노인의 거대세포바이러스 면역, 염증 및 인지능력
May 04, 2023
추상적인:
연령 관련 신체적, 정신적 질병으로 인한 사회 경제적 피해를 줄이려면 건강한 노화에 영향을 미치는 요인을 더 잘 이해해야 합니다. 많은 환경, 생활 방식 및 유전적 요인이 건강한 노화에 영향을 미치는 반면, 이 연구는 거대 세포 바이러스(CMV) 감염 및 면역이 노화 관련 염증 및 인지 능력에 미치는 영향을 다루었습니다. 70-90세의 건강한 성인을 18개월 동안 항-CMV 면역, 염증 표지자, 인지 능력의 기본 척도, 인지 능력의 변화 사이의 관계를 조사하는 전향적 연구에 모집했습니다. CMV에 대한 체액 및 세포 반응, 염증 마커 수준 및 인지 능력을 연구 시작 시점에 측정하고 인지 능력 측정을 18개월 후에 반복했습니다. CMV-seropositive 및 -seronegative 하위 그룹을 비교하고 항-CMV 면역, 염증 마커 및 인지 능력 간의 관계를 평가했습니다. 39명의 참가자 중 28명이 CMV 혈청 반응 양성이었고 2명은 CMV 면역 기억 팽창을 나타내는 CMV 특이적 CD8 + T 세포 반응을 보였습니다.
그룹 간에 염증 지표 또는 인지 능력 측정에 대한 유의미한 차이는 관찰되지 않았으며 인지 점수는 18개월 동안 거의 변하지 않았습니다. 항 CMV 항체 수준, 프랙탈킨, 인지 능력 및 우울증 점수 사이의 상호 연결과 함께 염증 마커와 인지 점수 사이의 중요한 상관관계는 향후 연구의 초점 영역을 제안합니다.
그룹 간에 염증 마커와 인간 면역 체계 사이에는 밀접한 관계가 있습니다. 염증은 외부 자극에 대한 면역 체계의 반응입니다. 면역 세포는 종양 괴사 인자(TNF-), 인터루킨(IL-6, IL{2}}) 등과 같은 다양한 염증 인자를 방출합니다. 이러한 염증 인자는 염증을 촉진할 수 있는 반응을 진행합니다. 그룹 간 염증 표지자는 C 반응성 단백질, 프로칼시토닌, 적혈구 침강 속도 등 인체의 염증 반응에 관여하는 생체 분자를 말한다. 이러한 염증 표지자의 결정은 염증 반응의 정도와 중증도를 반영할 수 있으며 질병의 진행과 예후를 평가하는 데 도움이 됩니다. 요컨대, 염증 표지자와 인간의 면역 체계 사이의 관계는 상호 영향과 상호 지원이며, 이는 질병의 예방, 진단 및 치료에 큰 의미가 있습니다. 따라서 이러한 관점에서 우리는 일상생활 속에서 면역력 향상에 주목해야 합니다. Cistanche는 면역력을 향상시킬 수있는 항목 중 하나입니다. Cistanche에는 다당류, 두 개의 버섯, Huang Li와 같은 다양한 생물학적 활성 성분이 포함되어 있습니다. 등 이 성분들은 면역 체계의 다양한 세포를 자극하고 면역 활동을 증가시킬 수 있습니다.
키워드:
거대 세포 바이러스; 면역; 염증; 노화; 인지 기능 저하; 프랙탈킨.
1. 소개
더 건강한 노화는 점점 더 시급한 사회경제적 목표이며, 더 많은 노인 인구로의 일반화된 인구 통계학적 변화에 의해 크게 촉진되었습니다[1]. 알츠하이머병, 암, 심혈관 질환 및 제2형 당뇨병과 같은 연령 관련 질병은 개인, 가족, 의료 시스템 및 사회에 막대한 다각적인 부담을 줍니다[2]. 우울증, 불안 및 인지 저하와 같은 정신 건강 문제는 건강한 노화에 더 많은 문제를 제시합니다[3]. 노화에 따른 일부 생리적, 인지적 쇠퇴는 피할 수 없지만 수많은 환경 요인과 상호 작용이 쇠퇴 속도에 영향을 미칩니다. 낮은 등급의 만성 염증(염증이라고 함)의 배경이 악화되면 연령과 관련된 신체적, 정신적 질병 발병 위험이 높아진다는 상당한 증거가 있습니다[4,5].
