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al(2020) 중증 코로나바이러스 질환이 있는 중환자의 급성 신장 손상 특성화 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal(2020)뉴욕시 지역에서 COVID{2}}로 입원한 특징, 동반 질환 및 결과를 제시합니다. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F et al(2020) 중국 우한에서 코로나바이러스{2}} 성인 입원 환자의 사망률에 대한 임상 경과 및 위험 요소: 후향적 코호트 연구. 란셋 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y et al(2020) 신장 질환은 코로나19 환자의 병원 내 사망과 관련이 있습니다-19. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ et al(2020) ERA-EDTA 레지스트리의 결과에 따르면 유럽 전역의 투석 환자와 신장 이식 환자의 코로나바이러스{3}} 사망률이 높습니다. 신장 Int 98(6):1540–1548.

15. Westhoff TH 외(2020) 췌장-신장 이식 수혜자의 SARS-CoV-2에 의한 동종이식 침윤 및 수막뇌염. Am J 이식20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN et al(2020) 임상 신장 전문의를 위한 교훈: SARS-CoV-2에 의해 유발된 신장 증후군의 재발. J Nephrol 33(6):1369–1372

17. Remmelink M et al(2020) COVID{3}} 환자의 다기관 바이러스 확산에도 불구하고 부검 결과가 불특정합니다. 크리티컬 24(1):495

18. Su H et al(2020) 코로나19 환자의 26 사후 부검에 대한 신장 조직병리학적 분석

19 중국. 신장 Int 98(1):219–227.

19. Menter T et al(2020) 코로나바이러스{2}} 환자에 대한 사후 검사에서 심각한 모세혈관 울혈을 동반한 광범위한 폐포 손상과 혈관 기능 장애를 시사하는 폐 및 기타 기관의 다양한 소견이 나타났습니다. 조직병리학 77(2):198–209.

20. Santoriello D et al(2020) 코로나바이러스 환자의 사후 신장 병리 소견-19. JAmSocNeprol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al(2020) AKI 및 COVID가 있는 12명의 환자에 대한 사후 신장 생검 물질의 조직병리학적 및 미세구조적 발견{3}}. JAmSocNeprol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al(2020) COVID{2}}관련 신장 손상: 일련의 신장 생검 소견. J Am SocNeprol 31(9):1948–1958

23. Werion A et al(2020) SARS-coV-2는 신장 근위 세뇨관의 특정 기능 장애를 일으킵니다. 신장 Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T(2020) 코로나바이러스의 신장 관련{2}} 및 체외 요법의 근거. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM 외(2020) COVID-19의 표적으로 보완? NatRev Immunol 20(6):343–344

26. Leppkes M et al(2020) 코로나바이러스의 호중구 세포외 트랩에 의한 혈관 폐색{2}}. EBio의학 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al(2020) Severe COVID- 19는 조절되지 않은 골수 세포 구획으로 표시됩니다. 셀 182(6):1419–1440.e23