만성 태아 저산소증에 대한 이분법적 반응은 미리 결정된 노화 표현형 2로 이어진다
Nov 29, 2023
저산소증
태아 신장
규제 완화된 단백질 발현 프로필 표시 저산소증 유발 IUGR의 기초가 되는 분자 경로를 밝히기 위해 저산소증 또는 정상산소증 E18.5 태아에서 새로 분리한 신장에 나노-LC 시스템(Dionex UltiMate 3{{9)을 사용하여 상향식 프로테옴 프로파일링을 실시했습니다. }}00 RSLC)는 고해상도 궤도 질량 분석기(Thermo QExactive)와 결합됩니다. 주성분 분석은 저산소 신장과 정상 산소 신장 사이의 현저한 차이를 보여주었습니다 (그림 2A). 총 6307개의 단백질이 확인되었으며(FDR < 0.01, 보충 표 S2), 그 중 436개는 상당히 규제가 완화되었습니다(FDR < 0.05). 풍부함이 증가한 284개와 풍부함이 감소한 152개입니다. 유전자 온톨로지를 사용한 기능적 주석 클러스터링(18-20)은 특정 미토콘드리아, 리소좀, RNA 및 DNA 결합 단백질뿐만 아니라 특정 대사 과정 또는 선천적 면역 반응에 관여하는 단백질의 풍부함을 보여주었습니다(그림 2, B-D) . 우리는 다음 단락에서 제시하고 논의한 바와 같이 (1) 네프론 형성, (2) 대사 적응 및 (3) 노화 가속화와 관련하여 이러한 단백질을 분류했습니다.
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억제된 DNA 복제와 단백질 합성은 만성 저산소증에서 새로운 네프론의 제한된 형성에 기여합니다
만성 태아 저산소증과 같은 발달 중 부작용은 네프론 수 감소와 관련이 있는 것으로 자주 나타났습니다(27, 29-32). 그러나 이 발견을 설득력 있게 설명하는 기본 메커니즘은 거의 입증되지 않았습니다. STRING 데이터베이스(22)를 사용하여 GO 용어 "DNA-결합" 및 "RNA-결합"(히트맵은 보충 그림 S2에 표시됨)에 속하는 64개의 규제 해제된 단백질을 모두 클러스터링하면 DNA 복구, DNA 복제, mRNA 접합 및 리보솜 단백질(그림 3A). 강화된 프로세스 또는 경로의 보다 포괄적인 목록은 그림 3B에 나와 있습니다(FDR < 0.05). 이들 중에서 "리보솜"과 "DNA 복제"는 억제된 단백질의 상위 용어 중 하나인 반면, mRNA 스플라이싱 및 "RNA 분해"는 유도된 단백질의 상위 용어 중 하나였습니다. DNA 복구 과정은 이분 표현 패턴을 보여주었습니다. 여기서 뉴클레오티드 절단이나 불일치 복구에 관여하는 단백질은 억제되었지만 "염기 절단 복구"를 매개하는 단백질은 유도되었습니다. 더욱이, 세포주기 억제제 p27Kip1의 풍부함 수준은 2배 증가했고(그림 3C), 증식 마커 Ki67의 풍부함 수준은 3.{18}}배 감소했으며(그림 3D), 이는 함께 세포의 둔화를 나타냅니다. 분할 과정. 특히, Ki67을 암호화하는 유전자인 Mki67의 mRNA 발현 수준은 저산소 조건에서 배양된 마우스 일차 근위 관형 세포에서 유의하게 억제되었습니다(그림 3E). 이 억제는 저산소 태아 신장에서 Mki67 프로모터 영역의과 메틸화를 통해 매개되었습니다 (그림 3F). 따라서 태아 저산소 신장에서는 DNA 합성, mRNA 번역 및 대부분의 DNA 복구 과정이 저하되어 세포의 성장 및 증식 능력이 저하되는 것으로 보입니다. 여기서 처음으로 프로테옴 프로파일링 데이터는 네프론 형성 감소를 잠재적으로 설명하는 분자적 증거를 제공합니다.