이러한 맥락에서 노화 세포의 축적은 노화와 관련된 건강 악화와 관련이 있습니다[6,7]. 노화 세포는 광범위한 세포 분열 또는 방사선, 산화 스트레스, 독소 또는 기타 환경 손상에 노출된 후에 발생합니다. 영향을 받은 세포는 종종 인터루킨-6(IL-6)[8]과 같은 전염증성 사이토카인의 방출을 특징으로 하는 세포 유형별 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 획득합니다. 면역 체계 자체의 노화는 염증을 유발하거나 촉진할 수 있는데, 이는 노화 면역 세포에 영향을 미치고 효과적인 감시 능력이 떨어지기 때문에 지속성에 더 관대해지기 때문입니다. 따라서 해결되지 않은 염증은 면역 체계 노화와 면역 세포 노화의 악순환을 시작하고 전파하여 더 많은 염증을 유발할 수 있습니다.
면역 체계의 노화를 촉진하는 것으로 알려진 일반적인 환경 요인 중 하나는 유비쿼터스 인간 헤르페스 바이러스인 CMV(cytomegalovirus) 감염입니다[9]. CMV는 필연적으로 만성 감염을 일으키지만 건강한 사람에게는 주로 잠복 상태로 무증상으로 남아 있습니다[10]. 그러나 평생 동안 감염되는 동안 CMV에 감염된 노인의 상당 부분이 CMV에 반응하는 CD8 + T 세포의 비정상적인 확장을 경험하며 이는 면역 위험 프로필(IRP)과 관련된 특징적인 면역 표현형으로 나타납니다[11]. 특징적인 표현형은 말기 분화(CD57 + ) T 세포의 증가된 빈도, 반전된 CD4 + /CD8 + T 세포 비율을 포함합니다.<1.0), and reduced B cell numbers [12]. The IRP is functionally reflected in lesser mitogen-induced T-cell proliferation in vitro, poor in vivo vaccine responsiveness, and accelerated all-cause mortality [13]. This age-related phenomenon is uniquely associated with CMV infection, prompting a range of studies exploring the relationship between CMV infection and healthy aging [14–19].
CMV 감염과 면역 체계 노화 사이의 명확한 관계에도 불구하고 CMV 감염이 더 큰 염증과 관련이 있는지 또는 노화 관련 이환율의 조기 또는 더 두드러진 발병 위험을 증가시키는지에 대한 합의가 이루어지지 않았습니다. IRP는 CMV에 대한 면역 반응과 관련된 특징으로 정의되기 때문에 CMV 재활성화에 대한 급성 반응보다는 항-CMV 면역 자체의 특정 속성이 염증이나 노화 위험 증가 또는 가속과 관련이 있는지 여부에 대해 의문을 제기했습니다. 관련 이환. 높은 수준의 항-CMV 항체는 매우 고령자에서 건강 손상 및 인지 기능 저하와 관련이 있고 비노인 성인에서 인지 기능 저하와 관련이 있습니다[20,21]. 항CMV 면역과 인지 감퇴 사이의 기계적인 연관성은 추측에 불과하지만, 일생 동안 축적되고 바이러스 잠복 기간 동안 지속되는 전염증성 항-CMV 이펙터 반응은 인지 감소와 그에 따른 우울증이 이전에는 모두 염증과 연관되어 있는 역할을 할 수 있습니다[22 ].
70세 이상의 개인을 대상으로 한 이 연구에서 우리는 연구 시작 시 CMV 및 염증의 여러 플라즈마 마커에 대한 면역 반응을 측정한 다음, 시작 시 인지 상태와 인지 변화를 평가하기 위해 18개월 간격으로 두 차례에 걸쳐 일련의 표준화된 신경심리학적 검사를 시행했습니다. 18개월 이상 상태. 목표는 CMV 감염, 항 CMV 면역, 염증 및 노인 인구의 인지 저하 사이의 가능한 연관성을 탐색하는 것이었습니다. 우리의 일반적인 가설은 인플레이션 항 CMV 면역이 증가된 염증 및 인지 장애와 관련이 있다는 것입니다.
