신경퇴행성 장애의 일주기 중단 정의

신경퇴행성 질환은 임상적으로나 병리학적으로 다양하지만 잘못 접힌 단백질의 공유 병리로 연결되어 있는 대규모 질환 그룹을 포함합니다. 불용성 응집체의 축적은 취약한 뉴런의 점진적인 손실을 동반합니다. 일부 환자의 경우 증상이 운동 중심 증상(실조증)인 반면 다른 환자는 인지 및 정신 증상(치매)을 경험합니다.

퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등 흔한 신경계 질환의 일종이다. 이들 질환의 발생과 발병은 면역과 밀접한 관련이 있다.

우선, 면역력은 신체가 건강하게 유지되기 위한 중요한 담보입니다. 면역 체계는 신체에 침입하는 병원체를 인식하고 공격하여 감염으로부터 신체를 보호합니다. 면역 체계의 건강은 신체의 다양한 시스템의 정상적인 기능과 밀접한 관련이 있습니다.

둘째, 퇴행성 신경질환의 발생과 발병은 면역과 밀접한 관련이 있다. 연구에 따르면 면역력은 면역 반응과 뉴런의 복구 능력에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 신경계의 건강에 중요한 영향을 미칩니다. 면역력이 저하되면 신경계가 병원체와 자가면역 공격에 취약해져서 신경퇴행성 질환을 유발할 수 있습니다.

마지막으로, 면역력을 강화하고 신경퇴행성 질환의 발병과 진행을 예방하고 지연시키기 위해 취할 수 있는 조치가 있습니다. 예를 들어, 적절한 운동, 균형 잡힌 식단, 금연, 금주 등 건강한 생활 방식을 유지하십시오. 적시 예방접종, 빈번한 손 씻기 등 병원체를 적극적으로 방어합니다. 합리적인 비타민 보충제, 과일과 채소를 더 많이 섭취하고 기분을 유지하는 등 면역력 훈련을 강화하십시오.

결론적으로, 퇴행성 신경질환은 면역력과 밀접한 관련이 있습니다. 적극적으로 면역력을 향상시키면 퇴행성 신경질환의 발생과 발병을 효과적으로 예방하고 지연시킬 수 있습니다. 저는 우리의 공동 노력을 통해 신경 건강의 밝은 미래를 열어갈 수 있다고 믿습니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체는 기억력을 향상시키는 것 등 많은 독특한 효과를 지닌 중국의 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 다진 고기의 효능은 카르복실산, 다당류, 플라보노이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.

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신경퇴행성 질환의 공통 증상 중에는 질병의 궤적 초기에 발생하고 질병 발병의 위험 요인이 될 수 있는 수면/각성 주기의 붕괴가 있습니다. 많은 경우, 수면 타이밍 및 기타 리듬 생리학적 지표의 혼란은 신경변성에 의한 일주기 타이밍 시스템의 붕괴 가능성을 즉각적으로 높입니다. 본 리뷰의 목적은 일주기 장애가 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병을 포함한 신경퇴행성 질환의 핵심 증상이라는 가설을 뒷받침하는 증거를 요약하고 이 분야의 최신 진행 상황을 논의하는 것입니다.

이 리뷰에서는 신경퇴행성 과정이 일주기 시스템의 구조와 기능을 방해할 수 있다는 증거를 논의하고, 일주기 기반 개입과 신경퇴행성 장애와 관련된 광범위한 증상을 개선할 수 있는 시기적절한 약물 치료에 대해 설명합니다. 또한 우리 지식의 주요 격차를 식별합니다.

소개

"신경퇴행성 질환"(NDD)이라는 용어는 임상적, 병리학적으로 다양한 질환 그룹을 포괄합니다. 그럼에도 불구하고 이러한 질병은 뉴런의 점진적인 손실과 함께 잘못 접힌 단백질이 불용성 응집체로 축적되는 것을 특징으로 하기 때문에 공유된 생물학이 있습니다. 이러한 단백질 응집체는 헌팅턴병(HD)에서 돌연변이 헌팅틴에 의해 형성됩니다. 알츠하이머병(AD)의 아밀로이드 및 타우; 파킨슨병(PD) 및 관련 장애의 잘못 접힌 α-시누클레인(1). 이러한 질병은 단백질 응집체의 독성 특성으로 인해 공통 요소를 공유합니다. 잘못 접힌 단백질이 수용 세포에서 단백질 형성을 위한 화학적 주형 역할을 하는 응집체를 통해 세포에서 세포로 전달될 수 있다는 증거도 있습니다(2).

선택적 취약성과 확산의 조합은 NDD가 다양한 셀 네트워크에 어떻게 영향을 미치는지 설명할 수 있습니다.

NDD의 공통 증상 중에는 질병 진행 초기에 발생하는 수면/각성 주기의 중단이 있습니다. 많은 경우, 수면 타이밍과 리듬 생리학적 지표가 중단되어 NDD로 인해 일주기 타이밍 시스템이 중단될 가능성이 높아집니다. 일주기 시계는 유전자 발현부터 행동까지 생물학적 과정에 대한 24-시간 구조를 생성하는 시간 프로그램입니다. 일주기 시계는 자율적이며 일상적인 환경 신호가 없어도 리듬을 생성하며 뇌와 신체 전체에 널리 분포되어 있습니다. 포유류의 일주기 타이밍 시스템에는 특수 경로를 통해 빛 정보뿐 아니라 음식의 타이밍과 같은 기타 관련 환경 단서에 대한 정보도 받는 시교차상핵(SCN)의 중앙 시계가 포함되어 있습니다. SCN은 각성 중추, 자율신경계, 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 포함한 여러 경로를 통해 뇌의 나머지 부분과 통신합니다. 이러한 강력한 출력 경로 혼합을 고려할 때 중앙 시계는 신체 전체의 리듬을 조절할 수 있으며 대부분의 조직은 세포 자율 분자 시계를 갖습니다. 그 결과 모든 생물학적 시스템에 영향을 미치는 광범위한 시간적 구조가 탄생했습니다. 일주기 분야의 중심 교리 중 하나는 이 시간적 구조가 우리의 건강에 필수적이며(3, 4), 그 붕괴로 인해 우리 몸 전체에 비용이 발생한다는 것입니다.