선천적 면역 체계와 산화 스트레스는 만성 저산소 상태에서 활성화됩니다
모든 436개 단백질의 기능적 주석 분석에 나타나는 가장 풍부한 용어 중 하나이자 유도된 단백질의 최상위 용어는 "호중구 탈과립"(그림 2, B 및 C)으로, 이는 선천성 면역 체계의 지속적인 활성화를 나타냅니다.저산소 태아 신장. 34개의 관련 단백질 중 29개는 유도되었고 5개는 억제되었습니다(그림 4A의 분홍색). 유도된 단백질 중에는 많은 해당작용 및 리소좀 관련 효소, 여러 S100A 단백질 계열 구성원, 염증성 사이토카인 대식세포 이동 억제 인자(MIF), 1차 및 2차 과립 단백질, 호중성 과립 단백질(NGP), 골수과산화효소(MPO)가 있었습니다. , 카텔리시딘(CAMP), 펩티도글리칸 인식 단백질 1(PGLYRP1) 및 락토페린(LTF). 저산소 태아 신장에서 호중구의 예상되는 침입을 확인하고 조직 내 위치를 밝히기 위해 신장 절편을 MPO에 대해 염색했습니다. MPO 양성 세포는 근위 세뇨관에 인접한 혈관 근처의 신장 피질의 신생 영역에 클러스터를 형성했으며 때로는 저산소 샘플의 수질 영역에서 발견될 수 있습니다(그림 4D 및 보충 그림 S3, A). -씨). 대조적으로, 정상 산소 상태의 태아 신장에서는 호중구의 침윤이나 축적이 나타나지 않았습니다(그림 4C). Caveolin{11}}(CAV1)은 면역 세포의 세포간 이동을 향상시키는 것으로 나타났습니다(33). 따라서 CAV1은 저산소 태아 신장에서 유도되었으며(보충 그림 S3D), 태아 신장의 피질 영역을 횡단하는 혈관을 포함하여 신장 혈관의 염색이 강화되었음을 보여줍니다(그림 4, E 및 F). 호중구의 탈과립은 활성 산소종의 국소적 폭발을 생성하여 산화 스트레스와 DNA 산화를 포함한 조직 손상을 증가시킵니다. DNA 산화의 중요한 지표는 8-hydroxy-2' -deoxyguanosine(8-OHdG)이며, 이는 저산소 태아 신장의 근위 세뇨관과 신성 영역에서 강화되었습니다(그림 4, G 및 H), 호중구 클러스터링 부근. 8-OHdG 손상된 DNA의 이러한 증가는 8-OHdG 제거를 담당하는 두 가지 효소인 MGMT와 OGG1(그림 4, I 및 J)의 동시 유도에도 불구하고 발생했습니다. 이러한 결과는 발달 중인 신장에서 선천성 면역 체계가 지속적으로 활성화되어 저산소 스트레스 외에도 더 많은 조직 손상을 유발한다는 것을 보여줍니다. 이러한 조직 병변의 비효과적인 복구와 함께, 신장 형성을 더욱 손상시키는 악순환이 시작될 수 있습니다.
무화과. 2. 단백질체 프로파일링은 저산소증과 관련된 다양한 변화를 보여줍니다. A, 단백질체 데이터의 주성분 분석은 정상 산소 상태와 저산소 상태의 태아 신장 사이의 명확한 분리를 보여주었습니다. B-D, 상당히 규제가 완화된 모든 단백질(B), 유도된 단백질(C) 및 감소된 단백질(D)의 기능적 주석 클러스터링 경로의 크게 변경된 부분(x축)은 농축의 중요성(y- 중심선). 각 포인트의 크기는 해당 경로의 총 회원 수를 나타냅니다. 유도된 단백질은 대사 과정(당분해), 미토콘드리아 또는 리소좀 단백질, 면역 체계 반응(호중구 탈과립)에 관여하는 단백질을 강화한 반면, 감소된 단백질은 DNA 및 RNA 결합 경로(리보솜의 구조적 구성 요소)를 강화했습니다.
