피부 노화에 대한 남조류 및 미세조류 생리활성 화합물: 세포외 기질 충전을 복원하고 과다색소침착을 극복할 수 있는 가능성

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요약

인체에서 가장 큰 기관인 피부는 물리화학적 장벽 역할을 하여 화학 물질, 병원체, 온도 및 방사선과 같은 유해한 환경 스트레스 요인으로부터 보호합니다. 그럼에도 불구하고 피부 돌출은 점점 더 고령화되는 인구에서 중요한 심리 사회적 역할과 함께 더 나아갑니다. 스킨케어에 대한 소비자의 우려에 부응하여 화장품 업계는 피부 밀도 및 탄력 감소, 주름 및 색소 침착을 포함하여 가장 눈에 띄는 노화 징후를 완화할 수 있는 새로운 제형을 개발하고 있습니다. 피부 관리와 관련하여 환경에 덜 영향을 미치는 방법으로 지속 가능하게 얻은 천연 제품에 대한 중요성이 높아지고 있습니다. 시아노박테리아와 미세조류는 노화 방지 잠재력이 있는 2차 대사산물을 생합성하는 능력을 감안할 때 이 분야에서 중요성을 더하고 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 본질적으로 메탈로프로테이나제 콜라게나제, 엘라스타제, 젤라티나제, 히알루로니다제, 그리고 색소침착 과정에 관련된 기타 효소에 미치는 영향을 조사함으로써 피부 노화를 극복하기 위한 남조류 및 미세조류 화합물의 잠재력에 대한 개요를 제시합니다.

1. 소개

전체 체중의 16%를 차지하는 피부는 인간의 가장 큰 기관입니다.바이오플라보노이드피부는 여러 기능 중에서 물리적 장벽으로 작용하여 화학 물질, 병원체, 추위, 열, 자외선(UVR)과 같은 유해한 스트레스 요인으로부터 피부를 보호합니다. 또한 피부는 칼슘 항상성 유지와 면역, 감각 및 체온 조절 기능에 필수적인 비타민 D 합성에 중요한 역할을 합니다. 구조적으로 피부는 표피, 진피 및 피하의 세 가지 별개의 층으로 구성됩니다(그림 1). 가장 표면적이고 노출된 층인 표피는 주로 각질형성세포와 멜라닌세포로 구성된 지속적으로 재생되는 중층화된 각질화 편평상피입니다. 그것의 주요 기능은 물리적 및 적응 면역학적 장벽으로 기능하는 환경적 화학적 및 생화학적 위협에 대한 보호에 의존합니다. 표피 아래에는 세포외 기질(ECM)과 섬유아세포 및 대식세포와 같은 세포를 포함하는 결합 조직으로 구성된 진피가 있습니다. ECM은 콜라겐과 엘라스틴 섬유의 3차원 네트워크로 히알루론산(HA)과 같은 기저 물질로 둘러싸여 있으며 함께 작용하여 피부 충전, 탄력 및 유연성을 유지합니다4(그림 1). 이러한 주요 구성 요소 간의 불균형은 피부 구조의 손실을 초래하여 건강에 해롭고 노화된 모양을 초래할 수 있습니다4. 개인의 특징과 사회 복지에 대한 중요한 역할을 감안할 때 모든 피부층의 보존은 제약 및 화장품 산업에서 새롭고 혁신적인 제품 개발을 주도한 현대 사회의 주요 요구 사항 중 하나가 되었습니다6.

스킨케어와 뷰티 제품은 인류 역사에서 중요한 역할을 해왔습니다. 화장품에 대한 가장 오래된 기록은 특히 외모, 즉 얼굴 주름의 발달에 관심을 가진 이집트인에게서 나왔습니다. 인구가 노출된 건조하고 더운 날씨로 인해 오일과 크림을 사용하는 스킨 케어는 일상의 일부였습니다8.시스탄체를 사다수년에 걸쳐 소금, 꿀, 하이드록시 및 타르타르산과 같은 다른 제품도 피부 치료 및 청소에 사용되었습니다. 고대 로마의 대중목욕탕에서 유래하여 "몸을 아름답게 한다"는 의미의 "화장품"이라는 용어가 등장했습니다. 현재 화장품은 유럽연합 집행위원회(EC) 규정 No 1223/2009에서 "모든 물질 또는 인체의 외부 부분(표피, 머리카락, 손톱, 입술 및 외부 생식기) 또는 치아 및 구강 점막과 접촉하여 청소, 향수, 변화를 주기 위한 혼합물 외모, 보호, 좋은 상태 유지 또는 체취 교정"10. 전 세계적으로 화장품 산업은 금융 시장의 진동으로 인한 영향을 가장 적게 받는 산업 중 하나입니다. 최근 조사에 따르면 경제 규모가 예상됩니다. 글로벌 소비 증가의 결과로 2023년까지 8,056억 1,000만 달러로 증가할 것입니다. 마찬가지로, 평균 수명의 증가는 노화 방지 제품에 대한 강력한 수요로 이어져 수많은 혁신의 여지를 만들고 산업 성장 수준을 높입니다.

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피부에 대한 사회의 주요 요구는 사실 피부 노화의 지연입니다. 이 느리고 복잡한 과정은 유전적 요인과 같은 내생적 요인과 개인의 습관, 환경과 같은 외생적 요인에 의해 유발된다'2. 내인성 노화는 세포 대사의 감소, DNA 복구 능력, 유전자 돌연변이, 텔로미어의 손실, 염색체의 손실로 인한 세포 노화의 자연스러운 결과로서 피부가 기능적 및 구조적 특성을 점차적으로 상실하는 자연적인 과정입니다.