세포 및 분자 수준에서 분자 시계 장치는 여러 유전자의 리드미컬한 전사를 구동합니다(4). 이 일주기 시계는 잘못 접힌 단백질의 전달(6)뿐만 아니라 응집체 형성(5)에 영향을 미칠 수 있는 단백질 처리와 관련된 주요 생물학적 과정의 시간적 조절을 주도합니다. 중요한 것은 잘못 접힌 단백질의 제거가 글림프 흐름 조절을 통한 수면에 의해 이루어진다는 것입니다(7). 이러한 이유로 많은 연구자들은 진행 중인 질병 병리가 일주기 리듬에 영향을 미칠 수 있고, 붕괴된 일주기 리듬이 병리를 가속화할 수 있다는 양방향 모델을 선호합니다(그림 1).

"일주기 장애"라는 용어는 NDD의 맥락에서 광범위하게 사용되지만 연구자들은 이를 잘 정의하지 않습니다(10). 일주기 시스템에 의해 구동되는 몇 가지 주요 리듬 매개변수(예: 진폭, 위상, 기간)가 있지만 유전학자들은 주로 내인성 주기 길이에 중점을 두고 있으며 기본 분자 메커니즘에 대해 자세히 이해하고 있습니다. 일정한 조건에서 측정하면 일주기 타이밍 시스템에 의해 생성된 주기 길이는 정확하고 정량화 가능합니다. 즉, 돌연변이 및 역유전 전략을 통해 탐색할 수 있는 탁월한 출력입니다(11). 가장 좁은 정의에 따르면, 우리는 진폭 감소, 단편화(일반적으로 통합된 수면/각성 상태의 상실), 일일 리듬의 주기 간 가변성 증가를 포함하여 일주기 장애 환자 및 동물 모델에 대한 논의를 제한할 수 있습니다. 불행하게도 이러한 증상에는 여러 가지 다른 설명이 가능합니다. 예를 들어, 리듬 진폭의 감소는 일주기 타이밍 시스템 하류의 많은 프로세스의 결함으로 인해 발생할 수 있습니다. 이는 주요 증상이 기저핵 회로를 통한 운동 출력의 중단인 HD 및 PD의 경우 특히 중요합니다. 우리는 해석에 주의해야 하지만, 행동의 시간적 패턴이나 생리학적 리듬의 붕괴는 최소한 일주기 타이밍 시스템의 결함 가능성을 높입니다.

일주기 타이밍 시스템의 NDD로 인한 결함

고전적으로 일주기 타이밍 시스템은 빛 입력 경로로 구성됩니다. SCN에 위치한 중앙 시계; 다중 출력 경로(그림 2). 분자 생체 시계는 널리 분포되어 있으며 전사의 시간적 패턴을 국지적으로 제어합니다. 이러한 각 구성 요소에서 가능한 NDD로 인한 기능 장애를 고려하는 것이 유용할 수 있습니다.

일주기 광 감지의 NDD로 인한 적자

일일 명암(LD) 주기는 빛의 직접적인 효과와 내인성 생체시계의 동기화를 통해 행동을 조절하는 강력한 조절자입니다(21). 빛은 멜라놉신을 광색소로 사용하는 본질적인 광수용성 망막 신경절 세포(ipRGC)에 의해 감지됩니다(22, 23). ipRGC는 막대 및 원뿔 구동 신호에도 반응할 수 있습니다(24). ipRGC는 이 빛 정보(25)를 통합하고 중앙 생체시계에 직접 투영을 보냅니다. 여기서 이 신호는 생체시계 진동을 동기화합니다. ipRGC는 또한 빛이 기분과 인지에 미치는 직접적인 영향의 기초가 됩니다(26, 27).

PD 및 AD 환자는 수지상 복잡성이 감소된 ipRGC가 더 적다는 증거가 있습니다(28, 29). 동공 빛 반사에 대한 막대, 원뿔 및 ipRGC의 기여는 동공 측정법으로 추정할 수 있습니다. 특히, 조명 후 동공 반응(PIPR)은 ipRGC 기능의 신뢰할 수 있는 측정 기준이며 PD 및 AD 환자에서는 손상됩니다(30-32). AD 위험이 있는 환자는 건강한 대조군에 비해 PIPR의 상당한 변동성을 가지며, 이는 이러한 빛 유발 반사가 예측적일 수 있음을 시사합니다(32, 33). 더 많은 연구가 필요하지만, 이 상대적으로 간단한 분석은 일주기 시스템에 대한 빛 입력 경로의 중단에 대한 중요한 임상 측정이 될 수 있습니다.