(PGLYRP1) 및 락토페린(LTF). 저산소 태아 신장에서 호중구의 예상되는 침입을 확인하고 조직 내 위치를 밝히기 위해 신장 절편을 MPO에 대해 염색했습니다. MPO 양성 세포는 근위 세뇨관에 인접한 혈관 근처의 신장 피질의 신생 영역에 클러스터를 형성했으며 때로는 저산소 샘플의 수질 영역에서 발견될 수 있습니다(그림 4D 및 보충 그림 S3, A). -씨). 대조적으로, 정상 산소 상태의 태아 신장에서는 호중구의 침윤이나 축적이 나타나지 않았습니다(그림 4C). Caveolin{5}}(CAV1)은 면역 세포의 세포간 이동을 향상시키는 것으로 나타났습니다(33). 따라서 CAV1은 저산소 태아 신장에서 유도되었으며(보충 그림 S3D), 태아 신장의 피질 영역을 횡단하는 혈관을 포함하여 신장 혈관의 염색이 강화되었음을 보여줍니다(그림 4, E 및 F). 호중구의 탈과립은 활성 산소종의 국소적 폭발을 생성하여 산화 스트레스와 DNA 산화를 포함한 조직 손상을 증가시킵니다. DNA 산화의 중요한 지표는 8-hydroxy-2' -deoxyguanosine(8-OHdG)이며, 이는 근위 세뇨관과 저산소 태아 신장의 신성 영역에서 강화되었습니다(그림 4, G 및 H), 호중구 클러스터링 부근. 8-OHdG 손상된 DNA의 이러한 증가는 8-OHdG 제거를 담당하는 두 가지 효소인 MGMT와 OGG1(그림 4, I 및 J)의 동시 유도에도 불구하고 발생했습니다. 이러한 결과는 발달 중인 신장에서 선천성 면역 체계가 지속적으로 활성화되어 저산소 스트레스 외에도 더 많은 조직 손상을 유발한다는 것을 보여줍니다. 이러한 조직 병변의 비효과적인 복구와 함께, 신장 형성을 더욱 손상시키는 악순환이 시작될 수 있습니다.
저산소증에 대한 대사적 적응은 태아 신장에서 당분해를 초래합니다
만성 저산소증은 세포가 생존하기 위해 대사 변화를 통해 적응해야 하는 심각한 상태입니다. 가장 중요한 것은 충분한 산소 공급이 없을 때 산화적 인산화에서 해당과정으로의 전환이 필요한 세포 ATP 생산의 유지입니다. 기능적 주석으로 인해 발생한 모든 용어 중에서 "당분해 과정"이 가장 중요했습니다(그림 2B). 포도당을 피루브산으로 전환시키는 데 필요한 10가지 효소(그림 5A의 빨간색 ①~⑩)가 모두 에서 유도되었습니다.태아 저산소 신장정상산소 대조군과 비교합니다(히트맵은 그림 5C에 표시됨). 또한, 포도당 운반체 1(SLC2A1, 그림 4A의 주황색)과 젖산 탈수소효소 A(LDHA, 그림 5A의 진한 빨간색)의 발현도 향상되었으며, 이는 세포 내로 포도당의 흡수 증가와 젖산의 감소를 촉진해야 합니다. 피루브산이 젖산염으로 각각 변합니다. 시트르산 회로에서 피루브산의 대체 활용은 피루브산 탈수소효소 키나아제 1(PDK1, 그림 5A의 진한 빨간색)의 향상된 발현으로 인해 방해받는 것으로 보입니다. 이는 미토콘드리아의 피루브산 탈수소효소 복합체를 비활성화하여 피루브산의 산화를 방지합니다. 아세틸-CoA로; (2) 피루브산이 옥살로아세트산으로 전환되는 것을 촉매하는 피루브산 카르복실라제(PC)의 수준이 감소합니다. 반면, 과당-1,6-비스포스파타제 1(FBP1, 그림 5A의 파란색)은 감소하여 피루브산으로의 포도당의 잠재적 흐름을 더욱 증가시켰습니다. 이러한 모든 효소적 변화는 젖산염 생산을 선호하며 실제로 저산소 태아 신장에서 젖산염 농도가 증가했습니다(그림 5B). 강화된 젖산염 생산은 바람직하지 않은 산성화로 이어질 수 있습니다. 그러나 우리는 농축된 단백질 중에서 세포질 산성화의 독성 영향을 피하기 위해 젖산을 세포외 공간으로 배설하는 것으로 알려진 모노카르복실산 운반체 SLC16A3 및 SLC5A8(그림 5A의 주황색)을 발견했습니다. 따라서 우리 모델은 해당과정의 활성을 증가시켜 만성 저산소증에 적응하는 태아 신장의 놀라운 능력을 보여줍니다.