2. 재료 및 방법
2.1. 연구 주제 및 샘플 처리
Newfoundland and Labrador Health Research Ethics Authority는 이 연구를 윤리적으로 승인했습니다. 참여자들은 높은 비율의 노인 고객들에게 서비스를 제공하는 가정의 사무실에서 보낸 초청장으로 모집되었습니다. 연구의 제외 기준에는 치매 진단, 혈액 샘플링에 대한 부정적인 반응의 이전 병력, 급성 감염 또는 현재 알려진 면역 장애가 포함되었습니다. 응답한 적격 개인은 연구 직원의 연락을 받았고 관심을 표명하면 초기 방문 일정이 잡혔습니다.
이 방문 동안 연구 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 얻었고 심리 테스트는 훈련된 직원에 의해 수행되었습니다. 전혈 샘플은 초기 심리 테스트 시간 근처에서 전완 정맥 천자에 의해 10mL 산성 시트레이트 덱스트로스 진공채혈기로 수집되었습니다. 500 x g에서 10분 동안 전혈을 원심분리한 후 혈장을 수집하고, Ficoll Hypaque(VWR Scientific, Mississauga, ON, Canada) 밀도 구배 분리에 의해 PBMC를 세포 분획으로부터 분리하였다. 혈장은 -80 ºC에서 즉시 동결되었고 PBMC는 Invitrogen, Carlsbad, CA, USA의 90% 태아 송아지 혈청(FCS)과 Sigma의 10% dimethyl sulfoxide(DMSO)로 구성된 동결 배지의 액체 N2에 보관되었습니다. - Aldrich, St. Louis, MO, USA, 사용 전까지.
2.2. 항 CMV IgG ELISA
CMV에 대한 항체는 이전에 설명한 대로 검증된 사내 ELISA로 측정했습니다. [23] 간략하게, 혈장을 인산염 완충 식염수(PBS)로 1:500 희석하고 Immulon-2 마이크로타이터의 이중 웰에서 90분 동안 배양했습니다. CMV 감염 또는 감염되지 않은 MRC-5 세포(ATCC® CCL-171™)의 용해물로 코팅된 플레이트(VWR Scientific). 항체 결합은 염소-항-인간 IgG-양고추냉이 과산화효소 접합체(Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, USA)와 테트라메틸벤지딘 기질(Sigma-Aldrich) 및 웰 사이의 405 nm에서의 광학 밀도(OD) 차이로 검출되었습니다. CMV 감염 대 감염되지 않은 MRC-5 세포 용해물로 코팅된 것을 Biotek synergy HT ELISA 판독기에서 측정하고 기록했습니다.
2.3. 염증 표지자의 측정
제조업체의 지침에 따라 상업용 ELISA 키트를 사용하여 혈장에서 다음 분석물을 측정했습니다. IL-1(범위=2.00–200.00 pg/mL), IL-6(범위 {{ 6}}.00–200.00 pg/mL), 종양 괴사 인자(TNF)-(범위=4.00–500.00 pg/mL)는 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 eBioscience에서 구입했습니다. 프랙탈킨(= 0.2–10 ng/mL 범위) 및 C-반응성 단백질(CRP)(= 15.60–1000.00 pg/mL 범위)을 측정하기 위한 키트는 R&D Systems(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재). 민감도 범위는 혈장이 PBS로 1:10,000으로 희석된 CRP 분석을 제외하고 혈장이 분석에 깔끔하게 추가되도록 생리학적 관련 수준에 걸쳐 있습니다. 모든 측정은 각 분석에 포함된 PBS만 포함하는 대조군 웰로 이중으로 수행되었습니다. 대조군 웰의 OD 값을 모든 테스트 값에서 빼 배경을 조정했습니다. 흡광도는 Biotek synergy HT ELISA 판독기에서 450nm에서 측정되었고 표준 곡선은 키트 제조업체의 지침에 지정된 대로 생성되었습니다.