이상 및 호르몬 변화l3,12. 반면에 외인성 노화는 화학물질, 독소, 오염물질, 추위나 더위의 극한 조건, 방사선'4에 의해 발생합니다. 두 경우 모두 이 현상은 일반적으로 표피의 두께, 구조 및 색소 침착뿐만 아니라 깊은 층의 형태 및 미세 구조에 영향을 미쳐 얇아지고, 건조하고, 이완되고, 확대된 모공, 잔주름 및 주름, 다크 스팟 및 과색소침착을 초래합니다. ".

지난 수십 년 동안 과학적 연구는 천연 자원과 친환경 공정에 중점을 두고 동물 실험을 하지 않고 포장, 제조, 유통, 사후 관리를 포함한 친환경 라이프 사이클에 중점을 둔 노화 방지 제품 분야에서 상당한 진화를 겪었습니다. 소비자 사용 및 소싱".시스탕그 결과, 화장품 산업이 크게 확장되었고 무수히 많은 신제품이 시장에 출시되었습니다." 식물은 수세기 동안 화장품 생산의 주요 원료였지만, 이 과도하게 연구된 자원의 고갈로 인해 해양 기원의 거대 조류 및 진핵 미세 조류와 같은 다른 유기체의 사용'' 따라서 해양 유기체는 주름의 형성 및 악화와 같은 피부 노화 동안 발생하는 손상을 최소화할 수 있는 미용 성분의 풍부한 공급원으로 부상했습니다. 색소 침착, 콜라겐 분해 및 탄력 손실' 및 수분 손실". 그 중 남조류는 독특한 구조와 작용 기전을 가진 생리활성 2차 대사산물을 생산하는 능력으로 인해 중요성을 얻었습니다. 이 그람 음성 박테리아는 유일한 대표자입니다. 산소 광합성을 수행할 수 있는 원핵생물 그룹, 식물과 유사하지만 더 높은 광합성 속도 및 생체 대량 생산2021. 자가 재생 능력, 기본적인 영양 요구량", 최소한의 재배 공간 및 낮은 환경 영향'2으로 인해 스킨 케어 제품에 대한 지속 가능한 선택이 됩니다. 잔류 바이오매스는 비료 또는 동물 사료로 사용될 수 있으며 바이오매스를 생성할 수 있습니다. 따라서 순환 경제'72425의 개념에 맞는 폴리에스터는 "녹색 플라스틱"으로 알려져 있습니다. 이를 감안할 때 해양 생물, 특히 미생물은 환경에 대응할 수 있는 새롭고 혁신적인 생체 활성 분자를 찾는 새로운 희망으로 볼 수 있습니다. 피부 손상 및 노화로 이어지는 반응.

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2. 방법

이 검토의 목적은 잠재적으로 피부 ECM을 회복하고 과다색소침착을 극복하기 위해 남조류 및 미세조류에 의해 생성된 추출물 또는 생리활성 화합물에 대한 이용 가능한 연구를 수집하는 것이었습니다. 검토는 Scopus, Web of Science, PubMed, ScienceDirect, ResearchGate 및 Google Scholar 데이터베이스를 사용하여 수행되었습니다. 검색어에는 "시아노박테리아", "미세조류", "생체 활성 화합물", "피부 노화", "금속단백분해효소", "콜라게나제", "젤라티나제", "엘라스타제", "히알루로니다제", "티로시나제" 및 "과색소침착"이 포함됩니다. 또한 참조 데이터베이스에서 검색된 기사의 참조를 추가로 탐색하여 검색을 보완했습니다.

3. 피부노화의 남조류와 미세조류

시아노박테리아와 미세조류는 다양한 적용 분야를 가진 천연 생물 활성 화합물의 풍부한 공급원입니다22. 남조류와 미세조류는 약제, 에너지, 영양, 화장품 분야에서 생체활성이 입증된 색소, 지질(다불포화지방산 - PUFA, 탄화수소), 단백질, 다당류(셀룰로오스, 알지네이트, 전분) 및 기타 화합물을 합성하는 것으로 알려져 있습니다. 필드242627. 에너지 응용과 관련하여 다양한 미세조류가 바이오에탄올, 바이오가스, 바이오수소 생산에 이용되고 있다. 단백질과 PUFA 함량이 높기 때문에 인간 및 동물 영양에도 사용할 수 있습니다24. 제약 분야에서는 폐암용 그래시스타틴 AB, 대장암용 켐포펩틴 A, 유방암용 돌라스타틴 15의 생산이 주목된다28.시스탄체 오스트레일리아다른 연구에서는 항종양, 항응고제, 항염증제 및 프로테아제 억제 활성도 있음을 보여줍니다48. 화장품과 관련하여 생리 활성 화합물은 주로 추출물로 샴푸 및 바디 비누1019, 페이스 로션, 안티에이징 크림, 메이크업 및 선 차단제'71922에 사용되는 것으로 보고되었습니다. 자외선 차단제와 관련하여 이러한 미생물 중 일부는 유해한 물질을 제거하는 능력을 통해 산화 스트레스를 예방하는 데 중요한 역할을 하는 미코스포린 유사 아미노산(MAA) 및 스톤맨(Stoneman), 카로티노이드, 피코빌리단백질 및 폴리페놀과 같은 UV 흡수 화합물을 생성합니다. 자유 라디칼47. 그들은 또한 중요한 보습 특성을 가진 엑소폴리사카라이드(EPS), 메탈로프로테이나제 억제제, 티로시나제를 억제하여 피부 과다색소침착을 방지할 수 있는 화합물을 생산합니다.

