신장 이식 후 생검에서 입증된 거부 반응을 보이는 인터루킨-6 및 인터루킨-6 수용체 관련 기증자의 유전적 변이
Feb 26, 2022
첫 성공부터신장 이식1954년,신장 이식말기 환자에게 선택되는 치료법이 되었습니다.신장병(ESKD) 1 . 수술의 진보를 넘어신장이식 후 생존율을 향상시킨 것은 이식 후 면역억제제를 추가한 것입니다.신장 동종이식몇 개월에서 몇 년으로. 그러나 이식받는 사람은 항상 이식에 민감하게 되어 장기 생존율이 낮습니다.신장 동종이식2,3 . 기존의 면역억제제는 급성 면역 반응을 없애는 데 효과적이지만 부분적으로만 동종감작을 해결하므로 체액성 면역이 형성되고 장기적인 동종이식 실패를 촉진합니다. 거절을 방지하기 위해신장 이식따라서 allosensitization 4 의 형성을 방해할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 필요가 있습니다. 지난 50년간의 과학적 노력을 통해 급성 및 만성 동종이식 거부반응이 동종면역 반응의 복잡하고 역동적인 세트에 의해 유발된다는 것이 확인되었습니다. 사이토카인으로 알려진 면역조절 단백질은 면역의 친염증 및 항염증 팔을 모두 조절하는 데 특히 중요합니다. 모든 사이토카인 슈퍼패밀리 중에서 인터루킨 6(IL{4}})과 그 패밀리는 B에서 생리학적 및 병리학적 역할과 함께 가장 높은 수준의 사이토카인 기능적 다면발현성(다중 생물학적 작용)과 사이토카인 중복성(생물학적 작용 공유)을 나타냅니다. 및 T 세포 분화 및 급성기 면역, 조혈 및 종양 형성, 조직 및 뼈 재형성 및 재생, 심지어 신경 및 심혈관 시스템의 초기 발달 5-8. 이와 같이 비정상적인 IL{8}} 활성은 전신 염증 반응 증후군, 초승달 모양 사구체신염과 같은 만성 면역 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병을 포함한 질병, 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염을 포함한 류마티스 질환, 캐슬만병 4와 같은 림프증식성 질환,
CISTANCHE는 신장/신장 기능을 개선합니다
새로운 데이터는 IL{0}}이(가)신장 이식4 . IL{1}} 신호의 역할을 이해하기 위해신장 동종이식거부의 경우 IL{0}}이 세 가지 개별 경로를 통해 신호를 보낼 수 있고 컨텍스트 및 사용 중인 경로에 따라 다양한 효과를 명령할 수 있으므로 신호 캐스케이드를 먼저 컨텍스트화하는 것이 중요합니다(그림 1) 5,6,10. 신호의 첫 번째 모드는 IL-6이 막 결합 IL{8}} 수용체(mIL-6R)에 결합한 후 막 결합 당단백질 130(gp130)은 다운스트림 신호 전달 및 유전자 발현을 유발합니다. 대신 트랜스 신호(그림 1B)는 IL{14}}R이 세포막(10)에서 절단되고 방출된 가용성 IL{16}}R(sIL{17}}R)이 IL{{ 18}}, 막 결합 gp130과 복합체를 형성하고 세포내 신호 변환기를 인산화한다. 막 결합 gp130은 편재적으로 발현되지만 mIL-6R은 그렇지 않기 때문에 트랜스 신호는 일반적으로 IL{25}}을 통해 IL{26}에 반응하지 않는 세포에서 IL{24}} 반응성을 촉진할 수 있습니다. }/sIL-6IL의 생리적 및 병리학적 기능을 확장하는 R 복합체-6 7 . 중요하게도, 가용성 형태의 gp130은 IL{30}}/sIL{31}}R 복합체에 대해 막 결합 gp130과 유사한 친화력으로 순환계에 자연적으로 존재하며 트랜스 신호 전달 경로의 특정 억제제로 작용할 수 있습니다( 도 1B) 11. IL{36}} 신호전달의 세 번째이자 마지막 형태는 한 세포의 mIL{37}}R이 IL{38}}을 포착하고 다른 세포의 막 결합 gp130에 결합하는 트랜스 제시입니다(그림 1C). 이러한 모든 신호 모드에서 특히 Janus kinase(JAK) 및 신호 변환기 및 전사 활성인자(STAT) 계열의 2차 메신저 인산화는 IL{42}}의존적 효과를 나타내는 데 중요합니다.