2.4. CMV 특이적 CD8 + T 세포 반응의 측정
연구 참여자들은 겹치는 펩티드 세트(Peptivator, Miltenyi Biotec, San Diego, CA, USA)를 사용하여 CMV pp65 및 즉시 초기-1(IE-1) 단백질에 대한 CD8 + T 세포 반응에 대해 테스트되었습니다. 1mL 림프구 배지(RPMI 1640, 10% FCS, 100 IU/mL 페니실린에 2 × 106 PBMC 분취량 , 100 μg/mL 스트렙토마이신, 2mM L-글루타민, 10mM HEPES 완충 용액 및 2.0 × 10-5M 2-머캅토에탄올(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 풀링된 CMV-pp65(0.5µg/mL) 및 IE-1(0.5µg/mL) 펩타이드 세트를 37ºC(5% CO2)에서 60분 동안. 그런 다음 Brefeldin A(Sigma-Aldrich)를 최종 농도 10.0µg/mL로 첨가하고 PBMC를 추가로 4시간 동안 방치한 후 표면 마커 및 세포내 인터페론-감마(IFN-α)를 염색했습니다. 세포를 0.2% NaN3, 5mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA, Sigma-Aldrich) 및 0.5% FCS가 포함된 PBS로 구성된 유세포 분석 완충액에서 두 번 세척한 다음 플루오레세인 이소티오시아네이트-접합 항-인간 CD3, 클론 BW264/56, 및 peridinin chlorophyll protein-conjugated anti-human CD8, clone BW135/80, (Miltenyi Biotec), 4℃에서 20분. 샘플을 암실에 보관하고 흐름 완충액으로 다시 세척한 후 제조업체의 지침에 따라 세포를 고정하고 InsideStain(Miltenyi Biotec)으로 투과성화한 다음 알로피코시아닌-접합 항-인간 IFN-α, 클론 4S.83(eBioscience)으로 염색했습니다. .
2.5. 신경심리검사
RBANS(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status)를 사용하여 기본 인지 기능과 연구 참가자의 인지 저하 가능성을 평가했습니다[24]. RBANS는 즉각적인 기억, 지연된 기억, 시공간/구조적 능력, 언어 및 주의력을 포함하여 5가지 인지 영역에 걸쳐 능력을 평가할 수 있는 개별적으로 관리되는 테스트 배터리입니다. RBANS는 연구 시작 시점과 약 18개월 후 시행되었습니다. 적절하게 훈련된 개인이 시험을 관리하고 채점했습니다.
2.6. 분위기
GDS(Geriatric Depression Scale)는 기준선과 18-개월 추적 조사에서 참가자의 기분 증상을 평가하는 데 사용되었습니다. GDS는 30개의 예/아니오 질문으로 구성된 자체 보고 측정입니다(https://doi.org/10.1300/J018v01n01_06(2021년 6월 1일 액세스)).
2.7. 통계 분석
Prism(GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 데이터의 정규 분포는 Shapiro-Wilk 테스트로 평가되었으며 대부분의 경우 정규성에서 벗어났습니다. 따라서 데이터는 비모수 Mann-Whitney 테스트와 비교하여 중앙값 ± 사 분위 범위 (IQR) 및 그룹 중앙값으로 표시되었습니다. 상관 관계는 Spearman 상관 행렬을 사용하여 변수 간의 관계를 평가하는 데 사용되었습니다. Mann-Whitney 및 Spearman 상관 관계 테스트의 경우 p-값 < 0.05가 유의한 것으로 간주되었습니다. p-값을 계산할 때 다중 테스트에 대한 보정이 적용되지 않았습니다.
3. 결과
3.1. 연구 주제
70세에서 90세 사이의 39명(남성 15명, 여성 24명)이 이 연구에 등록했습니다(표 1). 등록 시 전혈 샘플을 채취하고 CMV에 대한 혈장 항체를 측정하여 모든 피험자의 CMV 감염 상태를 확인했습니다. 여러 사이토카인의 혈장 수준과 염증의 다른 마커도 이 기본 샘플에서 측정되었습니다. 항-CMV 항체에 대한 테스트는 28명의 대상자가 CMV 혈청양성이었고 11명(남성 5명, 여성 6명)이 CMV 혈청음성이었음을 보여주었다(도 1A).