HD 마우스 모델에서 ipRGC의 퇴행은 질병 진행 초기에 발생합니다(34, 35). 빛이 일주기 시스템에 어떻게 영향을 미치는지 테스트하는 방법에는 여러 가지가 있습니다. 아마도 가장 결정적인 척도는 쥐를 일정한 어둠 속에 두었을 때 빛에 의해 유발되는 위상 변화의 크기일 것입니다. 중요한 것은 HD 모델이 빛으로 인한 위상 지연의 크기가 크게 감소했을 뿐만 아니라 LD 주기의 전환에 대한 재동반 시간이 길어졌다는 것입니다(35-37). 종합적으로, 설득력 있는 전임상 데이터는 일주기 시스템에 입력되는 빛이 HD에서 손상된다는 것을 시사합니다. PD와 AD의 상황은 덜 명확합니다. 행동 데이터가 혼합되어 있으며 일부 그룹에서는 PD(38) 또는 AD(39)에 대해 잘 확립된 마우스 모델에서 광 입력 경로에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 반면, AD 모델인 APOE{11}}KO(아포지단백질 E4-녹아웃) 라인은 빛에 의해 유발된 위상 변화의 크기가 크게 감소하고(40), 빛 동안 활성이 증가한 것으로 나타났습니다. LD 사이클의 단계(39, 41). 다른 메커니즘도 가능하지만, 일주기 시계를 재설정하는 빛의 능력이 감소하면 LD 조건에서 리듬 진폭이 감소하고 주기 간 변동성이 증가하는 것을 설명할 수 있습니다.

SCN의 NDD로 인한 적자

시상하부의 SCN에는 신체 전체의 일주기 리듬을 조정하는 데 필요한 소위 마스터 진동 네트워크가 포함되어 있습니다. 여러 연구에서 NDD(42-47)에서 SCN의 사후 구조적 변화를 조사했습니다. 이 연구는 SCN에서 세포 수와 크기의 감소뿐만 아니라 혈관 활성 장내 펩타이드 발현(VIP 발현) 및 아르기닌 바소프레신 ​​발현(AVP 발현) 세포의 감소를 보여줍니다. 특히 영향력 있는 몇 가지 연구에서는 AD 환자의 일일 리듬을 측정한 다음 사후에 환자의 SCN을 조사했습니다. 첫 번째 연구에서는 SCN 뉴로텐신 뉴런의 특정 손실이 AD 환자의 활동 손실 및 온도 진폭과 관련이 있음을 발견했습니다(48). Saper 연구실(49)의 연구에서는 AD 환자의 일주기 리듬 진폭이 VIP 발현 SCN 뉴런의 수와 상관관계가 있음을 발견했습니다. AD는 인지적으로 건강한 대상과 비교하여 일주기 단계의 지연과 추가로 연관되어 있습니다. 이러한 데이터는 적어도 질병의 후기 단계에서 SCN 자체의 손상이 NDD의 일주기 중단의 기초가 될 가능성과 일치합니다.
NDD의 마우스 모델에서 SCN의 해부학적 변화에 대한 일부 증거가 있습니다. 예를 들어 HD 모델의 SCN에서 VIP 표현이 감소했다는 보고가 있습니다(50, 51). 또한 HD 모델에서는 Nissl이 정의한 남성의 크기(여성이 아닌 SCN)가 감소했습니다(51). 아마도 SCN 병리학에 대한 가장 명확한 사례는 APOE{4}}KO 모델(40)의 연구에서 나올 것입니다. 저자들은 돌연변이 SCN에서 아밀로이드증과 타우 침착, 미토콘드리아 및 시냅스 악화에 대한 증거를 발견했습니다. 타우병증은 나이든 Tg4510 마우스(AD 모델)의 SCN에서도 관찰되었으며(52), 이는 변수로서 연령의 중요성을 강조합니다. 마우스 모델의 이러한 결함은 주로 젊은 동물과 중년 동물(12개월 이하)에서 관찰되는 반면, 인간 데이터는 모두 사후에 나온 것입니다. 생쥐의 결핍은 수명이 끝날수록 더욱 두드러질 수 있습니다.

SCN 뉴런의 특징적인 특성은 밤보다 낮에 더 높은 자발적인 활동으로 신경 활동의 일주기 리듬을 생성한다는 것입니다. 이 신경 활동 리듬은 SCN 회로 내 세포의 동시성뿐만 아니라 이 핵이 몸 전체에 출력을 구동하는 능력에도 중요합니다. SCN 전기 활동의 이러한 리듬은 연령에 의해 영향을 받으며 이미 중년기에 진폭이 감소하고 가변성이 증가하는 것으로 나타났습니다(53). SCN 신경 활동 리듬은 NDD 초기에 중단되고 SCN 뉴런의 휴지 막 전위의 정상적인 일일 변화 손실이 동반됩니다(36, 38, 51, 54). 따라서 NDD의 마우스 모델에서 SCN 수준의 병태 생리학에 대한 증거가 있습니다.

SCN 기반 출력의 NDD 기반 변경

액티그래피(actigraphy)로 측정한 바와 같이, 많은 NDD 환자는 밤에 각성이 증가하고 낮에 수면이 증가하는 것으로 측정되는 수면/각성 주기의 단편화 증가를 나타냅니다(8, 9, 55, 56). SCN이 운동 활동을 제어하는 ​​회로는 잘 이해되지 않았지만 확실히 기저핵 회로의 도파민 조절을 통해 실행됩니다. 이 지역의 세포 집단은 PD 및 HD로 인한 병리학에 취약합니다. NDD가 운동 제어 영역의 일주기 조절에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 것은 향후 연구에서 중요한 영역입니다.

멜라토닌. 가장 잘 이해되는 일주기 회로 중 하나는 멜라토닌 분비의 일시적인 조절입니다. 멜라토닌 분비 및 자율 기능의 야간 증가와 관련된 회로는 비교적 잘 정의되어 있습니다(57). 멜라토닌 수용체는 몸 전체에서 발현되며(58) 생물학적 시스템에 광범위한 영향을 미칩니다. SCN 자체는 높은 수준의 멜라토닌 수용체를 발현하며, SCN과 송과선 사이의 상호작용은 신경내분비 피드백 루프를 형성합니다(59). 임상적 관점에서, 희미한 빛 멜라토닌 개시(DLMO)는 일주기 주기의 단계를 결정하기 위한 실험실 측정으로 사용될 수 있습니다(60). 멜라토닌 수치는 일반적으로 혈장이나 타액에서 측정됩니다. 이는 보다 정확한 단계 결정을 위해 빈번한 샘플링을 허용하기 때문입니다.