3.1.ECM 표적 화합물

진피는 ECM이 주요 구성 요소를 구성하는 느슨하고 조밀한 결합 조직으로 구성됩니다. ECM은 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸, 결합조직 당단백질로 이루어진 기저 물질에 콜라겐과 탄성 섬유가 분산된 젤 형태의 물질입니다. 세포를 함께 유지하고 표피-미스³에 영양분과 산소의 경로를 제공하는 것이 필수적입니다! 각질세포, 섬유아세포, 대식세포, 내피세포, 비만세포, 호산구 및 호중구와 같은 여러 세포 유형은 ECM 전환을 담당하는 특정 효소를 생산할 수 있으며 일부 상황에서는 피부 구조의 손실과 주름의 출현으로 이어집니다. . 최근에 메탈로프로테이나제, 진피 기질 구조 및 피부 색소 침착을 담당하는 효소에 대한 영향에 대한 연구가 더 많이 이루어지고 있습니다. 메탈로프로테이나제와 피부 색소침착 관련 효소는 노화 방지 잠재력이 있는 생리 활성 화합물의 표적이 되었습니다. 따라서 우리는 진피 기질 구조의 유지를 담당하는 주요 효소에 초점을 맞춰 피부 노화를 극복하기 위한 남조류 및 미세조류 유래 화합물의 가능성에 대한 개요를 아래에 제시합니다.

3.1.1.금속단백분해효소

기질 금속단백분해효소(MMP)는 세포외 아연 의존성 효소군으로, 주요 기능은 ECM30을 리모델링하고 분해하는 것입니다. 콜라겐과 엘라스틴은 피부의 저항과 탄력을 담당하는 ECM의 주요 단백질입니다32. 따라서 MMP에 의해 유발된 콜라겐과 엘라스틴의 변화는 진피 구조의 손실에 기여하여 손상을 초래합니다³3. 주요 피부 스트레스 상태는 UVR에 대한 노출이며, 이는 MMP 활성의 유도를 통해 ECM 콜라겐과 엘라스틴 섬유의 분해를 악화시킵니다. MMP는 표피 분화와 상처 흉터 예방에 중요하지만, MMP의 상향 조절은 노화 징후와 피부암 발병을 강화합니다."

콜라게나제, 젤라티나제, 스트로멜리신, 마트릴리신, 막형 MMP(MT-MMP) 등²4과 같은 MMP의 다양한 하위 그룹이 존재함에도 불구하고 이 검토는 피부 노화와 가장 관련이 있는 콜라게나제, 젤라티나제, 엘라스타제, 및 히알루로니다제(그림 1).

3.1.1.1. 콜라게나제. MMPs-1, -8, -13 및 -18와 같은 콜라게나아제의 여러 하위 유형이 있으며, 이는 인간의 콜라겐 단편화 개시를 담당하는 단백질 분해 효소입니다.

피부, 콜라겐 턴오버 관리³5. 이 효소는 단일 부위에서 피부의 모든 유형의 간질 콜라겐(I, II 및 II)을 절단합니다. 분열 후 콜라겐 조각은 체온에서 안정성을 잃고 구조가 파괴되어 진피 항상성의 손실에 기여하고 조직 손상을 유발합니다303637. 따라서 MMP를 억제하는 것은 진피 기질 구조를 보존하고 조직 손상을 피하고 주름 형성을 지연시키는 전략을 구성합니다.

최근 여러 보고서에 따르면 시아노박테리아와 미세조류에서 분리된 다양한 화합물이 ECM 성분의 소화를 담당하는 효소의 강력한 억제제로, 피부 충전을 유지하는 데 필수적이며, 노화 과정과 유해한 비생물적 요인에 노출되는 동안 자연적으로 감소한다고 지적합니다*(그림 1 , 1 번 테이블). 예를 들어 cyanobacterium Aphanothece halophytica에서 분리된 mycosporine-2-글리신(M2G)(그림 2)은 0.47mmol/L의 강력한 ICso로 콜라게나제 억제 특성을 나타냅니다. 잘 알려진 콜라게나제 억제제 페난트롤린의 효소 억제의 기전은 칼슘 이온을 킬레이트하는 M2G의 능력과 발달과 관련된 과정인 당화 의존성 단백질-단백질 가교의 형성을 억제하는 화합물의 효율성과 관련될 수 있다고 제안되었습니다. 칙칙한 피부와 피부 탄력 저하. 이러한 결과는 M2G가 새로운 안티에이징 화장품 개발을 위한 매력적인 후보임을 입증했으며 피부 노화 방지에 대한 잠재력을 강조했다³.

단백질 추출물은 mRNA에서 MMP{0}}의 발현을 감소시킬 수 있었고 단백질 수준은 미세조류 Chlorella minutissima**에서 얻었습니다. 또한, Chorella 유래 펩타이드는 전사인자 AP{{ 7}}, 화학주성 인자 MCP-1의 생산. UV 조사가 AP{13}} 및 MCP{14} }, 이는 차례로 MMP{15}} 식4를 자극합니다!

Arthrospira maxima는 항콜라게나제 펩티드를 생산할 수 있는 남조류의 또 다른 예입니다. 펩타이드 분획 PHS는 합성 억제제(57.13%)와 비교하여 32.5ug/mL의 IC으로 항콜라게나제 활성(92.5%)을 나타냈다. 이러한 펩타이드 서열은 천연 콜라겐의 절단 부위와 유사할 수 있으므로, ECM.효소 활성 부위와의 경쟁은 이들 펩타이드에 의한 콜라게나아제의 차단 작용으로 지적되었다.

