서로 다른 DNA 복구 경로 사이의 누화는 신경퇴행성 질환의 원인이 됩니다. 1부
Jun 14, 2024
간단한 요약:
내인성 및 환경 요인에 지속적으로 노출되면 산화 스트레스와 DNA 손상이 유발됩니다. DNA 복구 및 DNA 손상 반응(DDR) 신호 전달의 결함으로 인해 발생하는 희귀한 뇌 장애는 DNA 손상을 처리하지 못하면 신경 퇴행을 초래할 수 있음을 입증합니다.
DNA 손상과 기억의 관계는 연구자들의 많은 관심을 끄는 주제입니다. 인간의 수명이 길어지고 생활환경이 변화하면서 DNA 손상의 영향도 커지고 있다. 그러나 DNA 손상과 기억의 관계를 탐구함으로써 인간 기억의 형성과 유지를 더 잘 이해하고 이를 통해 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.
연구에 따르면 DNA 손상 발생은 노화, 자외선, 화학물질 노출 등의 요인과 관련이 있는 것으로 나타났다. 이러한 요인들은 DNA의 염기에 변화를 일으켜 유전자 발현과 단백질 합성에 영향을 미쳐 신체의 정상적인 기능에 영향을 줄 수 있습니다. 이 연구 분야에서 과학자들은 DNA 손상이 인간의 기억에 영향을 미칠 수 있다는 사실을 발견했습니다. 초기 실험 연구에서는 DNA 손상과 인간 기억 사이의 관계가 확인되었습니다. 추가 연구에 따르면 우리 몸은 스스로 복구할 수 있으며, 즉 DNA 복구가 가능하다는 사실이 밝혀졌습니다. DNA가 손상되면 신체는 자동으로 유전자 발현을 조정하여 이를 복구하고 기억 상실을 예방합니다. 이번 발견은 신체의 자가 회복 능력이 기억력에도 상당한 영향을 미친다는 것을 보여준다.
또한 건강한 식단, 적당한 운동, 휴식 등의 요인도 DNA 손상 발생을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 따라서 생활 방식을 약간 조정하면 DNA 손상이 기억에 미치는 영향을 줄일 수 있습니다. 좋은 생활습관을 유지하는 것은 신체의 자가 회복 능력을 돕고 기억력 상실을 예방할 수 있습니다.
정리하자면, DNA 손상과 인간의 기억 사이에는 실제로 관계가 있지만, 현대 생활에서는 DNA 손상을 완전히 피할 수는 없을 수도 있습니다. 그러므로 우리는 긍정적인 태도를 유지하고 DNA 손상의 영향을 줄이기 위한 몇 가지 조치를 취해야 합니다. 그래야만 우리는 기억을 더 잘 보호하고 더 행복하고 건강한 삶을 누릴 수 있습니다. 우리는 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 전통 한약이기 때문에 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯되며 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
이 리뷰에서는 이러한 장애에서 DDR과 신경변성을 연결하는 메커니즘을 제시하고 일반적인 연령 관련 신경변성 질환(NDD)과의 관련성을 논의합니다.
또한 우리는 NDD 중에 방해받는 것으로 알려진 DDR과 다른 셀룰러 프로세스 간의 누화에 대한 최근 통찰력을 강조합니다.
추상적인:
게놈 무결성은 DNA 복구 및 DNA 손상 반응(DDR)에 의해 유지됩니다. 특정 DNA 복구 유전자의 결함은 안구 운동 실조증, 헌팅턴병(HD) 및 척수소뇌 실조증과 같은 많은 희귀 진행성 신경퇴행성 질환(NDD)을 유발합니다. SCA).
DDR의 조절 장애 또는 기능 장애는 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 보다 일반적인 NDD의 원인이 되는 것으로 제안되었습니다.
여기에서는 DDR의 결함으로 인해 발생하는 희귀한 NDD에서 DDR과 신경변성을 연결하는 메커니즘을 제시하고 보다 일반적인 연령 관련 신경변성 질환에 대한 관련성을 논의합니다.