여기에서 우리는 인간 유전학을 사용하여 IL{0}}/IL{1}}R 상호작용의 차단이신장 이식. 여기에서 연구한 IL{0}}관련 단일 염기 다형성(SNP)은 IL6R의 A > C 다형성(rs2228145, 그림 1D)과 IL6의 G > C 다형성(rs1800795, 그림 1E)입니다. IL6R SNP는 순환에서 sIL{8}}R의 농도를 증가시키는 잘못된 다형성을 유발하는 반면(트랜스 신호 전달 경로 억제), IL6 SNP는 위치 때문에 IL{10}} 발현 수준을 높입니다. 프로모터 영역(세 경로 모두를 통해 IL{11}} 신호전달 촉진) 12 . 다른 연구에서는 이전에 이 IL6 변이체의 역할을 평가했습니다.신장 이식,IL6 변이체와 이식 결과 사이의 연관성 찾기 13,14. 그러나 이러한 연구는 대부분 후향적이며 통계적 방법이 제한적이며 분석에 포함된 환자 샘플의 수가 제한되어 있어 힘이 부족하고 결정적이지 않습니다. 현재 연구에서 우리는 신장 이식에서 이러한 SNP의 영향에 대한 결정적인 답변을 제공합니다.
키워드:신장 이식; 신장병; 신장 동종이식편; 신장; 신장 질환
결과
신장 이식 후 생검에서 입증된 거부 반응의 결정인자.총 1271신장 이식기증자-수혜자 쌍이 이 연구에 포함되었으며 이식 후 평균 추적 기간은 5.2년 ± 5.{5}}이고 최대 추적 기간은 16.7년입니다. 추적 관찰 동안, 수용자의 33.8%가 생검에서 입증된 거부 반응을 보였습니다. 첫 해에 390명의 수혜자들이 급성 생검으로 입증된 거부 반응을 보인 반면, 40명의 수혜자들은 그 이후에 생검으로 입증된 거부 반응을 보였습니다. 평가된 모든 특성 중 다음은 생검에서 입증된 거부 반응과 유의하게 연관되었습니다(표 1). 수혜자 연령, 수혜자 성별, 온허혈 시간, 총 HLA 불일치 수, 이식편 기능 지연(DGF) 발생.
인터루킨-6 수용체의 일반적인 유전적 변이는 신장 동종이식 거부반응을 방지합니다.거부의 맥락에서 관련 유전자 바이오마커를 식별하기 위해 IL6R(rs2228145 A > C, 이전 rs8192284)의 Asp358Ala 변이체가 생검에서 입증된 거부와 관련이 있는지 여부를 조사했습니다. 수혜자(n=1270; AA, 34.3% ; AC, 51.4% ; CC, 14.2% ) 및 기증자(n=1269; AA, 35.6% ; AC, 5{23)에서 관찰된 유전자형 빈도 }}.6% ; CC, 13.6% ) 비슷했습니다(P=0.75). 그러나 수혜자와 기증자 모두에서 IL6R 다형성의 빈도는 1{44}}00 게놈 프로젝트(P < 0.0001)에서="" 보고된="" 것보다="" 훨씬="" 높았지만="" 이들과="" 비교할="" 때는="" 그렇지="" 않았습니다.="" 유럽="" 코호트(p="0.09)" 15="" .="" kaplan-meier="" 생존="" 분석은="" 기증자의="" il6r="" 다형성이="" 추적="" 관찰="" 중="" 급성="" 거부="" 반응의="" 위험="" 감소와="" 유의하게="" 관련되어="" 있음을="" 보여주었습니다(그림="" 2a;="" log-rank="" p="0.003)." 전체="" 추시="" 후="" 생검에서="" 확인된="" 거부반응의="" 발생률은="" 기준="" aa="" 유전자형="" 그룹에서="" 각각="" 38.9%,="" 이형="" ac="" 유전자형="" 그룹에서="" 32.8%,="" 동형="" cc="" 유전자형="" 그룹에서="" 24.9%였습니다.="" 단변량="" 분석에서="" 기증자의="" il6r="" snp는="" 생검으로="" 입증된="" 거부="" 반응에="" 대해="" c-대립="" 유전자당="" 0.78의="" 위험="" 비율(95%="" -ci="" 0.67–0.90;="" p="0.001)과" 연관되었습니다.="" 기증자의="" il6r="" 다형성에="" 대한="" kaplan-meier="" 생존="" 분석은="" 1990년대와="" 2000년대에="" 이식된="" 환자에="" 대해="" 재평가되었습니다.="" 이="" 하위="" 그룹에서는="" 1990년대에="" 이식된="" 환자에서="" 유의성이="" 유지되었지만(그림="" s1;="">