무화과. 3. 저산소 상태에서 새로운 네프론의 형성은 억제된 DNA 복제 및 단백질 합성과 관련이 있습니다. A, STRING 데이터베이스에서 파생된 크게 변화된 DNA 및 RNA 결합 단백질의 단백질 상호 작용 네트워크는 리보솜 단백질(파란색), DNA 복제에 관련된 단백질(녹색), DNA 복구(보라색) 및 mRNA 스플라이싱과 같은 여러 단백질 클러스터를 보여줍니다( 빨간색). 증식 마커 Ki67(Mki67)은 검정색으로 표시되어 DNA 복구 및 DNA 복제와 밀접한 관계가 있음을 강조합니다. B는 KEGG 및 Reactome 데이터베이스에서 크게 변경된 DNA 및 RNA 결합 단백질의 경로 선택으로,저산소 신장, 중요성이 감소하는 순서로 표시됩니다. RNA 스플라이싱 및 RNA 분해 과정은 강화된 반면(빨간색), RNA 번역, DNA 복제 및 복구 경로는 억제되었습니다(파란색). FDR이 있는 프로세스만<0.05 are shown. C and D, the cell cycle inhibitor p27Kip1 was enhanced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0095), whereas the expression of the proliferation marker Ki67 was reduced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0078) in hypoxic fetal kidneys. E, hypoxia reduced the mRNA expression level of Mki67 in mouse primary proximal tubular cells (unpaired two-tailed t test, p < 0.0001). F, this reduction was mediated by hypermethylation of the Mki67 promoter in hypoxic fetal kidneys. Open circle unmethylated, black circle methylated (Fisher's exact test, p = 0.0016; Mann–Whitney U-test, p = 0.0431)
무화과. 4. 염증 반응과 산화 스트레스에 관여하는 단백질은 저산소 상태에서 새로 형성되는 네프론에 풍부해집니다. A, 데이터 세트의 모든 중요한(큰 회색 원) 단백질과 중요하지 않은(작은 회색 원) 단백질 중에서 호중구 탈과립(분홍색 원)이라는 주석에 대해 크게 변경된 34개 단백질 모두를 묘사합니다. 29개는 풍부도 수준이 더 높은 반면, 5개는 감소했습니다. B는 (A)의 모든 분홍색 단백질과 저산소증에서의 유도 또는 억제를 보여주는 히트맵으로, 단백질 풍부도가 감소하는 순서로 표시됩니다. C-H, E18.5 정상산소의 대표적인 면역조직화학적 이미지 또는저산소 신장호중구의 침투와 산화 스트레스를 보여줍니다. C 및 D, 호중구 마커 미엘로퍼옥시다제(MPO)에 대한 면역조직화학은 새로 형성되는 네프론(별표) 부근 및 저산소 태아 신장의 신장 혈관(화살촉) 부근에서 이들 세포의 클러스터링을 밝혀냈습니다(D). 정상산소 대조군(C)에서는 MPO 양성 세포가 거의 존재하지 않았습니다. (스케일 바 100μm). E 및 F, 대조군(E)과 비교하여 저산소 태아 신장(F)의 신장 혈관에서 카베올린-1(CAV1)의 향상된 발현을 묘사하는 면역조직화학(눈금 막대 200μm). 산화성 DNA 손상의 지표인 G와 H, 8-하이드록시-2' -데옥시구아노신(8-OHdG)은 신장 피질과 신피질에서 새로 형성되는 네프론(별표)에서 눈에 띄게 강화되었습니다. 저산소 신장의 근위 세뇨관(화살표) 세포(H)와 반면, 정상산소 조직(G)에서는 소수의 세포만 염색되었습니다(눈금 막대 200 μm). I 및 J, O-6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT; unpaired two-tailed t test, p= 0.0002)(I) 및 {{의 동시 증가에도 불구하고 이러한 DNA 손상 증가가 발생했습니다. 15}}옥소 구아닌 글리코실라제(OGG1; unpaired two-tailed t-test, p=0.0063) (J), 산화된 DNA 복구에 관여하는 두 가지 효소.