더욱이, 우리는 NDD 동안 방해받는 것으로 알려진 DDR과 다른 셀룰러 프로세스 사이의 누화에 대한 최근 통찰력을 강조합니다.
우리는 C. elegans 및 마우스 모델부터 고급 줄기세포 기반 3D 모델에 이르기까지 인간 NDD를 모델링하기 위해 확립된 모델 시스템의 강점과 한계를 비교합니다.
키워드: 신경변성; DNA 손상 반응; 산화 스트레스; PARP; 루게릭병; 알츠하이머;파킨슨병; c가스독; 신경 염증.
1. 소개
우리 몸의 기본 단위인 세포는 다양한 형태의 스트레스에 끊임없이 직면합니다. 뇌는 일반적으로 많은 환경 요인으로부터 보호되지만 일부 외부 및 내인성 스트레스 조건은 유전 물질(DNA)을 손상시킵니다.
내인성 DNA 손상 물질은 정상적인 세포 대사의 부산물입니다. 높은 산소 소비율과 대사 활동으로 인해 뇌 세포는 염기와 백본을 산화시켜 DNA를 공격하는 활성 산소종(ROS)의 높은 부담을 유지합니다.
가장 낮은 산화 전위를 갖는 DNA 염기 구아닌은 산화되기 매우 쉽습니다[1]. 따라서 가장 잘 연구된 주요 DNA 산화 생성물인 8-oxo-7,8-디히드로20-deoxyguanosine(8-oxoG)은 가장 빈번하게 발생하는 산화 생성물 중 하나입니다. 산화 스트레스에 대한 바이오마커를 사용했습니다[2].
가수분해성 탈아민화는 생리학적 조건에서 DNA 손상의 또 다른 원인으로, DNA 염기의 손실과 염기 변형을 초래합니다[3,4]. 더욱이 신경독성 및 신경퇴행성 질환(NDD)의 발생과 관련된 많은 환경 인자[5] 중금속(Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn 및 Fe) 및 살충제(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘( MPTP), 파라콰트, 디엘드린, 로테논)은 ROS 형성을 통해 DNA 손상을 유발합니다. 예를 들어, 로테논과 MPTP는 미토콘드리아 복합체 I을 억제하여 미토콘드리아 전자 전달 사슬을 분리합니다[6].
DNA를 보호하는 두 가지 주요 전략은 항산화 방어와 DNA 복구입니다. 전자가 신경 건강에 중요하다는 충분한 증거가 있으며, 여러 임상 시험에서는 항산화 능력을 강화하거나 자극하는 것을 목표로 하고 있습니다.
노화는 알츠하이머병(AD)과 파킨슨병(PD)을 포함한 대부분의 신경퇴행성 질환의 주요 위험 요소 중 하나입니다[7,8]. 노화의 특징에는 게놈 불안정성, 텔로미어 마모, 후생적 변화, 단백질 항상성 상실, 영양분 감지 조절 완화, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화, 줄기 세포 고갈 및 세포 간 의사소통 변경이 포함됩니다[9].
이러한 생물학적 과정의 대부분은 직간접적으로 NDD에 기여할 수 있습니다. 예를 들어, 핵 DNA와 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 점진적인 손상은 노화와 관련이 있습니다. 손상된 핵DNA는 또한 핵에서 미토콘드리아(NM) 신호 전달을 활성화할 수 있습니다. NM 신호는 또한 산화 스트레스(ROS 생성 및 축적을 통해)와 연관되어 궁극적으로 NDD에 기여할 수 있습니다[10].
산화성 DNA 손상이 노화 과정을 촉진하고 여러 NDD의 발병에 기여하는 것으로 여겨지지만[11], DNA 복구의 신경 보호 기능은 덜 명확합니다. DNA 복구가 뇌 건강에 중요하다는 개념 증명은 DNA 복구 또는 DNA 손상 반응(DDR) 신호 전달의 결함(예: 안구 운동 실행증, 헌팅턴병(HD) 및 특정 소뇌 및 척수소뇌 운동 실조증)으로 인해 발생하는 몇 가지 드문 NDD의 존재로 제공됩니다. SCA) [12].