그림 1. IL{1}} 신호 전달 경로와 IL{2}}관련 SNP를 조사한 그림. IL-6 신호는 세 가지 방식으로 발생할 수 있습니다. (도식을 위해 각 IL{4}} 수용체와 gp130 분자 중 하나만 표시됩니다.) (A) IL-6이 막 결합 IL과 직접 상호작용할 때 고전적인 IL{6}} 신호전달이 발생합니다. -6R(mIL{10}}R) 및 막 결합 gp130(mgp130)은 세포질 내 gp 특이적 2차 메신저를 인산화합니다. (B) IL{15}} 트랜스 신호전달은 용해된 IL{16}}R(sIL{17}}R)이 IL{18}}을 포착하고 세포질 내 이차 신호를 침전시키기 위해 mgp130과 복합체를 형성할 때 발생합니다. 특히, 이러한 신호 방식은 IL{22}}/sIL{23}}R 복합체에만 친화성을 갖고 mgp130에 대한 결합을 방지하여 이를 중화시키는 용해된 gp130(sgp130)에 의해 억제될 수 있습니다. (C) 마지막으로 IL-6 트랜스 제시는 mIL-6R을 포함하는 이차 세포가 IL{27}}을 포착하고 표적 세포의 mgp130에 제시하여 세포질 내 이차 신호를 자극할 때 발생합니다. 표적 세포. IL{29}}관련 SNP의 잠재적 역할을 이해하기 위해신장 이식수혜자와 기증자 이식신장,우리는 이식 생존 결과와 (D) IL6R SNP rs2228145 A > C 및 (E) IL6 SNP rs1800795 G > C 사이의 연관성을 각각 평가했습니다. IL6R SNP는 IL-6R에 missense 돌연변이를 일으키는 반면, IL6 SNP는 프로모터 영역에 있어 인트론 변이를 유발합니다.
경향은 2000년대에 이식된 환자에서 나타났습니다(그림 S1; P=0.067). 그럼에도 불구하고, 우리의 이전 결과에 따르면 기증자에서 IL6R SNP의 C-대립유전자는 생검으로 입증된 거부 반응에 대해 보호성을 유지했습니다. 수용자에서 Kaplan-Meier 생존 분석은 IL6R SNP와 추적 관찰 중 거부 사이에 연관성이 없음을 보여주었습니다(그림 2B; 로그 순위 P=0.15). 수혜자 성별 또는 기증자 유형에 대한 하위 그룹 분석은 이러한 결과를 변경하지 않았습니다. IL6R SNP에 대한 기증자-수혜자 불일치가 생검에서 입증된 거부 반응의 위험을 증가시키는지 여부를 평가하기 위해,신장 이식공여자와 수용자에서 C-대립유전자의 존재 여부에 따라 쌍을 4개의 그룹으로 나누었다. Kaplan-Meier 생존 분석에서 4개 그룹 간에 이식편 생존에 상당한 차이가 있는 것으로 나타났지만 기증자에서 IL6R SNP의 C-대립유전자는 여전히 BPAR에 대한 더 낮은 위험과 관련이 있었습니다(그림 S2, P=0.004). . 그러나 기증자에서 C-대립유전자의 효과는 자신이 이 대립유전자를 소유하지 않은 수용자에서 더 컸습니다.
공여자 특성(모델 2), 수용자 특성(모델 3) 및 이식 변수(모델 4)를 포함하여 잠재적 교란 요인(표 2)을 조정하기 위해 다변수 분석을 수행했습니다. Cox 회귀 분석에서 기증자의 IL6R SNP는 잠재적인 교란 요인과 무관하게 생검에서 입증된 거부 반응과 유의한 연관성을 유지했습니다. 마지막으로 단변수 분석에서 기각과 관련된 모든 변수를 사용하여 단계적 전진 선택 절차로 다변수 분석을 수행했습니다(표 3). 최종 모델에는 기증자의 IL6R SNP, 수혜자의 연령 및 성별, HLA 불일치의 총 수 및 DGF가 포함되었습니다. 조정 후 기증자의 IL6R SNP는 C-대립유전자당 0.73의 위험 비율(95% -CI 0.62–0)로 거부와 관련이 있었습니다.{{ 17}}, P < 0.001).="" 따라서="" 이러한="" 결과는="" 모두="" 기증자의="" il6r="" 유전자의="" 일반적인="" 기능적="" 변이가="" 생검="" 후="" 급성="" 거부="" 반응의="" 낮은="" 발생률과="" 관련이="" 있음을="">신장 이식.