이는 이러한 불리한 조건에서 충분한 ATP 생산과 생존을 보장합니다.
태아 저산소증은 보상적인 미토콘드리아 단백질 수입과 호흡 사슬 조립을 촉진합니다
강화된 해당작용 외에도 우리는 미토콘드리아 단백질 풍부도 수준에서 여러 가지 변화를 발견했습니다(히트맵은 보충 그림 S4에 표시됨). STRING을 사용한 단백질 네트워크의 생성은 단백질의 mitochon.dria로의 전위, 산화적 인산화 및 미토콘드리아 리보솜 단백질에 관여하는 단백질을 포함하는 여러 클러스터를 보여주었습니다(그림 5, D 및 E). 주목할 만한 점은 산화적 인산화(OXPHOS)가 일어나는 부위인 내부 미토콘드리아 막에 연결된 여러 단백질이 유도되었다는 것입니다. OXPHOS는 내부 미토콘드리아 막을 따라 배열된 5개의 다중 단백질 복합체를 포함합니다. 유도된 단백질 중에는 OXPHOS 복합체(NDUSF6), III(UQCR10), IV(COX6B1, COXC 및 COX7A2) 및 V(ATP5J, MTATP8)의 구성 요소뿐만 아니라 올바른 조립 및 기능에 필요한 UQCC3 및 SCO2 구성 요소도 있었습니다. 복합체와 IV의 각각 (그림 5D 및 보충 그림 S4). 복합체 II의 하위 단위인 SDHC 및 SDHD도 상향 조절되었으나(각각 1.6-배 및 2.5-배) 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. 더욱이 태아는 호흡 사슬의 구성 요소뿐만 아니라저산소 신장뿐만 아니라 미토콘드리아로의 수입을 매개하는 수많은 단백질도 있습니다. 여기에는 외부 막 전위 복합체(TOM - TOMM22), 내부 막 전위 복합체 TIM22(TIMM22, TIMM9 및 TIMM10 및 관련 TIMM8-TIMM13- 복합체(그림 5D 및 보충 그림)의 구성원이 포함됩니다. S4) 풍부함이 감소된 21개의 미토콘드리아 단백질 중에는 4개의 미토콘드리아 리보솜 단백질과 아미노산 이화작용, 비타민 생합성 또는 지방산 베타 산화에 관여하는 단백질이 있었습니다(그림 5, D 및 E, 보충 그림 5). S4) 이러한 발견은 해당작용이 강화되고 단백질 합성이 전반적으로 감소함에도 불구하고 잠재적인 미토콘드리아 기능 장애와 손상된 단백질을 재생하려는 명백한 노력을 지적합니다(34).