3.1.1.2.젤라티나제

젤라티나제(MMP{0}} 및 -9)는 기저막을 분해하고 구조적 콜라겐을 변성시킵니다3036. 이 효소는 콜라게나제에 의한 초기 절단 후 콜라겐 단편을 소화하는 데 필수적입니다."3. 비록 소량이지만 시아노박테리아 유래 화합물이 젤라티나제에 작용할 가능성에 대한 보고도 있습니다(그림 1, 표 1 ). Kunte와 Desai"는 시아노박테리아 Spirulina platensis에서 얻은 피코빌리단백질 C-피코시아닌 함유 단백질 추출물(C-PC 추출물)이 인간 젤라티나제 MMP{11}} 및 MMP{12}}에서 미치는 영향을 평가했습니다. 저자는 C-PC 추출물이 간세포암 세포에서 MMP{13}}의 활성을 55.13%, MMP{16}}의 활성을 57.9% 크게 감소시켰을 뿐만 아니라 두 젤라티나제의 mRNA 발현을 감소시켰음을 발견했습니다. 라인 HepG2. 억제의 정확한 '메커니즘은 알려지지 않았지만 이러한 발견은 S. platensis에 대한 치료적 생리 활성 분자의 잠재적 소스에 대한 새로운 통찰력으로 이어질 수 있습니다. 1년 후, 같은 저자는 클로렐라 미누티시마(Chlorella minutissima)에서 인간 MMP{21}} 및 9의 mRNA 발현을 성공적으로 감소시키고 또한 메탈로프로테이나제 조직 억제제-3(TIMP{23}}의 mRNA 발현을 상향 조절하는 단백질 추출물을 발견했습니다. {24}})40.

3.1.1.3.엘라스타제

엘라스타제(MMP{0}})는 엘라스틴을 소화하는 독특한 능력을 가진 세린 프로테아제입니다. 콜라겐 다음으로 엘라스틴은 진피의 결합 조직에서 가장 풍부한 구성 성분입니다.시스탄체 혜택MMP-12는 엘라스틴에 대한 가장 효과적인 MMP이며 UV 방사선에 반응하여 대식세포와 섬유아세포에 의해 생성됩니다."5. 몇몇 최근 보고서에서는 시아노박테리아 및 미세조류에서 유래한 천연 화합물이 엘라스타제를 극복하는 능력을 언급했습니다. -활성 (그림 1, 표 1) 시아노박테리아 Schizothrix sp.와 Coleofasciculus sp.에서 분리된 고리형 depsipeptides tutuilamides AC가 유사한 가역적 결합 모드를 통해 돼지 췌장 엘라스타제(PPE)의 강력한 억제제로 작용한다는 것이 최근에 발견되었습니다. 천연 시아노박테리아 화합물인 lyngbyastatin". National Cancer Institute 매개변수에 따라 tutuilamides AC가 매우 낮은 ICso 값(1.18nM, 2.05nM 및 4.93nM)을 나타냈으며 tutuilamide A(그림 2)가 엘라스타제 억제와 관련하여 가장 효과적인 시아노박테리아 유래 화합물임을 고려할 수 있습니다. PPE와 복합된 tutuilamide A의 구조 분석은 4-클로로{18}}메틸이지만{19}}엔산 잔기와 엘라스타제 잔기 R226의 골격 아미드 그룹 사이에 추가적인 수소 결합을 확인했으며, 이는 안정화되는 것으로 보입니다. 리간드 및 화합물의 증가된 억제 효능을 설명할 수 있습니다. 실제로 tutuilamide A는 이러한 추가적인 상호작용이 일어나지 않는 lyngbyastatin 7과 같은 다른 화합물과 비교할 때 더 높은 엘라스타제 억제 가능성을 나타냈습니다*.

Other compounds such as the cyclic depsipeptides lyngbyasta-tin-4,-5,-6, and -7,somamide B, tiglicamides A-C, and largamides A-C, produced by Lyngbya spp,were shown to selectively inhibit PPE in vitro47-49. Lyngbyastatin -5, -6, -7, and somamide B inhib-ited elastase in a competitive way, following the Michaelis-Menten kinetics. The 2-amino-2-butenoic acid (Abu) moiety of the hexa-depsipeptide core appears to be the main contributor to the selectivity for elastase3. The activity of largamides A-C and tiglica-mides A-C in elastase inhibition was inferior to lyngbyastatin 4-74950. Later, three new members of lyngbyastatins, namely lyng-byastatins 8, 9 and 10 isolated from the marine cyanobacteria Lyngbia semiplena, were also found to inhibited PE, with ICso val-ues ranging from 120 to 210 nM>'. 이는 높은 ICso 값이지만 엘라스타제 억제에 대한 lyngbyastatin의 가능성을 나타내며, 화합물 활성 및 특이성을 증가시키기 위해 화학적 변형이 고려될 수 있는 추가 연구를 위한 문을 엽니다. 지금까지 평가된 lyngbyastatins 중에서 lyngbyastatin 5(그림 2)와 lyngbyastatin 6은 ICso 값이 각각 3.2 및 3.3nM인 엘라스타제에 대해 가장 효과적이었습니다. 같은 속 내에서 Rubio와 그의 팀52은 cyanobacteria Lyngbya bouillonii에서 dolastatin 13, bouillo-mides A와 B의 2개의 고리형 뎁시펩티드 유사체를 분리하여 ICso가 더 높지만 이러한 세린 프로테아제를 선택적으로 억제하는 능력을 발견했습니다. 1.9μM). Abu 모이어티는 또한 이 두 화합물에 존재하며, 이는 엘라스타제에 대한 선택성에서의 역할을 강화합니다. Stigonema sp에서 분리된 또 다른 Abu 모이어티 함유 환형 dep-sipeptide인 stigonemapeptin도 0.26μM53의 IC로 선택적 엘라스타제 억제 활성을 나타냈습니다.