인터루킨-6의 흔한 유전적 변이는 신장 동종이식 거부반응의 위험 인자입니다.다음으로, 프로모터의{1}} 위치에 있는 IL6 SNP(rs1800795 G > C)가 생검의 발생률에 영향을 미치는지 조사했습니다.
그림 3. 거부 반응 없는 생존을 위한 Kaplan-Meier 곡선신장 동종이식기증자 또는 수혜자의 인터루킨{0}} 유전자 변이의 존재 여부에 따라 누적 거부반응 없는 생존신장 동종이식(A) 기증자 및 (B) 수용자의 프로모터(rs1800795 G > C)의 -174 위치에 인터루킨{0}} 다형성(IL6)의 존재에 따라. 기증자 성별에 대한 하위 그룹 분석을 수행했으며 (C) 남성 기증자 및 (D) 여성 기증자에서 IL6 SNP의 존재에 따라 누적 거부 반응 없는 생존이 나타났습니다. 로그 순위 테스트는 그룹 간의 생검으로 입증된 거부 반응의 발생률을 비교하는 데 사용되었습니다.
그림 4. 기증자, 받는 사람 및 쌍의 IL6 및 IL6R 유전 상태의 벤 다이어그램. 1271 기증자-수혜자신장 이식인터루킨{0}}(IL6)에서 다형성의 존재에 대해 쌍을 분석했습니다.프로모터의 -174 위치(rs1800795 G > C) 및 IL{3}} 수용체의 Asp358Ala 변이체(IL6R, rs2228145 A > C, 이전에는 rs8192284). 벤다이어그램은신장 이식(A) IL6R 유전자형 또는 (B) IL6 유전자형을 기반으로 한 쌍. 또한, IL6과 IL6R의 결합된 유전자형은 (C) 기증자 및 (D) 받는 사람에 표시됩니다.입증된 거절. 관찰된 유전자형 빈도는 수혜자(n {0}}: GG, 37.8% ; GC, 47.0% ; CC, 14.9% ) 및 기증자(n=1260: GG, 33.1% ; AC , 49.3% ; CC, 16.8% ) 유의하게 달랐습니다(P=0.049). 보다 구체적으로, IL6 SNP의 C-대립유전자는신장기증자. 수혜자와 기증자 모두에서 IL6 SNP의 빈도는 1000 게놈 프로젝트의 유럽 코호트에서 보고한 것과 크게 다르지 않았습니다(각각 P=0.09 및 P=0.19) 15 . Kaplan-Meier 분석은 기증자의 IL6 SNP가 거부 위험에 영향을 미치지 않았으며(그림 3A, P=0.58) 수혜자의 IL6 SNP(그림 3B, P=0 .70). 추가 분석에서, 수용자의 IL6 SNP는 생검에서 입증된 첫 해의 거부 위험과 관련이 없었습니다(P=0.19). 또한 IL6 다형성에 대한 기증자-수혜자 불일치가 BPAR의 위험에 영향을 미치는지 여부를 평가했습니다.신장 이식공여자와 수용자에서 IL6 SNP의 C-대립유전자의 유무에 따라 쌍을 4개의 그룹으로 나누었다. Kaplan-Meier 생존 분석은 거부 반응 없는 생존에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타났습니다.신장 동종이식네 그룹 중 (그림 S2; P=0.24). 다음으로 성은 면역에 영향을 미치는 것으로 알려져 있기 때문에 성에 대한 하위 그룹 분석을 수행했습니다.신장 질환뿐만 아니라 이식 결과 16,17 . Kaplan-Meier 곡선은 IL6 SNP와 남성 기증자의 거부 사이에 상당한 연관성을 보여주었습니다(그림 3C, P=0.015). 전체 추시 후 생검에서 확인된 거부 반응의 발생률은 기준 GG 유전자형 그룹에서 각각 27.1%, 이형 GC 유전자형 그룹에서 37.3%, 동형 CC 유전자형 그룹에서 40.7%였습니다. IL6 SNP와 여성 기증자의 거부 사이에는 연관성이 나타나지 않았습니다(그림 3D, P{16}}.33).단변량 분석에 따르면 남성 기증자의 IL6 SNP는 생검에서 입증된 거부 반응에 대해 C-대립유전자당 1.31의 위험 비율(95% -CI 1.08–1.58; P=0.006)과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 공여자 특성(모델 2), 수혜자 특성을 포함한 잠재적 교란 요인(표 2)을 조정하기 위해 다변수 분석을 수행했습니다.