리소좀 생물 발생 및 자가포식은 다음에서 향상됩니다.저산소 태아 신장리소좀은 저산소 조건에서 농축되는 것으로 보이는 두 번째 세포 소기관이었습니다. 그러나 단백질의 36%가 감소한 미토콘드리아와 비교하면 거의 모든 리소좀 관련 단백질이 상향조절되었습니다(그림 6, A 및 B). 그 중에는 리소좀에 대한 KEGG 경로에 주석이 달린 리소좀 산 가수분해효소의 거의 20%를 나타내는 9개의 리소좀 산 가수분해효소가 있습니다. 산성 포스파타제 2(ACP2) 및 리소좀 산성 리파제 A(LIPA). 또한, 우리는 리소좀 및 관련 세포 소기관의 생물 발생이 증가했다는 증거를 발견했습니다. 8개의 BLOC1(리소좀 관련 세포 소기관 복합체 1의 생물 발생) 구성 요소 중 3개가 유의하게 유도되었으며(그림 6, C-E), H/Cl 교환 운반체 5(CLCN5)도 중요한 역할을 합니다. 엔도솜의 산성화(그림 6F). 주목할 점은 Snapin(BLOC1 하위 단위 7)도 리소좀 산성화와 자가포식소체 성숙 및 기능에 중요한 역할을 한다는 것입니다. 자가포식에 역할을 하는 것으로 알려진 다른 유도 단백질로는 Atg7과 Bnip3이 있습니다(그림 6, G 및 H). 자가포식 플럭스의 또 다른 요구 사항은 리소좀 Ragulator 복합체(35, 36)와 두 개의 반대되는 모터 단백질 계열에 의해 매개되는 리소좀의 핵주위 클러스터링입니다. 놀랍게도 Regulator의 발판 하위 단위(LAMTOR1, 2, 3, 5)의 5개 구성원 중 4개가 크게 유도되었습니다(그림 6, A 및 B). LAMTOR4도 1.81-배 유도되었으나 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. 또한 세포 소기관의 외부 이동을 중재하는 키네신은 억제되는 경향을 보인 반면 내부 이동을 촉진하는 디네인 계열 구성원은 통계적으로 유의하지는 않지만 유도되었습니다 (보충 그림 S5). 종합적으로 이러한 발견은 리소좀의 하우스키핑 기능이 다음에서 향상된다는 강력한 증거를 제공합니다.태아 저산소 신장, 손상된 미토콘드리아를 재생해야 할 것으로 예상되는 요구와 완전히 호환됩니다.
조기
노화는 저산소 적응의 야누스 면 측면을 예시합니다. 보상적 복구 및 회춘 메커니즘과 반대로, 우리는 저산소 적응의 세 번째 범주인 노화 가속화를 나타내는 GO 용어 "노화"(그림 7A)에 속하는 규제 완화된 단백질 15개를 발견했습니다. . 이러한 단백질의 대부분은 호중구 탈과립 및 리소좀(MIF, MPO, PSEN1), 미토콘드리아(NDUFS6, FADS1, MTCO1, CYP27B1), 해당과정(ALDOC) 및 DNA 복구(OGG1)에 설명된 과정 중 하나에서 역할을 합니다. ; 일부는 생쥐의 수명에 직접적인 영향을 미치는 것으로 설명되었습니다. 특히, klotho와 sirtuin 6의 단백질 풍부도는 E18.5 저산소증에서 감소했습니다태아 신장(그림 7, B 및 C). Sirtuin 6는 염증, 해당작용 및 DNA 복구를 포함한 여러 세포 기능의 조절에 관여하는 단백질 탈아세틸라제 및 모노-ADP 리보실 트랜스퍼라제 활성을 갖는 편재적으로 발현되는 효소입니다. 이의 녹아웃은 수명이 1~3개월 감소한 생쥐에서 심각한 조로증을 유발합니다(37, 38). 신장은 클로토 합성의 주요 부위입니다(즉, 원위곡세관 - DCT는 근위곡세뇨관에서 추가 합성으로 단백질의 대부분에 기여함). 