For 36 subjects, including 25 of the 28 CMV-seropositive subjects, CD8+ T cell responses against the immunodominant CMV proteins pp65 and IE-1 were measured. Two of the 25 CMV-seropositive subjects tested, 1 male and 1 female, had CMV-specific CD8+ T cell responses involving >CD8 + T 세포 집단의 10%(그림 1B), IRP와 관련된 CMV T 세포 면역 기억 팽창을 나타내는 빈도. 표준화된 심리 검사는 등록 시점과 약 18개월 후 시행되었습니다. 연구 시작 시 혈액 샘플을 채취한 39명의 피험자 중 5명(CMV 혈청 양성 3명, CMV 혈청 음성 2명)은 두 번째 일련의 심리 테스트를 수행하기 전에 추적 조사에서 제외되었습니다.
3.2. 염증의 플라즈마 마커
전 염증성 사이토카인 IL-1 , IL-6 및 TNF-와 함께 케모카인 프랙탈카인(CX3CL1) 및 급성기 단백질 CRP의 혈장 수준을 상업용 ELISA 키트를 사용하여 측정했습니다. CMV 혈청양성 및 혈청음성 그룹 모두에서 소수의 피험자가 이러한 염증 표지자 수준이 정상 범위보다 높았지만 염증 표지자 중간 수준에서 그룹 간에 유의한 차이는 없었습니다(그림 2). 따라서, 이 작은 노인 피험자 그룹에서 우리는 CMV 감염 또는 CMV 특이 CD8 + T 세포 기억 팽창과 관련된 증가된 염증의 증거를 보지 못했습니다. CMV에 대한 체액 및 CD8 + T 세포 반응의 크기 사이에는 상당한 직접적인 상관관계가 있는 반면(p=0.036), CMV 특정 CD8 + T 세포 반응의 크기는 두 IL{ {16}}(p= 0.031) 및 TNF-(p= 0.049).
CMV 혈청양성 개체만을 고려했을 때, IL-1 수준은 TNF- 수준(p= 0.03)과 직접적인 상관관계가 있었고 IL-6 수준은 프랙탈킨 수준(p{{{{ 6}}.001). CMV 특이적 체액성 면역 반응의 크기는 프랙탈킨(p= 0.018) 수준과 직접적인 상관관계가 있었고 CMV 특이적 CD8 + T 세포 반응의 크기는 TNF- 수준과 음의 상관관계가 있었습니다(p{{{{{ 14}}.011). CRP 수치는 다른 전 염증성 마커와 상관 관계가 없었습니다. 이러한 상관 관계는 잠재적으로 CMV에 대한 면역 반응과 관련된 몇 가지 독립적이고 상호 의존적인 과정이 노인 개인의 염증 환경에 영향을 미친다는 것을 시사합니다.
3.3. 심리 테스트
일련의 표준화된 심리 테스트인 RBANS는 훈련된 직원에 의해 연구 시작 시점 또는 그 전후(t1)에 39명의 대상자와 연구 시작 후 약 18개월(t2)에 34명의 대상자에게 시행되었습니다. 두 시점에서 CMV 혈청 양성 및 CMV 혈청 음성 피험자 그룹 간에 점수를 수집하고 중앙값을 비교했습니다(그림 3-6). 어느 시점에서든 신경심리학적 검사에서 얻은 점수를 가진 그룹 간에는 유의한 차이가 발견되지 않았습니다. 18-개월 추적 기간 동안 관찰된 변화는 일반적으로 사소했으며 그룹 간에도 유사했습니다. 건강에 좋지 않은 노화와 염증 사이의 관계가 제안되었으므로 우리는 염증 유발 마커의 수준과 표준화된 테스트의 다양한 범주에서 얻은 점수 사이의 상관관계를 평가했습니다. 연령은 IL-1(p= 0.01) 및 TNF-(p= 0.031) 수준과 반비례 관계가 있었지만 프랙탈킨 수준(p= 0)과는 직접적인 상관 관계가 있었습니다. 0039).