Salvador와 co-workers?4는 cyanobacteria Symploca sp.에서 분리된 symplostatin 5-10(환형 뎁시펩티드를 함유하는 Abu)(그림 2)이 엘라스타제의 pro-teolytic 활성을 강력하게 억제한다는 것을 보여주었습니다(IC 37~89nM). 이는 관련 화합물인 lyngbyastatin 4 및 7의 활성과 비슷했습니다. 또한 N-Me-Tyr(symplostatin 8-10)을 함유하는 화합물이 N-Me-Phe( symplostatin 5-7) PPE 엘라스타제 및 인간 호중구 엘라스타제를 억제하는 동족체. 엘라스타제에 대한 높은 특이성을 가진 이들 화합물은 수용체 활성화에서 엘라스타제의 효과를 약화시켰고, 단기 분석에서 임상적으로 승인된 엘라스타제 억제제 시벨레스타트보다 우수한 활성을 나타냈으며, 장기간 분석에서도 우수한 지속 활성을 입증했습니다.

The cyclic depsipeptides oscillapeptins A, B, D, and E, isolated from Oscillatoria agardhil, inhibited elastase with ICso values of 0.3, 0.05,30, and 3.0ug/mL, respectively. The structure/activity analysis of these compounds suggested that the presence of an amino acid residue between Thr and the 3-amino-6-hydroxy-2-piperidone (Ahp) unit is essential in the selectivity>Δ.Tricyclic peptide microviri-din I은 ICso가 0.34ug/mL로 엘라스타제에 대한 억제 활성을 나타냈다. oscil-lapeptin G 및 oscillapeptilides 97-A, -B와 같은 Ahp 부분을 포함하는 고리형 뎁시펩티드도 엘라스타제 억제제로 인식되었습니다(ICso =0.73, 0.42 및 1.12 ug/mL) 정도 . Nostoc minutum이 생산하는 다른 마이크로 비리딘 유형 펩타이드(G 및 H)와 노스토펩틴(A 및 B)도 엘라스타제 억제를 통해 엘라스틴 분해를 방지하는 능력을 입증했습니다5758. 시아노박테리아 Microcystis aeruginosa는 ​​ICso=0.{18}}44 및 0.084 ug/mL 및 micropeptins HH978로 엘라스타제를 억제하는 microviridins, 즉 microviridins B 및 C를 생산하는 것으로 나타났습니다. HH960, HH992 및 DR1006, ICso =17.6,55.5,16.9 및 13.0μM 각각. 마이크로비리딘 B와 C는 엘라스타제에 대해 G 및 H와 유사한 IC를 가지며, 이러한 관찰은 적어도 부분적으로 분자 구조에 의해 설명될 수 있습니다. X-Thr-Y의 아미노산 서열이 엘라스타제 억제 활성에 영향을 미치는 것으로 보고되었으며, 마이크로비리딘 B, C, G 및 H는 모두 X 대신에 친수성 아미노산 잔기를 나타내고 Y 대신에 Leu를 나타냅니다59-61

Dichothrix utahensis의 새로운 펩타이드인 molassamide는 IC가=0.032μM인 엘라스타제에 대한 세린 프로테아제 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, lyngbyastatin 4-7에 대해 이전에 설명된 것과 유사한 선택성 프로파일이 있을 수 있습니다. 구조적 유사성으로 인해

2. 활성이 있는 두 개의 다른 고리형 뎁시펩티드

elastase에 대한 균주는 Scytonema Hofmann에서 분리되었으며 수축기 A 및 B*3으로 지정되었습니다. 분자 구조와 생체 활성 사이의 상관 관계는 두 가지 구별되는 특징이 관찰되면 예측할 수 있습니다. 이전에 마이크로비리딘에서 보고된 바와 같이 Leu로 대체된 다섯 번째 위치와 3-염소화된 N-메틸-Tyr 잔기 여덟 번째 위치에 있습니다. 이전 연구에서와 같이 PPE가 모델로 사용되었으며 scyptolin A와 B는 낮은 농도에서 엘라스타제 활성을 차단하는 것으로 보고되었습니다. 스키프톨린은 기질과 같은 방식으로 표적 펩티다아제의 활성 중심에 직접 결합하는 것으로 나타났지만, 이 선택성의 분자적 기초는 여전히 불분명합니다.

Planktothrix rubescens는 ICso 값이 각각 96nM, 1.7μM, 40nM인 엘라스타제 억제제(플랑크토펩틴 BL1125, BL843 및 BL1{22}}6)를 생산하는 또 다른 남조류입니다. 이들 화합물의 분자 구조를 조사한 결과, 분자의 유연한 측쇄가 엘라스타제에 대한 한계 선택성을 나타내는 것으로 밝혀져 구조-활성 관계를 예측할 수 있었습니다. BL1125는 인간 백혈구(HLE)(K; =2.9nM) 및 췌장(K{14}}.2nM) 엘라스타제의 라이너 경쟁적 밀착 결합 억제제이며, 절단 억제에 효과적이며, 합성 기질뿐만 아니라 천연 유래의 엘라스틴. HLE는 여러 병리학적 과정에 관여하기 때문에 관련성이 높아져 이 효소에 대한 억제제를 찾는 것이 전략적 치료 관심을 갖게 되었습니다. 몇 년 후 Bubik과 동료*5는 PPBL1125보다 정도는 적지만 HLE와 PPE를 억제하는 능력이 있는 동일한 시아노박테리아 균주에서 펩티드 anabaeno-peptins B와 F를 발견했습니다. HLE의 억제 프로파일은 K와 함께 경쟁적 억제를 나타내었고; 0.{23}} μM 사이의 값. PPE와 관련하여 프로필은 두 개의 억제제 분자가 효소에 결합하는 것을 설명하는 S자 모양을 나타냅니다. 첫 번째 억제제 분자는 K를 갖고; 범위는 1-2 uM이고 두 번째는 K가 제시되어 있습니다. 값이 약 50-배 더 높음 5.