그림 5. 하위 그룹 간의 IL-6/IL-6R 유전적 위험 점수에 대한 위험 비율. IL-6/IL-6R 유전적 위험 점수의 하위 분석에 대한 산림 플롯으로, 생검에서 입증된 거부 반응에 대한 위험 비율이 다음과 같다는 것을 보여줍니다.다른 하위 그룹에서 일관성이 있습니다. 유일한 예외는 기증자의 기원이었습니다.신장 동종 이식.IL-6/IL{1}}R 유전적 위험 점수와 거부 사이의 연관성은 다음에서 확인되지 않았습니다.신장 이식살아있는 기증자로부터. IL{0}}/IL{1}}R 유전적 위험 점수와 하위 그룹의 다양한 임상 변수 사이에는 유의미한 상호작용이 나타나지 않았습니다. (모델 3) 및 이식 변수 (모델 4). Cox 회귀 분석에서 남성 기증자의 IL6 SNP는 잠재적인 교란 요인과 무관하게 생검에서 입증된 거부 반응과 유의한 연관성을 유지했습니다. 따라서 남성 기증자의 IL6에 있는 기능적 변이체는 생검 후 거부 반응의 더 높은 발생률과 관련이 있는 것으로 보입니다.신장 이식.
생검으로 입증된 거부 반응의 예측.IL6 및 IL6R SNP의 결합된 존재는 공통적이었고(그림 4A,B), 이식 쌍의 기증자와 수용자에서 동일한 SNP의 존재(그림 4C, D). 따라서 우리는 유전적 위험 점수에서 기증자-수혜자 쌍에서 다중 다형성의 결합된 존재를 평가하는 것이 다형성을 개별적으로 검사하는 것보다 더 많은 정보를 얻을 수 있다고 추측했습니다. 생검으로 입증된 거부 반응의 예측 인자로서 IL6 및 IL6R SNP의 조합을 탐색하기 위해 기증자와 수령자 모두에서 두 변이체의 유전적 위험 점수를 만들었습니다. 위험 비율에 따라 각 SNP에 가중치를 추가하여 보호 다형성에 대해 음수 점수를 생성하고 위험한 다형성에 대해 양수 점수를 생성했습니다. 전반적으로 0 이상의 유전적 위험 점수는 기증자-수혜자에게 더 위험한 SNP가 있음을 나타냅니다.
쌍 및 0 미만의 유전적 위험 점수는 기증자-수혜자 쌍에 더 많은 보호 SNP가 있음을 나타냅니다. IL{1}}/IL{2}}R 유전적 위험 점수의 임상적 적용을 평가하기 위해 우리는 이 유전적 프로파일링의 예측값을 더 자세히 연구했습니다. 유전적 위험 점수는 조 모델(HR, 1.24; 95% -CI 1.12–1.36; SD 증가당 P < 0.001)="" 및="" 기증자="" 특성에="" 대한="" 조정="" 후="" 생검에서="" 입증된="" 거부와="" 유의하게="" 연관되었습니다.="" 수용자="" 특성="" 및="" 이식="" 변수(표="">
또한 IL{0}}/IL{1}}R 유전적 위험 점수의 위험 비율은 하위 그룹 분석에서 일관되었고 유의미하게 유지되었습니다(그림 5). 유형(P=0.22). 모든 하위 그룹의 신뢰 구간은 상단의 전체 위험 비율과 상당한 겹침을 보여 하위 그룹 전체에서 결과의 일관성을 보여줍니다. 다음으로 우리는 IL{5}}/IL{6}}R 유전적 위험 점수가 다변수 회귀를 통해 기증자의 IL6R SNP보다 거부 반응에 대한 더 나은 예측 변수인지 테스트했습니다. 5). 최종 모델에서 IL{{10}}/IL{11}}R 유전적 위험 점수는 포함되었지만 기증자의 IL6R SNP는 포함되지 않았습니다. 조정 후 기증자의 유전적 위험 점수는 SD 증가당 1.27의 위험 비율로 조직 검사에서 입증된 거부와 관련이 있었습니다(그림 6, 95% -CI 1.14–1.42, P < 0.{34="" }}01).="" 거부="" 예측에="" 대한="" il-6/il{26}}r="" 유전적="" 위험="" 점수의="" 성능도="" 평가되었습니다(표="" 6).="" 유전="" 위험="" 점수만="" 해도="" harrell's="" c가="" 0.57(95%="" -ci="" 0.54–0.60)이었습니다.="" 또한="" 기증자의="" il6r="" snp="" 모델(c-통계량,="" 0.51,="" 95%="" -ci="" 0.488–0.539)에="" 추가하면="" il-6/il-6="" r="" 유전적="" 위험="" 점수는="" harrell의="" c="" 값을="" 유의하게="" 증가시켰습니다(c-통계량="" 증가,="" 0.054;="" 95%="" -ci="" 0.023–0.086;="" p="0.001)." 다음으로,="" 추가="" 변수를="" 포함하여="" 모델의="" 이식편="" 손실을="" 예측하는="" 판별="" 정확도가="" 향상되었습니다.="" 기증자="" 특성과="" 이식="" 변수를="" 가진="" 모델의="" harrell's="" c는="" 유전적="" 위험="" 점수를="" 추가함에="" 따라="" 유의하게="" 개선된="" 반면,="" 수용자="" 특성을="" 가진="" 모델에서는="" 경향만="" 보였다.="" 또한="" il{59}}/il{60}}r="" 유전적="" 위험="" 점수는="" 통합="" 식별="" 개선="" 지수(idi)에="" 따른="" 모델의="" 예측값을="" 크게="" 향상시켰습니다.="" 완전히="" 조정된="" 모델에서도="" idi="" 값이=""> 1%로, IL{62}}/IL{63}}R이 현재 사용되는 임상 지표를 훨씬 능가하는 거부 위험 예측을 상당히 개선했음을 나타냅니다.