일반적으로 DDR 신호는 DNA 손상에 반응하여 활성화됩니다. 하류 DDR 신호 전달을 조정하는 중추 효소에는 변이된 모세혈관 확장성 실조증(ATM), 변이된 모세혈관 확장성 실조증 및 ATR(Rad{0}}관련) 및 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK)가 포함됩니다.
DDR은 매우 복잡하고 상호 연결되어 있으며 활성화되는 정확한 경로는 DNA 손상 유형, 세포 유형 및 세포 주기 단계에 따라 달라집니다. 일반적으로 DDR의 목적은 세 가지입니다: (i) DNA 손상을 감지하고 복구하는 것, (ii) 복잡한 세포 연쇄 활성화를 통해 DNA 손상에 대한 세포의 반응을 조정하는 것, (iii) 다음과 같은 경우 세포 주기 정지 또는 세포사멸을 유도하는 것입니다. 필요합니다(최근 리뷰 [13] 참조).
이러한 조정은 DNA 손상 센서에 의해 달성됩니다. 활성화 후 DNA 손상에 대한 세포 반응의 여러 구성 요소를 촉진하는 직접 표적을 사용하여 신호 전달 연속 단계를 유도합니다. 예를 들어 ATM은 전사 재배선에 중요한 H2A.X 변종 히스톤(gH2AX)을 인산화합니다. 수리 단백질 토크로마틴의 모집.
많은 ATM 표적 중에서 p53은 세포 주기의 주요 조절자로서, 인산화되면 G1 정지[14] 및 pro-apoptotic 단백질의 전사 활성화를 유도합니다[15].
여기에서는 NDD와 관련된 DNA 복구 경로의 레퍼토리에 대한 개요를 제공합니다. 우리는 또한 다양한 DNA 복구 경로 사이의 누화와 일부 일반적인 NDD의 진행에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 세포 과정에서의 역할에 대해서도 논의할 것입니다.
마지막으로, 우리는 연령 관련 NDD에서 DNA 복구의 메커니즘적 역할과 가능한 치료 잠재력을 더 잘 이해하는 데 사용할 수 있는 모델 시스템에 대해 논의합니다.
2. DNA 손상 반응 및 복구 메커니즘
포유류 세포에는 DNA 손상에 대한 세포 반응을 조정하는 매우 정교한 DDR 프로그램이 장착되어 있습니다[16]. 6가지 주요 DNA 복구 메커니즘은 DDR에 필수적입니다(그림 1).
이 중에서 직접 역전(DR), 뉴클레오티드 절제 복구(NER), 염기 절제 복구(BER) 및 불일치 복구(MMR)는 손상되고 불일치된 염기를 제거합니다. DSBR(이중 가닥 파손 복구) 경로에는 NHEJ(비상동 말단 결합) 및 HR(상동 재조합)이 포함됩니다[17].
NER는 가장 다재다능한 DNA 복구 경로 중 하나이며 환경 유전 독성 물질에 노출되어 형성된 부피가 큰 DNA 부가물과 같은 다양한 병변을 처리할 수 있습니다[18]. BER은 주로 DNA에 큰 구조적 왜곡을 일으키지 않는 손상된 DNA 염기를 교정합니다[19]. BER 단백질은 단일 가닥 파손(SSB) 복구에도 중요합니다.
MMR은 작은 삽입/삭제 루프 또는 잘못된 뉴클레오티드를 수정합니다[20]. BER은 미토콘드리아 DNA 손상에 대응하는 주요 메커니즘으로 간주됩니다[21].
표준 NER, MMR 및 DSBR 경로는 많은 주요 효소가 미토콘드리아에 국한되어 있지 않기 때문에 미토콘드리아에서 작동하지 않습니다. 그러나 NER 단백질인 CSB(Cockayne Syndrome group B) 및 XPD(Xeroderma PigmentosumGroup D Protein)와 같은 개별 단백질은 미토콘드리아에서 발견됩니다[22,23].