HLE의 억제는 Tychonema sp.에 의해 생산된 brunsvicamides AC에서도 달성되었습니다. 이들 화합물은 K가 있는 HLE에 대해 고도로 선택성이었으며; 각각 1.1, 0.70 및 1.6 uM의 값은 경쟁 억제를 가정하여 계산되었습니다. 또한 brunsvicamides는 디아실화 0이 크게 감속된 대체 HLE 기질로 작용할 수 있다고 보고되었습니다. 또 다른 HLE 억제는 Nostoc insulare cyanopeptolins, insulapeptolides AH에서 발견되었습니다. 인술라펩톨리드 AD는 85(K; 값 36nM)에서 140nM 사이의 IC 값을 가지므로 매우 강력한 억제제인 ​​반면, 인술라펩톨리드 EH는 덜 활성이고 IC 값은 1.6에서 3.5uM 사이입니다. 따라서, 이들 화합물이 HLE의 기질 결합 부위를 점유하는 것으로 결론지을 수 있으며, 이는 인술라펩톨리드가 HLE6'과 비공유 효소-억제제 복합체를 결합함으로써 경쟁적 억제제로서 작용함을 시사한다(표 1).

시아노박테리아에서 분리된 고리형 뎁시펩티드는 효소 발현 수준에서 직접적인 엘라스타제 억제 및 간섭을 통해 엘라스틴 분해를 피하고 늦출 수 있는 엄청난 잠재력을 보여주었습니다. 일부 상황에서는 효소에 대한 높은 특이성이 이러한 화합물을 효과적이고 혁신적인 노화 방지 제제 개발의 최전선에 두며, 잠재적으로 진피 충전을 유지 및 개선하고 주름 형성을 지연시킬 수 있습니다. 이전에 제시된 분자 중에서 tutuilamides와 lyngbyastatins는 이 효소에 대한 입증된 효능을 고려할 때 제약 및 화장품 산업에서 더 많은 연구를 할 가치가 있는 것 같습니다.

3.1.1.4.히알루로니다제

증발에 의해 손실되는 과도한 표층 수분은 피부 노화에 크게 기여합니다. 증발된 물은 가장 안쪽 표피층과 진피의 물로 대체되어 세포 수축을 일으키고 최악의 시나리오에서는 세포 사멸 *{0}}을 초래합니다. 피부 수분 공급과 주름 발생 사이의 관계는 피부 수분 공급이 주름과 고랑의 깊이를 현저히 감소시키는 것으로 나타났습니다. 적절한 피부 수분은 부분적으로 고유한 수분 보유 능력으로 인해 히알루론산(HA)의 보존을 통해 달성됩니다. 히알루로니다제(HASE)는 고분자량 HA를 더 작은 조각으로 절단하여 폴리머를 분해하는 효소입니다4. HA는 피부 수분과 관련된 핵심 분자입니다. 그 기능은 무엇보다도 물을 묶고 신체의 움직이는 부분에 윤활유를 바르는 것입니다. 이미 언급했듯이 HA는 HASE^?에 의해 다양한 크기의 조각으로 분해됩니다. HA는 콜라겐과 엘라스틴 섬유 주변의 젊은 피부에서 발견됩니다. 젊은 피부보다 덜 통통한 노화 피부는 HA 수치가 감소하는 것이 특징입니다. HA 수준의 감소는 주름, 탄력성 변화 및 부기 감소를 포함하여 노화된 피부에서 관찰되는 변화와 관련될 수 있습니다74. HA 분해를 담당하는 효소를 물리치는 것은 모든 연령대에서 피부 노화를 지연시키고 피부의 외관을 개선하는 효과적인 전략으로 보입니다.

HASE 억제 활성과 관련하여 Yamaguchi와 Koketsu75는 남세균 Nostochopsis lobatus MAC08{{1{12}}}}4NAN이 높은 억제 효과(ICso{2} }.18ug/mL)는 HASE에서 천연 억제제인 ​​크로모글리산이나트륨보다 약 14.5배 더 강력합니다. 식용 종이 되는 것은 이미 알려진 안전성 프로파일을 가지고 있기 때문에 미용 목적으로 사용하는 것은 물론 소비자의 수용을 지지합니다. 순수한 화합물 외에 추출물, 즉 에탄올 불용성 분획은 Fujitani et al. 7개의 서로 다른 속 미세조류를 대상으로 수행한 연구에서(표 1). 또한 Spirulina platensis, Porphyridium purpureum, Rhodosorus Marinus, Chlorella pyrenoidosa, Dunaliella salina 및 Pleurochrysis carterae는 0.15, 0.18,{18}}.26,0.94,0.15 및 각각 0.41 mg/mL, S.platensis 및 D. salina는 천연 HASE 억제제와 유사한 값을 나타냅니다. 에탄올 불용성 분획에는 히알루로니다제 억제에 관여할 수 있는 다당류와 같은 거대분자가 포함된 것으로 보고되었다.