논의
거부 후신장 이식이환율에 크게 영향을 미치는 동종이식 실패의 중요한 원인으로 남아 있습니다 18-20 . 동종 감작을 줄이기 위해 새로운 치료법을 사용하는 것이 중요하지만 이를 위한 신약 개발신장이식은 제한되어 21 다른 적응증에 대해 승인된 기존 항염증제의 용도 변경이 필요합니다. 그 중에는 자가면역 질환 22 치료용으로 이미 승인된 IL{2}}차단 요법이 있습니다. 인간 유전학은 표적 검증의 기회를 제공합니다. 더욱이, 인간의 유전적 증거에 의해 정보를 얻은 약물 표적은 승인된 치료법으로 이어질 가능성이 두 배 이상입니다 23,24 . 우리 연구의 주요 발견은 기증자의 일반적인 기능적 IL6 및 IL6R 다형성과 다음과 같은 생검에서 입증된 거부 반응의 위험 사이에 상당한 연관성이 있다는 것입니다.신장 이식.이러한 발견을 확장하면 기증자와 수혜자의 SNP에 기반한 유전적 위험 점수가 생검에서 입증된 거부 반응의 주요 결정 요인인 것으로 나타났습니다. 또한, 이 IL{1}}/IL{2}}R 유전적 위험 점수는 현재 사용되는 임상적 위험 요소 이상으로 거부 반응에 대한 위험 예측을 크게 향상시켰습니다. 결론적으로, 우리 연구는 IL-6 경로를 표적으로 하는 잠재적인 효능에 대한 유전적 증거를 제공합니다.신장 이식IL{0}} 수용체 억제제의 연구를 장려합니다.신장무작위 대조 시험의 기증자.
우리가 아는 한, 우리의 연구는 기증자의 IL6R 다형성이신장 이식. 요약하면, 우리는 기증자의 C-대립 유전자의 각 사본에 대해 생검으로 입증된 급성 거부 반응의 상대 위험이 27%(90% -CI 14-38%) 감소했음을 발견했습니다. 우리 결과에 따르면 동일한 대립유전자(rs2228145-C)가 류마티스 관절염 및 관상동맥 심장병의 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다 25,26 . Bovijn과 동료들의 최근 연구에 따르면 이 IL6R 변이체가 SARS-CoV{12}} 감염 위험이 낮을 뿐만 아니라 COVID{13}} 로 인한 입원 위험도 낮습니다. 이 변이체의 기능적 결과에 대한 연구는 이 IL6R 유전자형이 광범위한 질병으로부터 보호하는 분자 메커니즘을 이해하는 데 도움이 되었습니다. 이 동의어가 아닌 다형성은 sIL{19}}R 수준의 총 분산의 50% 이상을 차지하며 C-대립 유전자의 각 사본은 sIL{21}}R의 혈장 수준을 증가시킵니다. sIL{23}}R 수준에 대한 이러한 IL6R 변이체의 효과는 모순적으로 보일 수 있지만 추가 조사에 따르면 C-대립유전자가 단핵구 및 CD4 + T 세포에서 막 결합 IL{26}}R을 동시에 감소시키는 것으로 나타났습니다(최대 C-대립유전자당 28% 감소) 30 . 중요하게도, 백혈구에서 IL{31}}R의 감소된 표면 발현은 IL-6 30로 자극한 후 주요 전사 인자 STAT1 및 STAT3의 인산화 감소로 관찰된 바와 같이 IL{32}} 수용성을 감소시켰습니다. . 이 IL6R 변이체의 항염증 효과에 대한 추가적인 생체 내 증거는 다양한 연구 26-28,31에서 낮은 수준의 C 반응성 단백질, 피브리노겐, IL{39}} 및 TNF-와의 연관성에 의해 입증되었습니다. 우리의 분석은 IL6R 변이가 더 낮은 위험과 관련이 있음을 설득력 있게 보여줍니다.신장 동종이식배제. 거부율의 이러한 감소는 순환하는 내인성 가용성 gp130이 IL-6을 중화하여 염증을 억제하는 완충제 역할을 하는 sIL{0}}R의 증폭 때문이라고 가정합니다. 뿐만 아니라 동종 감작 감소, 동종 이식 거부의 위험 감소.