t1에서 TNF 수준은 RBANS 합계(p= 0.031), 즉시 기억(ImMem)(p= 0.006), 시공간/구성(V/C)과 직접적인 상관관계가 있었습니다. (p= 0.022) 및 지연 메모리(DeMem) 점수(p= 0.025). 대조적으로, 프랙탈킨 수준은 ImMem 점수와 반비례 관계가 있었습니다(p= 0.01). 시간 2에서 TNF- 수준과 RBANS 합계(p= 0.026), 언어(p= 0.025) 및 DeMem 점수(p= 0.02)의 직접적인 상관관계가 있었습니다. ). Fractalkine 수준은 RBANS 총계(p= 0.0374), ImMem(p= 0.0145) 및 DeMem 점수(p= 0.0196)와 반비례 관계가 있었습니다. CMV 혈청양성 피험자만 고려했을 때 IL-1 수치는 반비례 관계(p= 0.043), 프랙탈킨 수치는 연령(p= 0.025)과 직접적인 상관관계가 있었습니다. TNF- 수준은 RBANS 총계(p= 0.049) 및 ImMem 점수(p= 0.005)와 t1 및 RBANS 총계(p= 0.047) 및 DeMem 점수와 직접적인 상관관계가 있었습니다. (p=0.029) t2에서. Fractalkine 수준은 RBANS 합계(p= 0.022) 및 DeMem 점수( p=0.008) t2에서. Fractalkine 수준은 t2(p < 0.041)에서 노인 우울증 점수(GDS)와 직접적인 상관관계가 있었습니다. CMV 혈청 양성 피험자 그룹에서 항 CMV 항체 수준은 t1(p= 0.024) 및 t2(p= 0.011)에서 GDS와 상관관계가 있었습니다. 이러한 데이터는 CMV에 대한 면역 반응, 염증 환경 및 노인의 신경심리학적 상태 사이의 몇 가지 잠재적인 관계를 나타냅니다(그림 7A-D).
4. 토론
고령자(70-90세)에 대한 이 연구에서 우리는 CMV 혈청형을 결정하고 CMV 혈청양성인 사람들의 CMV에 대한 체액성 및 세포성 면역 측면을 측정했습니다. 염증의 배경 수준을 평가하기 위해 염증의 다양한 플라즈마 마커도 측정했습니다. IL-6은 일반적으로 노화 관련 병리학의 주요 염증 동인으로 간주되기 때문에 IL-6을 IL-1P 및 INF-a와 함께 측정했습니다. 또한 측정된 급성기 단백질 CRP의 유도(251. 프랙탈킨은 신경 흥분 독성 및 미세아교세포 조절과의 관계 때문에, 그리고 CMV에 잠복 감염된 단핵구에서 프랙트알킨에 대한 기능적 바이러스 수용체의 발현 때문에 측정되었습니다. 26-28). 인지 능력 및 그 감소는 연구 시작(t1) 및 18개월 후(t2) 반복된 일련의 표준화된 신경심리학적 테스트로 측정되었습니다.
18개월 동안 염증 지표, 인지 테스트 점수 또는 테스트 점수 변화의 중간 수준에서 CMV 혈청 양성 및 CMV 혈청 음성 피험자 그룹 간에 유의미한 차이가 발견되지 않았지만, 우리는 더 광범위한 추가 조사를 보증하는 몇 가지 중요한 상관관계를 관찰했습니다. 연구. 항CMV 면역과 염증 표지자 간의 관계 측면에서 CMV 특이 CD8 + T 세포 반응은 IL-1B 및 TNF-a 수준과 음의 상관관계가 있었습니다. CMV 혈청 양성 그룹 내에서 IL-1B 수준은 TNF-a 수준과 직접적으로 관련이 있는 반면 Il -6 수준은 프랙탈킨 수준과 직접적으로 관련이 있습니다. CMV 특이적 체액성 면역 반응의 크기는 또한 프랙탈킨 수치와 직접적인 상관관계가 있습니다.