미토콘드리아에서 BER 기능 이외의 DNA 복구 경로나 다른 전략이 미토콘드리아 DNA 유지를 보장하는 데 사용되는지 여부는 아직 입증되지 않았습니다[24]. HR은 이중 가닥 파손(DSB) 및 가닥간 DNA 교차결합을 복구합니다. HR은 복구를 위한 주형으로 자매 염색체를 필요로 하기 때문에 세포 주기의 S 및 G2 단계로 제한되며 따라서 "충실한 DNA 복구 경로"로 간주됩니다.
대조적으로 NHEJ는 상동성을 요구하지 않으며 무딘 종료 중단을 직접 봉인할 수 있습니다. 따라서 NHEJ는 세포 주기 전반에 걸쳐 활성화됩니다[25,26]. NHEJ는 복구를 위해 템플릿을 활용하지 않고 강등을 준비하기 위해 말단 다듬기를 포함할 수 있으므로 [27] 돌연변이가 도입될 위험이 있습니다. 따라서 NHEJ는 "오류가 발생하기 쉬운" 것으로 간주됩니다[28].
핵 DNA와 마찬가지로 미토콘드리아 DNA도 내인성 및 외인성 물질에 노출됩니다. DNA 복구 외에도 DDR은 DNA 손상에 대한 세포 반응을 조정하는 신호 전달 경로의 활성화와 관련이 있습니다(최근 리뷰는 [29] 또는 [30] 참조). . ATM, ATR 및 DNA-PK는 수백 개의 효소를 인산화하여 하류 DDR 신호 전달 경로를 조율합니다[13].
ATM 및 DNA-PK 촉매 하위 단위(DNA-PKcs)는 서로 다른 DNA 손상 센서 복합체를 통해 DNA 이중 가닥 절단(DSB)[13]에 반응하여 활성화됩니다.
MRE11-RAD50-NBS1(MRN) 복합체에 의해 활성화된 후 ATM은 위에서 설명한 대로 여러 다운스트림 DDR 단백질을 인산화합니다[31-35]. 그러나 ATM은 다른 세포 경로에서 기능하는 여러 단백질도 활성화합니다. 예를 들어, ATM은 또한 미토파지, 산화 스트레스 반응 및 인슐린 신호 전달의 조절자이기도 합니다[36,37]. DNA-PKcs는 Ku70/Ku80-DNA 복합체에 의해 활성화되며 NHEJ에 필요합니다[13,38].
NHEJ에 참여함으로써 DNA-PKcs는 림프구 및 신경 분화에 역할을 하며 인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1) 감염의 경우 통합 후 DNA 복구 기능도 수행합니다[38-40] .
림프구 발달 동안 DSB는 면역글로불린과 T 세포 수용체 유전자좌에서 생성되어 V(D)J 및 클래스 스위치 재조합에 의해 면역 수용체 다양성을 생성합니다. DNA-PK 매개 NHEJ는 V(D)J 재조합 중간체를 결합하기 위해 이러한 DSB를 복구하는 데 필요합니다[39].
NHEJ 인자(DNA-PK 포함)도 신경 전구 세포의 분화 중에 발생한 DSB를 복구하는 데 중요한 역할을 합니다. DNA-PKcs의 특정 돌연변이는 NHEJ 복구에 영향을 미치므로 심각한 신경학적 결함을 유발할 수 있습니다[40,41].
ATR은 ATM 및 DNA-PKcs와 밀접하게 관련되어 있습니다[13]. ATR은 복제 단백질 A(RPA)로 코팅된 긴 단일 가닥 DNA와 지연된 복제 포크 및 전사를 포함한 다양한 유형의 게놈 스트레스에 의해 활성화됩니다.
따라서 ATR은 DNA손상 체크포인트를 활성화하는 역할 외에도 교란되지 않은 DNA 복제에도 기능합니다[42].