화장품 생산을 위한 활성 성분으로 효과적인 추출물을 사용하는 것은 높은 추출 수율과 낮은 처리 비용으로 인해 분리된 화합물의 자산 얼굴을 구성할 수 있습니다.

3.2.과색소침착

미백뿐만 아니라 미적으로 만족스럽고 균일한 피부 색소 침착은 많은 화장품 산업의 주요 초점이었습니다. 피부는 자외선, 노화, 임신으로 인해 불규칙하게 검게 변하는 경우가 많습니다. 과색소침착은 어떤 식으로든 해롭지 않지만 때로는 흑색종과 같은 심각한 문제를 일으킬 수 있습니다. 결과적으로 피부 색소 침착 장애를 치료하는 효능에 대해 여러 치료법이 연구되고 있습니다. 멜라닌 생성은 피부의 주요 구성 요소인 멜라닌을 생성하기 위한 여러 화학적 및 효소적 반응을 포함하는 과정에서 표피 기저에 위치한 멜라닌 세포에서 발생합니다. color 과색소침착은 멜라닌 세포 수의 증가 또는 멜라닌 생성 효소 -Tyrosinase780의 과활성을 통해 발생할 수 있습니다(그림 1). 멜라닌의 비정상적인 양의 축적은 주로 UVR 노출에 의해 발생하며, 이는 활성 산소종(ROS) 생성 정도를 증가시킵니다. ROS는 피부의 표피에서 생성되며 티로시나아제의 작용을 통해 산화에 의해 티로신을 멜라닌으로 전환하도록 멜라닌 세포를 자극합니다. 티로시나제는 멜라닌 세포에서 멜라닌 합성을 촉매하는 중요한 효소입니다. 따라서 tyrosinase inhibitor-tors1081에 의해 피부 색소 침착을 예방할 수 있습니다. 잘 알려진 티로시나제 억제제 중 일부는 히드로퀴논(HQ), 코직산 및 알부틴입니다. 이러한 화합물은 탈색제로 효과적이지만 유해한 영향이 없는 것은 아닙니다. HQ는 포유동물 V79 세포82에 대한 돌연변이 유발 효과와 세포독성을 갖고 있으며, DNA 손상88을 유발하고, 발암 활성84 증거가 있다는 것이 이미 입증되었습니다. 코직산과 관련하여 코직산이 함유된 스킨케어 제품을 사용한 후 피부 자극 및 알레르기성 피부염이 발생했습니다85. 알부틴과 관련하여 고농도의 적용은 피부 자극 및 과다 색소 침착을 유발했습니다. 3. 또한 높은 독성, 낮은 안정성, 낮은 피부 침투 및 불충분한 활성을 나타냅니다. 노출에 직면하여 과다색소침착을 극복하기 위한 대안을 찾거나 효과적이고 덜 유해한 부작용이 있는 새로운 티로시나제 억제제를 찾는 것이 매우 중요합니다. 남조류 및 미세조류 유래 화합물에 의한 티로시나아제 억제에 대한 연구는 현재까지 매우 제한적이며, 이용 가능한 대부분의 연구는 버섯 티로시나아제를 효소 모델로 탐색하여 결과를 인간 환경으로 번역하기가 어렵습니다. 그러나 지난 몇 년 동안 시아노박테리아와 미세조류의 일부 유망한 화합물과 생리활성 추출물이 나타났습니다(표 2).

과다색소침착에서 시아노박테리아의 가능성의 예는 Arthrospira platensis의 조 추출물을 포함합니다. Sahin8'은 A. platensis의 에탄올과 물 추출물이 kojic acid와 비슷한 규모로 ICso 값을 나타냄을 발견했습니다. 이 종에 의해 생산되고 추출물에 존재하는 일부 페놀 화합물(예: 카페인 및 페룰산)은 효소 티로시나아제의 가장 효과적인 억제제로 간주되며 ICso 값은 약물 코직산 및 알부틴. 저자는 인간이 아닌 효소 모델에서 연구를 수행했지만 인간 티로시나제 억제제의 결과와 결과를 비교하면 A. platensis 추출물이 티로시나제 활성에 대한 효과적이고 안전한 억제제를 얻는 대체 전구체로 나타납니다.

1996년에 Oscillatoria agardhii로 수행된 연구에서 oscillapeptin G는 치료되지 않은 대조군에 대해 55%의 얼굴에서 티로시나제 억제를 나타내었지만 기전 또는 참조 약물은 조사되지 않았습니다88. 이 주제에 대한 보다 복잡한 연구는 B16F10 쥐 흑색종 세포를 사용하여 Spirulina sp.에서 C-PC의 항멜라닌 생성 효과를 탐구한 Wu와 동료에 의해 수행되었습니다. 저자는 C-PC가 MAPK/ERK 신호 전달 경로의 상향 조절을 통해 티로시나아제의 전사 인자인 MITF 단백질의 분해를 촉진하고 다른 하나는 CREB의 활성화를 억제하는 이중 메커니즘에 의해 멜라닌 생합성을 억제한다는 것을 발견했습니다. , p38 MAPK 경로의 하향 조절을 통한 MITF의 전사 인자 89. 오, 그리고 동료들? ROS 생성 및 멜라닌 생성 특정 단백질의 발현에서 Pavlova lutherie에서 분리된 새로운 펩타이드를 탐구했습니다. 저자는 펩티드가 멜라닌 함량, B16F10 흑색종 세포에서 티로시나제 억제를 통해 c-멜라닌 세포 자극 호르몬 유도 멜라닌 생성에 대한 억제 특성을 입증하고 또한 멜라닌 생성 관련 단백질을 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 따라서 이 단백질은 잠재적인 미백 효과와 산화 스트레스로 인한 세포 손상에 대한 탁월한 보호 효과를 가지고 있어 코스메슈티컬 및 의약품의 효과적인 천연 공급원으로 사용할 수 있습니다.