놀랍게도 CRP 수치는 다른 전 염증성 마커와 상관 관계가 없었습니다. Interleukin-6은 이전에 염증의 마커로 간주되었으며 [29,30], 피험자 그룹에서 케모카인 fractalkine 수준은 IL-6 수준 및 항-CMV 수준과 관련이 있었습니다. 체액 성 면역. 연령은 IL-1 및 TNF- 수치와 반비례 관계가 있었지만 프랙탈킨 수치와 직접적으로 상관 관계가 있었습니다.
RBANS 테스트의 점수와 염증의 다른 지표 사이의 불일치 관계는 또한 모든 염증 경로가 적어도 이 소규모 연구 그룹에서는 그렇지 않은 인지 저하와 동등하게 관련되지 않음을 시사합니다. t1에서 TNF- 수준은 RBANS 총, 즉시 기억(ImMem), 시공간/구성(V/C) 및 지연 기억(DeMem) 점수와 직접적으로 상관관계가 있었습니다.
대조적으로, 프랙탈킨 수준은 ImMem 점수와 반비례 관계가 있었습니다. 시간 2에서 TNF- 수준은 RBANS 총계, 언어 및 DeMem 점수와 직접적인 상관관계가 있었습니다. 다시 말하지만, 정반대로 프랙트알킨 수치는 RBANS 총계, ImMem 및 DeMem 점수와 반비례 관계가 있습니다. CMV 혈청 양성 피험자의 경우, 프랙트알킨 수치는 연령과 직접적으로 상관관계가 있었고 t1 및 t2에서는 ImMem과 반비례 관계가 있었고 t2에서는 RBANS 총점 및 DeMem 점수와도 반비례했습니다. Fractalkine 수준은 t2에서 노인성 우울증 점수(GDS)와 직접적으로 관련이 있었고, CMV 혈청 양성 피험자 그룹에서 항-CMV 항체 수준도 t1 및 t2에서 GDS와 관련이 있었습니다.
여기에서 수집된 데이터에 의해 제안된 관계는 확장된 연구에서 확증이 필요하지만, 프랙트알킨 수준, 항CMV 체액성 면역 및 연령 관련 인지 저하 사이에서 확인된 잠재적 연관성은 흥미롭고 신경염증 조절에서 프랙트알킨의 제안된 역할과 일치합니다. Fractalkine은 뉴런에 의해 고도로 발현되며 신경아교세포의 특정 수용체 CX3CR1에 결합하여 활동을 중지하고 비염증 상태로 유지합니다[28]. CMV로 잠재적으로 감염된 단핵구 및 단핵구 전구체는 CX3CR1을 모방하고 더 높은 프랙트알킨 농도 영역으로의 CMV 감염 세포의 주화성을 매개하는 CMV 암호화 단백질을 발현합니다[27].
예비적이지만 항CMV 항체 수준(CMV 재활성화 빈도에 대한 대리 마커로 인식됨), 프랙탈킨 수준 및 노인 우울증 점수의 상호 연결은 만성 CMV 감염 및 일생 동안 CMV의 반복적인 재활성화. 항-CMV 항체 수준과 인지 장애 사이의 관계는 인간 면역결핍 바이러스 감염(PLWH)을 앓고 있는 중년층과 노년층에 대한 연구에서 이전에 보고되었습니다[20,21,31,32]. HIV 감염 환경에서 CMV가 면역 체계에 미치는 영향은 가속화되고 과장되어 PLWH의 건강한 노화에 대한 CMV 감염 및 항CMV 면역 상태의 관련성을 강조합니다[33-35].