CISTANCHE는 신장/신부전을 개선할 것입니다
이식 환자의 거부 위험에 대한 IL6 ~ 174G/C 다형성(rs1800795)의 영향은 이전에 여러 연구 13,32-36에서 조사되었습니다. 369건의 사례와 679건의 대조군을 포함한 7건의 연구에 대한 최근 메타분석에서는 수용자 IL6 유전자형이 거부와 유의하게 관련이 없는 반면 기증자 IL6 유전자형 14에 대한 경향이 관찰되었다고 결론지었습니다. 1271명의 환자로 구성된 이식 코호트에서 우리는 수용자 IL6 유전자형과도 그러한 연관성을 찾지 못했습니다. 그러나 기증자의 성별에 대한 하위 그룹 분석을 수행했을 때 IL6 SNP와 남성 기증자의 거부 사이에 상당한 연관성이 있음을 관찰했습니다. 이 성별 관련 차이는 이전 연구의 상충되는 결과를 설명할 수도 있습니다. 우리의 관찰과 유사하게, 다른 사람들은 이 IL6 다형성과 질병에 대한 취약성과 관련하여 명백한 성 이형성을 보고했습니다 37-39 . 전반적으로, 이 IL6 변이체와의 연관성은 남성에게서 더 강하고 주로 발견되었습니다. 따라서 우리의 연구는 이식과 사이토카인 표적 요법에서 성을 고려해야 한다는 점을 강조합니다. 또한, 우리의 결과에 따라 이 IL6 SNP의 C-대립유전자는 최근 메타 분석 40-42에서 류마티스 관절염 및 심혈관 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다. rs1800795의 경우 G-대립유전자는 처음에 IL{28}} 수준을 증가시키는 것으로 알려졌지만 최근 연구에 따르면 이 SNP의 C-대립유전자가 섬유아세포에서는 더 높은 IL{30}} 발현을 유도하지만 백혈구에서는 그렇지 않음 43 . Brullet 알. IL6 유전자형을 기반으로 수술 후 IL{32}} 증가에 대한 다른 운동 프로필을 발견했으며 이는 이전의 상충되는 결과를 설명할 수 있습니다 44 . 그럼에도 불구하고 IL{35}}의 전반적인 증가는 CC 동형 접합체에서 더 심했습니다. C-대립 유전자의 전염증 효과에 대한 생체 내 증거는 여러 연구 45-47에서 IL{38}}, C 반응성 단백질 및 피브리노겐의 높은 혈청 수준과의 연관성에 의해 입증되었습니다. 전체적으로, 우리의 연구는 IL{42}}의 지역 생산을 수용자의 동종감작과 연결하는 증거의 증가에 추가합니다.신장 동종이식48,49
IL{0}}R을 표적으로 하는 인간화 단일클론 항체인 Tocilizumab은 다음과 같은 급성 거부 반응, 만성 ABMR 및 이식 사구체병증의 치료에 대해 평가되었습니다.신장 이식50–52 . 초기에 1/2상 시험은 10명의 환자에서 수행되었습니다.신장 이식정맥내 Ig 및 rituximab 50으로 둔감화에 반응하지 않은 경우. 정맥 내 Ig와 결합된 토실리주맙은 DSA 수치를 유의하게 감소시켰고 안전한 것으로 나타났습니다. 5명의 환자가 이식되었고 6개월 프로토콜 생검에서 급성 거부 반응이나 이식 사구체병증이 나타나지 않았습니다. 다음으로, 정맥내 Ig 및 rituximab 51에 반응하지 않는 만성 ABMR 환자 36명을 대상으로 공개 단일 센터 시험이 수행되었습니다. 환자와신장 동종이식6년 생존율은 각각 91%와 80%였으며 이는 과거 대조군보다 우수한 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 안정화신장 기능2년만에 보았다. 마지막으로 7명의 관찰 연구에서 급성 거부 반응의 치료를 위해 토실리주맙을 조사했습니다.신장 이식수신자 52 .