3. 결함이 있는 DNA 복구 메커니즘과 관련된 NDD
DNA 복구 단백질의 결함은 임상 표현형의 일부로 신경퇴행을 동반한 여러 희귀 질병을 유발합니다. 이러한 희귀 질환은 신경변성이 DNA 복구 결함으로 인해 발생할 수 있다는 일반적인 개념을 확립합니다. 예를 들어, APTX, PNKP 또는 XRCC1(모든 단일 가닥 파손 복구(SSBR) 유전자)의 돌연변이는 안구 운동 실행증과 연관되어 있는 반면[12], TDP1(SSBR 유전자)의 결함은 축삭 신경병증을 동반한 SCA로 이어질 수 있습니다[44].
마찬가지로, DSBR 유전자 MRE11과 주요 DNA 손상 감지 단백질인 ATM 및 ATR의 돌연변이는 소뇌 운동실조를 유발할 수 있습니다[13,45]. 또한 DNA 복구는 다음과 같은 일부 트리뉴클레오티드 반복 장애에서 CAG 반복 길이를 조절하는 데 관여합니다. HD 및 특정 SCA [46].
4000명의 HD 환자를 대상으로 한 게놈 차원 연관 연구(GWAS)에서는 DDR 유전자, 특히 MMR 유전자에서 여러 변종을 보여주었습니다[47]. 관련된 메커니즘과 관련하여 아직 명확히 밝혀져야 할 부분이 많이 남아 있지만, MMR 및 BER 단백질은 확장을 위한 주형 역할을 하는 흠집이 있는 DNA 중간체를 생성하는 것으로 제안되었습니다[48,49].
이는 HD의 MMR 결함(예: Msh2, Msh3, Mlh1 또는 Mlh3knockout) 또는 BER 결함(예: Ogg1 또는 Neil1 녹아웃) 마우스 모델에서 폐지되는 CAGrepeat 확장에 의해 지원됩니다.
체세포 또는 생식계열 반복 확장의 약화는 어떤 경우에는 HD 유사 표현형의 개선을 동반했으며[50], 이는 CAG 반복 안정성 조절에서 DNA 복구 효소의 직접적인 역할을 추가로 뒷받침합니다. 반대로, CAG- 반복 확장이 신경 장애를 유발하는 단백질을 함유한 반복은 DNA 복구 기능을 수행합니다. 예로는 HD에서 돌연변이된 헌팅틴 유전자의 산물인 헌팅틴 단백질(HTT)이 있으며, 이는 AT에 의해 DNA 손상 부위로 모집됩니다. 척수소뇌실조증 3(SCA3)을 일으키는 ATXN3은 NER에서 중요한 역할을 하는 RAD2ЗA/B와 상호작용합니다[51].
돌연변이 ATXN3은 또한 핵 외부에서 PNKP를 격리하여 DNA 복구에 참여하는 능력을 손상시키는 것으로 밝혀졌습니다[52]. 최근 DNA 복구와 NDD 사이의 또 다른 간접적 연관성이 척추운동위축증(SMA) 질환에서 나타났는데, 이는 운동 뉴런1($MN1) 유전자의 생존에 있어 결실이나 돌연변이로 인해 발생합니다[53].
이 질병은 어린 시절에 발생하여 근위축, 비대칭 사지 마비 및 사망으로 이어지는 운동 뉴런 변성을 유발합니다. SMA 환자의 일차 섬유아세포 및 비분할 SMA 뉴런에서 낮은 수준은 DNA-PKes 결핍으로 이어져 NHE를 손상시킵니다. ] R-루프의 축적, DNA 손상 및 신경변성을 유발합니다 [54].
반대로, 운동 뉴런2(SMN2, SMN1의 두 번째 복사본) [54,55]의 생존에 대한 유전자 발현 증가와 SMN1 이소성 발현은 R-루프를 감소시키고 DNA-PKcs 수준을 복원하며 NHE] 매개 DNA 복구를 강화하여 신경 변성을 감소시킵니다. 54,55].
이러한 보고서와 유사한 보고서는 DNA 복구 경로가 NDD에 직간접적으로 기여할 수 있음을 입증합니다.
비록 결함이 AD, PD, 근위축성 측색경화증(ALS)과 같은 질병의 원인으로 떠오르고 있지만 보다 일반적인 후기 발병 NDD의 발병 기전에서 DNA 손상 및 DNA 복구의 가능한 원인 역할은 잘 확립되어 있지 않습니다(그림 2).