연령 관련 악화 연구의 어려움 중 하나는 제기된 질문을 효과적으로 해결하는 데 필요한 시간입니다. 우리는 연구에서 18개월 동안 인지 저하에 대한 정량적 증거를 거의 보지 못했고, 이는 이러한 질문을 제기하기에는 너무 짧은 기간임을 시사할 수 있습니다. 500명 이상의 피험자를 대상으로 한 이전 연구와 달리 개별 RBANS 테스트 또는 RBANS 합계 [21]에서 CMV 혈청 양성 및 혈청 음성 그룹 간에 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 전반적인 인지 성능을 연속 측정으로 측정하고 인지 장애를 이분법적 구성으로 분류하면 비교 횟수가 줄어들 수 있습니다. 이것은 탐색적 연구였기 때문에 다중 테스트를 수정하지 않았으며 이로 인해 일부 연관성이 중요한 것으로 잘못 식별될 위험이 증가했습니다. 명목상 중요한 결과 중 일부는 더 큰 연구에서 복제가 필요합니다. 우리는 조사를 위해 이전에 감소된 인지 또는 신경 흥분 독성에 대한 기계적 연결과 관련된 염증 마커를 선택했습니다[26,36,37]. 만성 염증과 인지력 감소 사이의 연관성에 대한 기본 메커니즘은 추측에 불과하지만 해마 체적 감소와 미세아교세포 활성화가 제안되었습니다[38,39]. 염증이 건강 및 심리사회적 기능에 대한 일반화된 부정적인 영향을 통해 인지에 간접적으로 영향을 미친다는 것은 타당합니다.
다른 문제는 또한 노화와 관련된 효과와 항-CMV 면역의 영향을 구별하는 권한을 제한했습니다. 연구 설계가 의사 사무실에서 배포된 서면 편지에 독립적으로 응답하는 피험자를 모집하는 것과 관련되었기 때문에 안정적인 인지 특성을 가진 고등 교육 피험자에 대한 고유한 선택 편향이 도입되었을 수 있습니다. 이것은 또한 전체 모집을 제한했으며 후속 조치를 위한 5명의 손실이 상당했습니다. 또한 75세 이상의 11/39 피험자가 CMV 혈청음성인 비율이 예상보다 높기 때문에 CMV 혈청음성 피험자의 모집으로 편향되었을 수 있습니다. 의미 있는 데이터는 이와 같은 소규모 집중 연구에서 수집할 수 있지만 이상적으로는 참가자 수와 장기 데이터 수집 가능성이 더 큰 건강한 노화에 대한 종적 연구의 틀 내에서 통합되어야 합니다.
5. 결론
이 노인 피험자 그룹 내에서 항CMV 면역 또는 연령 관련 인지 저하와 관련된 일반적인 염증 패턴이 나타나지 않아 관계가 복잡함을 나타냅니다. 항CMV 면역, 노인 우울증 점수 및 노인의 인지 문제와 관련하여 프랙트알킨 수준과 다른 염증 표지자 수준 사이의 명백한 불일치는 프랙트알킨 수준의 선택적 관련성을 포함하는 노화 연구에 초점을 맞추는 역할을 할 수 있습니다. 그들의 분석.
저자 기여:
이 연구는 MG와 JH에 의해 고안되었습니다. 샘플 처리, ELISA, CMV에 대한 CD8 + T 세포 반응 측정을 포함한 모든 실험실 작업은 NF에 의해 수행되었습니다. 심리 테스트 데이터는 JH에 의해 수집 및 분석되었으며 MG는 모든 데이터를 분석하고 원고 초안을 작성했습니다. 모든 저자는 원고의 출판된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달:
이 작업은 Newfoundland and Labrador Center for Applied Health Research #2014-03에서 JH 및 MG에 대한 연구 보조금으로 지원되었습니다.
기관 검토 위원회 성명서:
이 연구는 Newfoundland and Labrador Health Research Ethics Authority의 승인을 받았으며 Canadian Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans의 권고에 따라 수행되었습니다. 헬싱키 선언에 따라 전혈 수집 및 신경심리학적 검사에 대한 정보에 입각한 동의가 얻어졌습니다.
정보에 입각한 동의서:
연구에 참여한 모든 피험자로부터 사전 동의를 얻었습니다.
데이터 가용성 진술:
현재 연구 중에 사용 및/또는 분석된 데이터 세트는 합당한 요청 시 해당 작성자에게 제공됩니다.
감사의 말:
저자는 이 연구에 참여하고자 하는 모든 연구 참여자에게 감사를 표합니다.
이해 상충:
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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