HD 환자는 멜라토닌 분비 단계가 지연되는 것으로 보고되었으며, 이는 질병 진행에 따라 더욱 지연됩니다(61). 또 다른 연구에서는 발현 전 HD 환자의 멜라토닌 수치가 감소했으며(62), HD로 진행되면서 멜라토닌 수치가 추가로 감소한 것으로 나타났습니다. 두 그룹 모두에서 개체 간 DLMO는 대조군에 비해 더 가변적이었습니다. 그러나 HD 대립유전자 보유자에 대한 또 다른 연구에서는 야간 각성이 증가한 개인들 사이에서도 DLMO의 어떠한 변화도 발견하지 못했습니다(63). PD 환자들 사이에는 멜라토닌 분비의 진폭 감소에 대한 증거가 있지만 위상 차이에 대한 혼합된 지지가 있습니다(64-66). 복잡한 요인은 PD 치료에 사용되는 도파민성 약물도 멜라토닌 분비에 영향을 미친다는 것입니다(67). AD 환자에 대한 초기 연구에서는 멜라토닌 수치 감소에 대한 증거가 발견되었습니다(65-70). 보다 최근의 연구에서는 경도 인지 장애가 있는 환자의 진폭이 감소하면서 DLMO가 지연되는 것으로 나타났습니다(71). 타액 샘플로 측정할 수 있다는 점을 고려하면 NDD 환자의 멜라토닌 분비 시기에 대한 데이터가 상대적으로 부족하다는 것은 놀라운 일입니다. NDD 환자의 경우 활동 데이터에서 일일 변동성이 대조군보다 더 높을 가능성이 있음을 시사하므로 DLMO의 피험자 내 변동성을 살펴보는 것이 흥미로울 것입니다. NDD가 멜라토닌 리듬에 미치는 영향에 대한 우리의 지식 부족은 마우스 모델로 확장됩니다. 대부분은 C57 배경에 있으므로 리듬 멜라토닌을 생성하지 않기 때문입니다.

핵심 체온. 심부 체온(CBT)은 인간의 낮에는 높고 밤에는 낮은 일주기 리듬의 또 다른 잘 알려진 지표입니다. CBT의 일주기 리듬은 운동 활동과 무관하지만 온전한 SCN에 의존합니다(72-74). 투영은 SCN에서 뇌실하 영역으로 이동하며 이러한 뉴런은 CBT의 일주기 리듬을 구동하는 데 필요합니다(75). 새로운 기술을 사용하면 CBT를 무선 캡슐을 통해 지속적으로 측정할 수 있으며 환자 모집단의 측정을 용이하게 하는 웨어러블 장치도 가능합니다.

증상 전 HD 환자는 주간 CBT가 증가한 것으로 보고되었지만(76), 리듬은 측정되지 않았습니다. PD에서는 급속 안구 운동 수면 행동 장애(RBD) 및 루이체 치매 환자의 하위 집합에서 CBT 리듬의 진폭이 감소했습니다(77). RBD와 CBT 리듬의 진폭 감소 사이의 관계는 다른 연구에서 나타났습니다(78, 79). AD에서 초기 연구에서는 CBT 리듬의 진폭에 차이가 없음을 발견했지만 AD 환자에서는 단계가 지연되었습니다(80). "일몰 행동"으로 알려진 야간 초조를 보이는 환자의 하위 집합은 실제로 위상이 지연된 더 높은 진폭의 리듬을 보여주었습니다(81). 주목할만한 한 연구에서 CBT는 건강한 노화 또는 가능한 AD와 젊은 대상으로 분류된 노인 개인을 대상으로 측정되었습니다(82). 저자들은 젊은 그룹에 비해 두 노인 그룹 모두 CBT에서 일주기 리듬의 진폭이 감소하는 것을 발견했습니다. AD 가능성이 있는 피험자에서는 위상 지연이 나타났지만 연령이 일치하는 대조군에서는 그렇지 않았습니다. 전반적으로 데이터는 NDD 환자 중 일부가 이러한 리듬의 진폭 감소 또는 위상 지연을 나타냄을 시사합니다.

CBT 리듬은 NDD 질병 진행 초기에 본질적으로 온전하며 이러한 리듬이 후기 단계에서 둔화되고 위상이 변한다는 가설은 동물 연구에서 쉽게 테스트될 수 있습니다. 예를 들어, HD 마우스 모델에 대한 세심한 종단적 연구에서는 질병 진행 초기에 온전한 CBT 리듬이 발견되었으며, 이러한 리듬은 질병이 진행됨에 따라 진폭이 감소하고 주기 간 변동성이 증가한 것으로 나타났습니다(83-85). 또 다른 연구에서는 젊고 중년의 AD 마우스(3xTgAD)(86)에서 CBT 리듬을 측정하기 위해 원격 측정을 사용했습니다. CBT 리듬은 어린 동물에서 단계적으로 진행되었으며 중년에는 실제로 진폭이 증가한 것으로 나타났습니다. SCN 기반 출력의 척도인 CBT는 NDD의 마우스 모델에서 충분히 활용되지 않을 가능성이 높습니다.