시아노박테리아와 미세조류 유래 화합물을 사용한 과다색소침착에 관한 시험관 내 실험이 거의 없었음에도 불구하고 CODIF Research & Nature사는 인간 자원자를 대상으로 한 실험으로 한 걸음 더 나아갔습니다. 화장품 생산을 위한 해양 자원을 탐색하는 이 생명 공학 회사는 멜라닌 합성을 감소시킬 수 있는 남조류 Phormidium persicinum에서 생명 공학 추출물인 PHORMISKIN Bioprotech G@를 개발했습니다. 한 연구에서 25세에서 46세 사이의 15명의 지원자에게 연속 28일 동안 2% 농도의 추출물을 적용했습니다. 실험 기간이 지나면 피부 톤이 균일해지고 피부가 밝아졌습니다. 추출물은 또한 항산화 및 해독 특성으로 알려진 단백질 티오레독신의 합성을 자극했습니다.",

미세조류에서 분리된 생리활성 추출물과 화합물에 대한 연구도 있습니다. 그 중 하나는 Haematococcus Pluvialis의 아스타잔틴을 사용하고 이 크산토필의 다중 표적 작용, 즉 ROS 축적의 억제 및 티로시나제의 하향 조절을 보여줍니다. 이 연구에서 아스타잔틴 디에스테르는 모노에스테르보다 티로시나제 억제 활성이 가장 높았으며 IC 값은 각각 2.12 및 3.5ug/mL입니다. 따라서 언급된 특성은 멜라닌 세포의 통제되지 않은 증식 및 축적, 그리고 결과적으로 멜라닌의 축적을 방지할 수 있습니다. 2. 또한, Nannochloropsis oculata의 zeaxanthin에 대한 또 다른 조사에서는 크산토필이 미백제로 사용될 가능성을 가정하여 용량 의존적 방식으로 티로시나제 억제 활성을 보고했습니다.

피부의 멜라노솜 형성을 방지하는 또 다른 방법은 비타민 C와 E*4를 사용하는 것입니다. 이와 관련하여 Spirulina sp.8995 및 Chlorella Vulgaris? 6은 이러한 비타민의 상당한 함량으로 인해 미용 목적으로 훌륭한 후보가 됩니다.

가능한 구조-활성 관계를 지적하기 위한 시도에서 다양한 남조류 및 미세조류 유래 화합물에 대해 발견된 IC 값을 고려하면 생리활성 추출물에 존재하는 카페인 및 페룰산과 같은 페놀산이 kojic acid와 분자 구조가 유사하며, 펩타이드보다 tyrosinase 억제에 더 효과적입니다.

4. 미래 전망

노화의 영향을 지연시키는 것에 대한 우려는 완벽한 노화 방지 제제의 발견을 목표로 새롭고 혁신적이며 효과적이고 친환경적인 화합물을 찾기 위한 투자의 연료였습니다. 이와 관련하여 천연 자원, 보다 구체적으로 해양 기원에 대한 연구 증가는 피부 노화 분야에서 추가로 활용할 가치가 있는 유망한 생체 활성을 가진 수많은 새로운 분자를 제공했습니다. 시아노박테리아와 미세조류를 대사 생산자로 사용하는 고유한 이점 외에도 노화 과정에 관여하는 특정 효소를 표적으로 삼을 수 있는 잠재력이 매우 크다는 것이 여기에서 입증되었습니다. 이와 관련하여 추가 독성 및 생명 공학 연구가 노화 방지 제제에서 이러한 분자의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 다음 단계가 될 것이며 아마도 화장품 시장에 혁명을 일으킬 것이라는 점은 의심의 여지가 없어 보입니다.

감사의 말

이 작업은 ALGAVALOR-MicroALGA에 의해 지원되었습니다: 바이오매스의 통합 생산 및 가치 평가 및 다양한 애플리케이션-SI I&DT no 352234-유럽 지역 개발 기금을 통해 PORTUGAL 2020에서 지원하고 BLUEHUMAN-BLUE 생명 공학을 위한 도로 유럽 ​​지역 개발 기금(European Regional Development Fund)이 자금을 지원하는 Interreg Atlantic Area Program의 대서양 지역-EAPA_151/2016에서 현명한 성장을 목표로 하는 HUMAN의 건강에 대한 혁신. ClIMAR는 전략적 자금 지원 UIDB/04423/2020 및 UIDP/04423/2020을 인정합니다.

공개 성명

저자는 이해 상충이 없다고 보고합니다. 자금 제공자는 연구 설계, 데이터 수집, 분석 또는 해석, 원고 작성 또는 결과 발표 결정에 아무런 역할도 하지 않았습니다.

자금 조달

이 작업은 ALGAVALOR-MicroALGAs의 지원을 받았습니다. 바이오매스의 통합 생산 및 가치 평가 및 다양한 애플리케이션-SI I&DT no{2}}는 유럽 지역 개발 기금을 통해 PORTUGAL 2020에서 지원합니다. CIMAR는 전략적 자금 조달 UIDB/04423/2020 및 UIDP/04423/2020을 인정합니다.

이 기사는 JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY 2021, VOL. 36, 아니요. 1, 1829–1838 https://doi.org/10.1080/14756366.2021.1960830