신장 기능모든 환자에서 안정화 또는 개선되었지만 한 환자는 잠재적인 과민 반응을 보였고 다른 환자는 거대 세포 바이러스 식도염을 개발했습니다. 다기관 무작위 대조 시험이 현재 진행 중입니다 53 . IL{1}} 억제제가 이미 임상 시험에서 테스트되고 있다는 점을 고려할 때 여기서 유전 연구의 역할은 무엇입니까? 우리 연구의 결과는 IL-6을 표적으로 하는 다음과 같은 주요 문제를 식별함으로써 이러한 임상 시험의 설계에 대한 중요한 고려 사항을 제공합니다.신장이식: (1) 행동 장소; (2) 성별 차이; 및 (3) 환자 선택. 우리는 기증자가 아닌 기증자의 IL{4}} 신호전달 경로의 유전적 다형성이 생검 후 거부 반응의 위험과 관련이 있음을 발견했습니다.신장 이식. 이 결과는 수혜자에서 순환하는 IL-6이 아니라 기증자에 의한 국부적 IL-6R 발현 및 IL{2}} 생성을 나타냅니다.신장신장 이식에 대한 동종 면역의 핵심 동인입니다. 이것은 잠재적으로 IL{0}}/IL{1}}R 상호작용 차단을 목표로 하는 치료법이 기증자에게 초점을 맞춰야 함을 시사합니다.신장행동의 현장으로. 마지막으로, 이 연구에서 우리는 기증자와 수혜자의 두 SNP를 기반으로 IL{0}}/IL{1}}R 유전적 위험 점수를 구성했습니다. 예후적 관점에서 유전적 위험 점수는 동종이식 거부의 위험이 있는 환자를 식별하는 데 중요할 수 있습니다. 또한 유전적 위험 점수는 다음을 식별하는 데 중요할 수 있습니다.신장 이식항IL{1}} 치료의 이점을 얻을 수 있는 쌍입니다. 그러나 예측 모델의 판별 성능을 고려할 때 임상 실습에 사용하기 전에 예측 성능을 높이기 위해 추가 요소(예: IL6 및 IL6R 일배체형)를 추가해야 합니다.
CISTANCHE는 신장/신장 질환을 개선할 것입니다
우리 연구의 몇 가지 제한 사항은 고려를 정당화합니다. 첫째, 본 연구에서 발견된 연관성이 인과적일 것으로 기대된다. 그러나 우리의 연구는 전향적이지만 본질적으로 관찰적이기 때문에 우리의 결과로 증명할 수 없습니다. 둘째, IL6 및 IL6R 일배체형이 아닌 개별 기능 SNP에 대한 분석만 수행했습니다. 셋째, IL-6 및 sIL-6R의 측정은 혈청 샘플의 부족으로 인해 우리 코호트에서 수행되지 않았으므로 유전자형을 전신 수준과 상관시킬 수 없습니다. 넷째, DSA 결정을 위한 표준화된 분석의 부족으로 인해 IL6과 IL6R 변이체 간의 연관성이 TCR 또는 ABMR에서 다른지 여부를 조사할 수 없었습니다. 마지막으로 조직병리학적 진단은 구버전인 Banff 2007 분류를 사용하였다. 밴프 분류는 2007년 이후로 주로 ABMR 기준과 관련된 여러 개정을 거쳤습니다. Banff 2013 분류에서 C4d-음성 ABMR의 도입은 전체 54 ABMR 진단 수에 상당한 영향을 미쳤습니다. 따라서 우리 코호트에는 ABMR의 C4d 음성 사례가 없습니다. 다른 한편으로, 우리 연구의 주요 강점은 큰 표본 크기, 강력한 통계 분석(하위 그룹 분석 포함), 그리고 단단하고 임상적으로 관련이 있는 종점, 즉 생검에서 입증된 거부입니다. 결론적으로, 우리는 기증자의 IL6 및 IL6R 변이가 생검 후 거부 반응이 발생할 위험과 관련이 있음을 발견했습니다.신장 이식.이러한 발견은 IL{0}} 신호를 표적으로 하는 잠재적인 효능을 의미합니다신장 이식. IL{0}} 또는 IL{1}}R 억제제에 대한 진행 중인 무작위 대조 시험은 중재 시기 및 환자 선택을 포함하여 이러한 약제가 효과적일 수 있는 최상의 설정을 식별하는 데 필요합니다.