코티솔. 부신 피질에서 코티솔의 방출은 HPA 축의 조절을 받으며, 이 축의 여러 수준은 일주기 조절을 받습니다(59, 87). 가장 강력한 일주기 리듬 중 하나는 깨어나기 직전에 최고조에 달하는 순환 코티솔의 리듬입니다. 이 호르몬은 우리가 보편적인 "깨어남" 신호에 가까워야 하며 신체가 앞으로 활동할 수 있도록 준비할 수 있습니다. 글루코코르티코이드와 미네랄코르티코이드 수용체는 널리 분포되어 있습니다. 흥미롭게도 글루코코르티코이드 수용체는 SCN 내에서 발견되지 않으며, 이는 매일 코티솔 농도의 증가가 SCN의 단방향 출력 신호로 작용할 수 있음을 시사합니다. 코티솔 측정은 일상적이지만 대부분 혈청에서 이루어지기 때문에 빈번한 샘플링이 어렵습니다. 코티솔은 타액에서도 측정할 수 있지만 아침 기상은 깨어나기 전에 발생하는 것으로 생각되므로 리듬을 포착하는 데 필요한 빈번한 샘플링은 수면/각성 주기를 방해합니다.

이러한 과제에도 불구하고 여러 연구에서 NDD가 코티솔 리듬에 미치는 영향을 조사했습니다. 초기 연구에서는 약물 치료를 받지 않은 초기 HD 환자의 24-시간 코티솔 분비를 조사한 결과 HD 모집단에서 더 높은 진폭의 리듬을 발견했습니다(61). 또 다른 연구에서는 운동 증상이 나타나기 전 HD 보균자의 아침 코티솔 분비에 경미한 장애가 있거나 장애가 없는 것으로 나타났습니다(63, 88, 89). HD의 후기 상태는 노화(90) 및 코티솔 증가(91)에서 나타나는 것과 유사한 단계 진행을 보이는 것으로 보고되었습니다. 중요한 연구에서 Hartmann과 동료(92)는 PD 및 AD 환자를 15분마다 24-시간 샘플링하여 연령이 일치하는 대조군과 직접 비교했습니다. AD 및 PD 환자는 총 혈장 코티솔 농도가 상당히 높았습니다. PD 환자는 또한 코티솔 분비 리듬의 진폭이 감소한 반면, AD 환자의 리듬은 단계적으로 진행된 것으로 나타났습니다. 보다 최근의 연구에서는 또한 PD 환자가 코티솔 개시 또는 상쇄 시점의 변화 없이 전체 혈장 코티솔 농도를 유의하게 높인 것으로 나타났습니다(93). 그러나 몇몇 PD 환자(41%)는 부정맥성 코르티솔 프로필을 나타냈습니다. 다른 연구에서는 활동 패턴이 중단된 환자에서도 코티솔 분비의 리듬이 온전하다는 사실을 발견했습니다(94). 전반적으로 많은 연구에서 NDD 환자에서 코티솔이 상승했지만 리듬 분비는 일반적으로 손상되지 않았다는 증거를 발견했습니다.

이러한 과제에도 불구하고 여러 연구에서 NDD가 코티솔 리듬에 미치는 영향을 조사했습니다. 초기 연구에서는 약물 치료를 받지 않은 초기 HD 환자의 24-시간 코티솔 분비를 조사한 결과 HD 모집단에서 더 높은 진폭의 리듬을 발견했습니다(61). 또 다른 연구에서는 운동 증상이 나타나기 전 HD 보균자의 아침 코티솔 분비에 경미한 장애가 있거나 장애가 없는 것으로 나타났습니다(63, 88, 89). HD의 후기 상태는 노화(90) 및 코티솔 증가(91)에서 나타나는 것과 유사한 단계 진행을 보이는 것으로 보고되었습니다. 중요한 연구에서 Hartmann과 동료(92)는 PD 및 AD 환자를 15분마다 24-시간 샘플링하여 연령이 일치하는 대조군과 직접 비교했습니다. AD 및 PD 환자는 총 혈장 코티솔 농도가 상당히 높았습니다. PD 환자는 또한 코티솔 분비 리듬의 진폭이 감소한 반면, AD 환자의 리듬은 단계적으로 진행된 것으로 나타났습니다. 보다 최근의 연구에서는 또한 PD 환자가 코티솔 개시 또는 상쇄 시점의 변화 없이 전체 혈장 코티솔 농도를 유의하게 높인 것으로 나타났습니다(93). 그러나 몇몇 PD 환자(41%)는 부정맥성 코르티솔 프로필을 나타냈습니다. 다른 연구에서는 활동 패턴이 중단된 환자에서도 코티솔 분비의 리듬이 온전하다는 사실을 발견했습니다(94). 전반적으로 많은 연구에서 NDD 환자에서 코티솔이 상승했지만 리듬 분비는 일반적으로 손상되지 않았다는 증거를 발견했습니다.

분자시계의 NDD로 인한 결함

SCN의 신경 활동 리듬은 세포 자율적 분자 피드백 루프에 의해 구동됩니다(96, 97). 노화가 인간 피질의 시계 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있다는 증거가 있습니다. McClung 연구실의 상세한 연구에서는 사망 시간 정보를 사용하여 인간 전두엽 피질에서 유전자 발현의 시간적 패턴을 조사했습니다(17). 저자들은 노인들이 PER1 발현 패턴을 파괴한 반면, PER2 발현은 단계적 진전을 보였다는 것을 발견했습니다. 대체로, 많은 유전자의 전사는 노인 인구에서 위상 변화 또는 리듬감 상실을 나타냈습니다. 흥미롭게도, 젊은 성인의 조직에서는 리드미컬하지 않았던 유전자의 하위 집합이 노년층에서는 리드미컬하게 되었습니다. 유전자 발현의 이러한 유형의 복잡성은 NDD 환자에게서 기대되는 것입니다. 또 다른 연구에서는 사후 조직(전뇌 및 송과선)에서 시계 유전자 발현을 조사하고 대조군과 비교하여 AD 환자의 뇌에서 시계 유전자 리듬 단계의 변화에 ​​대한 증거를 발견했습니다(16). 유사하게, 여러 시계 유전자 발현의 일주기 리듬 패턴이 AD 환자의 송과선에서 사라졌습니다(98). 마지막으로, BMAL1의 리드미컬한 메틸화는 AD에서 중단되며, 이는 타우 병리, 인지 장애 및 밤새 각성과 관련이 있습니다(99, 100). 이러한 결과는 AD 환자에서 시계 유전자 발현의 리듬이 붕괴된다는 생각을 뒷받침하지만 이 분야에 대한 더 많은 연구가 필요합니다.