그림 2. 일반적인 DNA 손상 반응(DDR) 단백질은 다양한 NDD에 관여합니다. Venndiagram은 다양한 NDD와 연결된 DDR 단백질을 나타냅니다. 알츠하이머병과 관련된 단백질그림 2.
일반적인 DNA 손상 반응(DDR) 단백질은 다양한 NDD에 관여합니다. Venndiagram은 다양한 NDD와 연결된 DDR 단백질을 나타냅니다. 알츠하이머병(AD)과 관련된 단백질은 파란색 원으로, 파킨슨병(PD)은 주황색으로, 근위축성 측색경화증(ALS)은 녹색으로, 헌팅턴병(HD)은 분홍색으로, 모세혈관확장실조증(AT)은 보라색으로 표시됩니다.
APE1, OGG1 및 POL은 AD와 PD 모두에 관여합니다. ALS 관련 단백질 TDP-43와 관련된 병리는 AD와 PD 모두에서 나타납니다. BRCA1은 ALS 및 AD에 관여합니다. 모세혈관확장성 실조증(ATM)은 AD, PD, HD 및 AT에서 조절 장애가 있습니다.
폴리[ADP-리보스] 폴리머라제 1(PARP1)은 일반적으로 AD, PD, ALS, HD 및 AT와 관련이 있는 것으로 나타납니다. 그림은 메타차트 소프트웨어를 사용하여 생성되었습니다.
3.1. 알츠하이머병
알츠하이머병(AD)은 가장 흔한 연령 관련 신경퇴행성 질환으로 전 세계 치매 사례의 60~70%를 차지합니다[56]. AD는 인지 기능의 점진적인 손상, 의사 결정 능력의 손상, 행동 장애 및 치매로 이어지는 점진적인 기억 상실을 특징으로 합니다[57].
이 질병은 두 가지 주요 신경병리학적 특징, 즉 신경염 또는 아밀로이드 플라크로 침착된 세포외 A와 고도로 응집된 과인산화 TAU를 포함하는 신경섬유매듭(NFT)을 나타냅니다.
AD는 내인성(노화, 유전학) 요인과 외인성(생활방식, 식이, 환경) 요인 사이의 복잡한 상호작용을 포함하는 다인성 질병으로 간주됩니다[58-60]. AD는 APP, APOE, PSEN1 및 PSEN2 유전자에 돌연변이가 있는 가족성일 수도 있고[61-63] 사례의 90% 이상을 차지하는 산발성일 수도 있습니다. SporadicAD는 APOE[65,66]에 크게 기여하는 다유전성 질환[64]입니다.
DSB, SSB 및 8-oxoG와 같은 여러 유형의 DNA 손상이 ADbrains [67-71]에서 감지됩니다. 많은 DDR 단백질(ATM, BRCA1 및 DNA-PK)의 감소된 발현 및 활성은 AD 병리와 관련이 있습니다[72-74].
마찬가지로 OGG1 및 NEIL1과 같은 BER 유전자의 발현은 AD에서 감소합니다 [75-77]. 또 다른 BER 유전자인 DNAPolymerase(POL )는 노화 및 노화 동안 발현이 감소하며[78,79], 경도 인지 장애(MCI) 및 AD에서 DNA-gap 충전 활동의 감소로서 AD에서 일부 역할을 하는 것으로 제안되었습니다. 뇌에서는 POL의 발현 감소가 동반되었습니다[76].
일관되게 Pol(Pol +/-)의 유전적 하향조절이 있는 형질전환 AD 마우스는 손상된 기억 및 시냅스 가소성, 증가된 신경 세포 사멸 및 DNA 손상 축적을 나타냈습니다[80]. 이 모든 연구는 AD와 비효율적인 DNA 복구 사이에 상관관계가 있음을 나타냅니다. 그러나 둘 사이의 직접적인 인과 관계를 확립하려면 추가 연구가 필요합니다.
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