여기서 신장은 막 결합 베타-글루쿠로니다제로 국소적으로 작용합니다. CALB1을 포함한 DCT의 다른 단백질은 변경되지 않았기 때문에 klotho의 풍부함이 감소하는 것은 특정 과정인 것으로 보입니다. Klotho는 또한 막 결합 형태의 세포외 부분이 절단되거나 대체 스플라이스 변형이 번역되어 순환계로 분비됩니다. 순환하는 클로토(sKL)의 수준은 연령(39, 40세)에 따라 감소하므로 저산소증 또는 정상산소증 E18.5 태아의 몸통 혈액에서 시르투인 6의 농도와 시르투인 6의 농도를 평가하게 되었습니다. 실제로 저산소증 E18.5 태아에서는 sKL과 sirtuin 6의 농도가 유의하게 감소했습니다 (그림 7, D 및 E). 더욱이 중요한 점은 클로토와 시르투인 6의 혈청 수준이 나이든 쥐에서도 여전히 유의미하게 감소했다는 점이며(그림 7, F 및 G), 이는 평생 동안 이 두 단백질의 영구적인 감소를 나타냅니다. Klotho의 경우 이는 15-개월 된 저산소 새끼의 신장에서 mRNA 발현 수준이 크게 감소했기 때문인 것으로 보입니다(그림 7H). 그러나 sirtuin 6의 신장 mRNA 발현 수준은 노령의 정상산소증 마우스와 저산소증 마우스 사이에서 변화가 없었습니다(그림 7I). 더욱이, DNA 메틸화의 변화는 네프론 전구세포 재생 및 분화(41)뿐만 아니라 클로토 발현(42, 43)에도 가장 중요한 메커니즘 중 하나인 것으로 나타났습니다. 그러나 Mki67의 과메틸화(그림 3F)와는 달리, klotho 프로모터는 만성 저산소증 동안 저메틸화되었습니다(보충 그림 S6). Sirt6의 메틸화 패턴은 확인할 수 없습니다. 우리가 아는 한, 우리의 IUGR 모델은 염증성 손상, 비효율적인 복구, 변경된 신진대사 및 이미 출생 시 발생하는 노화 방지 단백질의 풍부함 감소의 시너지 효과를 통해 조기 노화 표현형으로 이어지는 메커니즘을 최초로 기술한 것입니다.
만성 저산소증에 대한 반응으로 인한 항노화 단백질의 감소는 생쥐와 남성 사이에서 보존됩니다. 마지막 실험 세트에서 우리는 만성 저산소증과 항노화 단백질의 혈청 수준 감소 사이의 상호 작용이 진화적으로 보존되는 현상인지 여부를 물었습니다. 이를 위해, 9명의 건강한 지원자(남성 8명, 여성 1명)로 구성된 대조 연구(10)의 혈청 샘플을 2주 전(해수면, SL) 중단 없이 28-일 동안 3회 수집했습니다. 3454m(높은 고도, HA3, HA9, HA28)에 체류하고 SL로 돌아온 후 1, 7, 14일(RSL1, RSL7, RSL14)에 대해 sKL과 SIRT6을 분석했습니다(그림 8). SL에서 얻은 샘플은 각 참가자의 대조군 역할을 했습니다. sKL 및 SIRT6 혈청 수준은 높은 고도에서 감소했으며 둘 다 H28에서 통계적 관련성에 도달했습니다. 해수면으로 돌아오자 sKL은 RSL7에서 높은 고도에 머무르기 전보다 더 높은 수준으로 증가했고 RSL14에서는 정상으로 돌아왔습니다(그림 8A). 반면, SIRT6은 해수면으로 돌아오자마자 계속 감소하고 RSL14에서만 다시 기울어지기 시작했습니다(그림 8B). 이는 이 두 가지 노화 방지 단백질의 차등적 조절을 시사합니다. 요약하면, 이러한 발견은 혈청 클로토 및 시르투인 6 수준의 감소가 일반적으로 만성 저산소 상태에 대한 노출을 요구할 수 있으며 따라서 진화적으로 고도로 보존된 과정을 나타낼 수 있음을 시사합니다.
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