시계 유전자 발현은 대부분의 세포 집단에서 측정할 수 있으므로 말초 조직에서 질병에 따른 주기 및 단계의 변화를 관찰하는 것이 가능합니다. 이는 매우 유망한 전략인 것으로 보이며, 한 연구에서는 초기 PD 환자로부터 채취한 말초 혈액 단핵 세포에서 시계 유전자 발현을 조사한 결과 BMAL1의 리듬 손실과 PER2 및 REV-ERB 둘 다의 발현 변경이 발견되었습니다(93). 또 다른 예를 제공하기 위해 AD 환자의 섬유아세포에서 BMAL1의 리드미컬한 메틸화가 변경되었습니다(99). 말초 조직에서 리듬 시계 유전자 발현을 측정하면 사후 조직에 비해 몇 가지 장점이 있습니다. 적어도 일부 조직에서는 급식/단식 주기에 의해 단계가 크게 영향을 받는다는 한계가 있을 수 있습니다.

HD 마우스 모델의 시계 유전자 발현은 어느 정도 자세히 조사되었습니다. 더 심각하게 영향을 받은 R6/2 모델에서는 생체 내 SCN 및 선조체에서 PER2 및 BMAL1 리듬의 붕괴가 관찰되었습니다(101). 흥미롭게도, PER2- 구동 생물발광으로 시계 유전자 발현을 측정했을 때, 주요 효과는 리듬의 위상에 있었던 반면, SCN에서 측정된 생물발광은 상대적으로 온전한 것으로 나타났습니다(102, 103). 발현 리듬이 시험관 내에서보다 생체 내에서 더 나쁘다는 이러한 관찰은 SCN의 분자 시계가 상대적으로 손상되지 않았지만 추가 SCN 신호가 생체 내에서 리듬을 방해할 가능성을 제기합니다. AD 모델과 관련된 작업도 있었습니다. 예를 들어, APOE4 KO에서는 SCN의 핵심 시계 유전자 발현의 일주기 패턴이 중단되었습니다(40). AD 모델에서 SCN 외부 시계 유전자 발현의 리듬이 붕괴되었다는 증거도 있습니다(52, 104, 105). 전반적으로 마우스 모델의 유전자 발현 데이터는 NDD의 SCN과 주변 시계 사이에 내부 비동기화가 있음을 시사합니다.

NDD의 일주기 중단을 뒷받침하는 가능한 메커니즘

일주기 진동을 주도하는 분자시계는 몸 전체에서 발견됩니다. 뉴런과 신경교 세포는 NDD의 영향을 받는 모든 주요 CNS의 전사, 세포 생물학 및 네트워크 특성에 시간적 구조를 제공하는 일일 진동을 표현합니다. 게놈 차원의 분석을 통해 전사, 염색질 변형 및 리모델링, 대사, 염증 및 세포 신호 전달과 같은 기능적으로 중요한 경로와 관련된 프로세스에 대한 전반적인 일주기 제어가 밝혀졌습니다(그림 3). 따라서 일주기 중단이 NDD 증상과 병리를 가속화할 수 있는 메커니즘을 이해하려고 노력할 때 몇 가지 가능한 중재 경로(8, 9, 55, 106, 107)가 있으며 일주기 리듬과 NDD 사이의 특히 유망한 세 가지 교차점에 대해 간략하게 설명하겠습니다. 여기에서 고려됩니다.

단백질 분해능

단백질 분해 경로는 단백질의 생물 발생, 접힘, 수송 및 분해를 제어합니다. 이러한 경로는 특징적인 단백질의 집합에 의해 병리가 정의되는 NDD와 관련이 있습니다. 일반적인 가설은 생애 초기에 잘못 접힌 단백질의 만성적 발현이 잘못 접힌 종과 응집체의 축적을 초래하여 단백질 항상성을 압도한다는 것입니다(108). 분자 샤페론, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템, 뇌의 자가포식-리소좀 분해 경로를 포함한 단백질 품질 관리 시스템의 일주기 조절에 대한 몇 가지 증거가 있습니다. 예를 들어, SCN의 전사체에 대한 유전자 온톨로지 분석을 통해 세포 유형 전반에 걸쳐 리드미컬하게 발현되는 단백질 안정화 및 접힘과 관련된 유전자가 풍부하다는 사실이 발견되었습니다(5). 상대적으로 탐구되지는 않았지만 단백질 항상성 네트워크는 일주기 기능 장애와 NDD 사이의 연관성을 이해하는 데 중요할 수 있습니다. 간에서는 자가포식의 일주기 조절에 대한 좋은 증거가 있으며(109), 섬유모세포에서는 프로테아솜 활동의 리듬이 관찰되었습니다(110). 또한 열 충격 단백질(Hsp70, Hsp90)을 포함한 여러 분자 샤페론은 단백질 접힘 및 풀림에 중추적인 역할을 합니다(111). 열 충격 인자 1(HSF1)의 DNA 결합은 매우 리드미컬하며(112) 활동 시작 시 열 충격 단백질의 발현을 유도합니다. HD 마우스 모델에서는 생체 내 열 충격 반응에 대한 HSF1-의존적 조절이 손상된다는 증거가 있습니다(113). Drosophila HD 모델을 사용하면 돌연변이 헌팅틴(mHtt) 응집 및 독성 조절에 Hsp70/90 조직 단백질이 있다는 증거가 있습니다(114). CNS의 단백질 항상성 네트워크를 조절하는 일주기 시스템의 역할을 결정하기 위한 실험은 향후 연구에서 특히 유망한 분야인 것으로 보입니다.

성상교세포 매개 간질액 대량 흐름인 뇌 글림프계에서 잘못 접힌 단백질 제거의 수면/각성 조절에 대한 증거가 늘어나고 있습니다(7). 위에서 설명한 대로 NDD는 수면을 방해하므로 수면 감소가 뇌 폐기물 제거를 감소시킨다고 제안하는 것이 논리적입니다. 글림프계의 활동은 수면 중에 높고 깨어 있는 동안에는 낮습니다(115). 아밀로이드(A) 수준과 세포외 타우 수준 모두에 일일 리듬이 있습니다(116). 이러한 리듬이 수면에 의해 주도된다는 주장은 마취가 수면의 영향을 급격히 모방할 수 있는 반면(117), 수면 부족은 A 플라크 침착과 타우 병리를 증가시킨다는 관찰에서 비롯됩니다(118, 119). 수면 장애가 A 생산을 증가시킨다는 증거도 있습니다(120). 따라서 현재 데이터는 수면이 A의 생성과 제거를 모두 조절할 수 있음을 시사합니다.

수면이 직접적인 원인일 수 있지만 일주기 시스템도 관련되어 있다고 의심할 만한 타당한 이유도 있습니다. 예를 들어, Bmal1의 결실은 심각한 일주기 분열을 일으키고, A 리듬을 상당히 둔화시키며, AD 형질전환 마우스 모델에서 아밀로이드 플라크 침착을 증가시킵니다(121). 또한 데이터에 따르면 글림프의 유입과 제거는 생쥐의 중간 휴식 단계에서 최고조에 달하는 일주기 리듬을 나타냅니다. 중요한 것은 성상교세포의 혈관 말단에 국한된 물 채널 아쿠아포린-4(AQP4)의 손실이 림프절 유입과 림프절 배수 모두에서 낮과 밤의 차이를 제거한다는 것입니다(122). 마지막으로, 일주기 시스템은 CNS의 여러 영역에서 신경 활동을 조절하며 이러한 리듬은 A 플라크 침착에 영향을 미칠 수 있습니다.

잘못 접힌 단백질의 전달

많은 NDD 관련 병리학적 단백질은 명확하지 않은 메커니즘을 통해 세포 간 전달을 겪습니다. 해부학적으로 정의된 회로를 통한 합성 A 원섬유 또는 α-시누클레인의 주입 및 확산은 잘못 접힌 단백질의 시냅스 전달이 발생함을 시사합니다(2). 일주기 시스템은 신경 활동과 시냅스 전달을 조절하므로 일주기 시스템이 붕괴되면 이 메커니즘을 통해 잘못 접힌 단백질의 확산이 바뀔 수 있습니다. 최근 연구에서는 일주기 리듬, 수면, 생쥐 전뇌의 시냅스 전달 사이의 관계가 강조되었습니다(6, 123). 이 연구에서 저자는 LD 주기 전반에 걸쳐 전뇌 시냅톤 유로솜 준비에서 시냅스 전달에 관여하는 분자의 전사, 번역 및 번역 후 조절을 조사했습니다. 시냅스 신호 전달에 관여하는 대부분의 유전자는 강력한 일일 리듬을 나타냈습니다. 이러한 기록은 신진대사와 관련된 새벽 이전의 기록(수면 급증)과 시냅스 전달과 관련된 황혼(각성 급증)을 예상하는 기록으로 두 개의 날카로운 파도를 형성했습니다. 생쥐가 일시적으로 잠을 못 자면 시냅스 신호 전달에 관여하는 단백질의 번역이 규칙적으로 유지되는 반면, 신진대사와 관련된 유전자는 억제됩니다. 수면 부족은 시냅톤 유로솜의 거의 모든 인산화 주기를 폐지했습니다. 저자들은 일주기 시계가 시냅스 전달과 관련된 유전자 네트워크의 전사를 직접적으로 조절하고, 행동 상태를 통해 간접적으로 번역을 조절한다고 결론지었습니다. 따라서 NDD에서 볼 수 있는 수면/각성 주기의 중단은 피질 회로에서 볼 수 있는 전기 활동 및 시냅스 전달의 시간적 패턴을 방해하고 잘못 접힌 단백질의 전달을 변경할 것으로 예상됩니다.

염증

면역체계는 기능적으로 서로 연결되고 시간적으로 동기화되는 세포, 조직 및 기관(예: 백혈구, 비장, 흉선 및 골수)의 다양한 네트워크로 구성됩니다. 면역 기능의 시간적 패턴화는 일반적인 특징으로, 일주기 시스템은 유기체가 깨어 있을 때 더 활성화된 면역 체계를 구동하고 수면 중에는 이를 약화시킵니다(124, 125). 말초 기관에서는 생체 시계와 면역 체계 사이의 분자 상호 작용에 대한 이해가 상당히 발전되어 있습니다. 예를 들어, 코로나19-19 당시 많은 관심을 받았던 폐 염증 반응은 일주기 조절을 받습니다. 최근 연구에서는 REV-ERB가 중간엽 세포에서 섬유증의 중요한 조절인자임을 시사했습니다(126). 다른 연구에서는 분자 생체 시계가 면역 유전자의 발현 또는 억제를 주도한다는 명확한 증거를 발견했습니다(127). 또한, 히스톤의 리드미컬한 아세틸화 또는 메틸화는 염증 유전자의 전사를 조절합니다. 일주기 시계 단백질이 NF-κB 단백질 계열 구성원과 같은 주요 염증 경로의 구성 요소와 직접적인 물리적 상호 작용에 참여할 수 있다는 증거도 있습니다. 일주기 리듬과 면역 기능 사이의 이러한 긴밀한 연관성은 우리가 세상에 나갈 때 보호를 강화하는 동시에 수면 시간 동안 과잉 자극으로 인한 비용을 제한하는 역할을 할 가능성이 높습니다.

성상교세포와 소교세포의 만성 활성화로 측정되는 신경염증은 NDD의 주요 원인으로 생각됩니다(128-130). 뉴런과 마찬가지로 성상교세포는 강력한 생체 시계 기능을 나타냅니다(131). 뇌 특이적 BMAL1 결실은 혈액뇌관문을 약화시켜 혈관주위세포의 손실, 성상교세포증, 소교세포 활성화 및 염증성 유전자 발현의 상승을 유발했습니다(132-134). 유사하게, 소교세포는 기능적인 일주기 시계를 가지고 있으며, 소교세포의 염증 반응은 일주기 변화를 보여줍니다(135, 136). 이 분야의 주요 발견 중 하나는 뇌 특이적 BMAL1 KO가 극적인 소교세포 활성화 및 시냅스 변성을 유발한다는 것입니다(137). 최근 연구에서는 일주기 시계 구성 요소 REV-ERB가 소교세포 활성화 및 신경 염증의 중요한 중재자임을 암시합니다. 생쥐에서 Rev-erb 결실은 해마에서 자발적인 소교세포 활성화를 일으키고 전 염증성 전사체의 발현을 증가시켰을 뿐만 아니라 이차성 성상교증도 발생했습니다. 일차 Rev-erb –/– 미세아교세포는 전염증성 표현형을 나타내었고 기본 NF-κB 활성화가 증가했습니다(138). 소교세포 시냅스 식균작용의 일일 리듬은 Rev-erb 발현에 의해 좌우되는 것으로 보입니다. 따라서 성상교세포와 소교세포의 NDD 유발 중단은 일주기 중단이 뇌의 염증을 유발하는 메커니즘을 제공합니다.

미래의 일

위에서 설명한 것처럼 NDD 환자가 수면/각성 주기에 혼란을 보이고 일주기 시스템의 기능 상실이 이러한 증상에 기여할 가능성이 있다는 명확한 증거가 있습니다. 마우스와 초파리 모델은 환자에게서 나타나는 일주기 기능 장애를 요약하고 기계론적 연구의 기회를 제공합니다. 일주기 기반 개입은 일주기 중단이 질병의 필수 구성 요소라는 가설에 대한 중요한 테스트입니다(139-141). 최소한 우리는 수면/각성 주기의 감소에 대응할 수 있기를 바랍니다. 가장 낙관적으로는 단백질 항상성의 일주기 조절을 개선하거나 염증을 줄임으로써 증상의 발병을 지연시킬 수도 있습니다. 물론, 질병의 핵심 병리를 바꾸지 않고도 NDD 환자의 삶의 질을 향상시키는 것이 가능할 수도 있습니다. 이 집단의 특별한 과제 중 하나는 일주기 시스템 변경의 높은 수준의 가변성입니다. 이 연구는 초기 단계에 있으며(142), 우리는 일주기 타이밍과 NDD 병리 사이의 상호 작용 메커니즘을 여전히 연구하고 있습니다. 그럼에도 불구하고 시기적절한 조명, 수유 및 운동 치료는 잠재적으로 NDD를 관리하는 저렴한 방법을 제공합니다. 환자가 경험하는 증상의 이질성을 고려할 때, 성공의 열쇠는 특정 치료로 가장 큰 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 사람들에게 초점을 맞추기 위해 임상 시험에서 피험자를 계층화하는 데 있을 것입니다.

예를 들어, 빛 입력 경로에서 멜라놉신의 역할에 대한 이해가 향상됨에 따라 낮에는 멜라놉신 자극을 강화하고 밤에는 이를 최소화하는 빛 개입이 매우 유망해졌습니다. 이러한 유형의 동적 조명은 밤에 수면을 개선하고 통제된 환경에서 생활하는 치매 환자의 우울증과 동요를 줄일 수 있습니다(143). 이 연구는 수면 장애를 겪고 있는 노인 환자의 하위 집합에 초점을 맞췄습니다. 향후 작업에서 PIPR은 일주기 광 감지가 손상된 피사체를 제외하는 화면으로 사용될 수 있습니다. 마찬가지로, 멜라토닌, 히스타민, 오렉신 또는 글루코코르티코이드 신호를 조작하는 약리학적 제제를 적시에 적용하면 이미 확립된 약물을 더 많이 활용할 수 있는 방법을 제공합니다. 치료 지수(144-146)를 최대화하기 위해 투여 시간을 최적화할 수 있습니다. 예를 들어, 히스타민 수준을 증가시키는 약물을 사용한 야간 치료는 HD 마우스 모델의 여러 행동 측정을 개선했습니다(147). 마지막으로, 일주기 타이밍 시스템에 직접적으로 작용하는 새로운 종류의 약리학적 제제가 있습니다. 예를 들어 훨씬 더 많은 연구가 필요하지만 감귤 플라보노이드인 노빌레틴과 같은 시계를 향상시키는 소분자가 NDD의 치료법으로 제안되었습니다(148, 149). 또한, REV-ERB 효능제는 생쥐의 각성을 증가시키고 수면 및 불안 유사 행동을 감소시키는 것으로 보고되었습니다(150, 151). 일주기 의학(4)에 대해 현실적으로 이야기하려면 많은 NDD 환자에게서 볼 수 있는 진폭이 낮고 단편적이며 불규칙한 리듬을 치료하는 데 적용할 수 있는 일련의 작업 도구가 필요합니다.

서신 주소: Christopher S. Colwell, 정신과 및 생물행동과학과, 지적 및 발달 장애 연구 센터, David Geffen 의과대학, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, California 90095, USA. 이메일: ccolwell@mednet.ucla.edu.

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