신경퇴행성 질환 치료에서 Verbascoside의 효과 및 메커니즘
Mar 13, 2022
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추상적인: 버바스코사이드 Rehmannia glutinosa와 같은 한약재의 활성 성분이며,시스탄체데저티콜라, 개나리. 연구에 따르면 버바스코사이드는 Nrf2, ERK 및 PI3K/Akt 신호 전달을 통해 아밀로이드, 글루타메이트 및 퍼옥시니트라이트 이온에 의해 매개되는 신경독성을 길항하고 미토콘드리아 경로 세포자멸사를 억제할 수 있습니다. NF-κB 및 TAK-1/JNK/AP-1 신호 전달을 통해 면역 기능을 조절하고 염증을 억제합니다. 또한 autophagy를 조절합니다. Verbasin은 다음에서 치료 가능성을 보여주었습니다.알츠하이머병그리고파킨슨 병.
키워드: 버바신; 알츠하이머병; 파킨슨 병
버바스코사이드(Verbascoside/Acteoside), 별칭 ergosteroside, Verbasin은 페닐프로파노이드 배당체에 속합니다. 연구에 따르면 Rehmannia glutinosa, Rehmannia glutinosa 잎, Lithoptera lima 잎, Cistanche Deserticola, Forsythia suspense 및 Sycamore 꽃의 5종은 각기 다른 양의 verbascoside를 함유하고 있으며 그 중 Rehmannia glutinosa 잎의 함량이 가장 높습니다. 의약적 관점에서 보자면, Rehmannia glutinosa와 Cistanche Deserticola는 버바신을 함유한 한약재 중 가장 일반적으로 사용되며 임상에서 널리 사용됩니다.버바신항산화, 항염증반응, 신경보호, 면역조절, 항종양, 상처치유 등 다양한 생리적 기능을 가지고 있습니다. 일반적인 신경퇴행성 질환의 치료에서 버바스코사이드의 기전알츠하이머병파킨슨병이 소개됩니다.
1 Verbasin의 약리학적 효과
1. 1 항산화 스트레스, 신경 독성 길항, 신경 세포 사멸 억제
1. 1. 1 Nrf2, ERK 및 PI3K/Akt 경로를 통한 HO-1 헴의 상향 조절
Oxygenase-1(HO{1}})는 heme 이화작용의 과정에서 속도 제한 효소로 heme을 biliverdin, 일산화탄소 및 유리 철로 전환하는 것을 촉매하고 위의 물질을 bilirubin으로 전환합니다. 내인성 보호 물질은 산화 손상 반응의 핵심 요소입니다. 연구에 따르면 HO-1는 산화 스트레스로 인한 신경 손상에 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 실험 연구를 통해 HONG et al. Verbasin으로 PC12 세포를 처리한 후 HO{5}} 단백질의 발현이 시간 의존적 및 농도 의존적으로 증가한다는 것을 발견했습니다. 생체 내 연구에 따르면 verbasin은 SD 쥐에서 HO{9}} 단백질의 발현을 유도했으며 그 기전은 주로 verbasin에 의한 Nrf2의 활성화에 기인한 것으로 나타났습니다. 전사 인자, ERK 및 PI3K/Akt 경로를 통해 HO{12}} 발현을 상향 조절합니다. 이 중 Phase II 해독 및 항산화 효소를 코딩하는 유전자의 대부분은 프로모터 영역에 ARE 서열을 갖고 있으며, Nrf2는 ARE에 의해 유도되는 HO{16}} 유전자의 발현을 조절하는 중요한 전사 인자이며, 그 발현 산물은 다음과 같습니다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제 및 기타 항산화 효소 및 GSH 감소 시스템은 신체의 산화 스트레스 조절에 관여합니다. ERK와 Akt는 모두 산화 스트레스로부터 세포를 보호하는 데 관여하는 주요 신호 변환 효소입니다. 따라서 이 연구는 다음과 같이 믿는다.버바신Nrf2의 활성화제이자 HO{1}} 발현의 유도제이며, HO-1의 상향 조절을 통해 항산화 및 신경독성 완화 역할을 합니다.
1. 1. 2 미토콘드리아 경로의 세포자멸사 억제
활성산소종(ROS)은 체내 산소 등급의 단일 전자 환원 생성물입니다. 그들은 자극될 때 호흡 파열 메커니즘을 통해 체내의 식세포에 의해 생성되며 식세포가 식세포 작용 및 사멸을 하는 주요 매개체입니다. 그러나 몸에 이상이 생기면 활성산소가 균형을 잃고 축적되어 산화적 손상을 입게 된다. ROS는 미토콘드리아에서 생성되어 막 인지질의 자유 라디칼 공격과 미토콘드리아 막 전위(MMP)의 감소로 이어져 미토콘드리아에서 막간 단백질 시토크롬 c가 방출되고 궁극적으로 Caspase가 활성화됩니다-3. Bcl{2}} 계열의 구성원인 Bax의 상승과 미토콘드리아 막으로의 전위는 미토콘드리아 세포자멸사 경로에서 중요한 역할을 합니다. 미토콘드리아 막으로 이동한 후 Bax는 미토콘드리아 기능을 변경하여 말단 카스파제를 동종이량체화하고 활성화할 수 있으며, 결과적으로 세포사멸 촉진 인자가 세포질로 방출됩니다. Bcl-2은 미토콘드리아 탈분극 및 ROS 생성을 억제한 반면 Bax는 미토콘드리아 탈분극 및 ROS 생성을 유도했습니다. Bax 및 Bcl-2은 A 25-35와 같은 ROS 생성 물질에 의해 유도되는 세포자멸사 과정과 관련이 있습니다. 연구에 따르면 Verbasin은 세포 내 ROS의 증가를 억제하고 항산화 역할을 합니다. 동시에 미토콘드리아에서 시토크롬 c의 방출이 caspase의 활성화를 촉발하기 때문에 Bax/Bcl-2의 비율을 줄입니다. 이 핵심 단계를 차단하면 세포 사멸 프로그램을 방해하여 죽어가는 뉴런을 구할 수 있습니다. 이 연구는 또한 verbascoside가 A 25-35-유도된 미토콘드리아 기능 장애를 약화시켜 SHSY5Y 세포를 A 25-35 신경독성으로부터 보호하는 것으로 나타났습니다. 또한, 일부 연구에서는 버바신이 자유 라디칼 소거, 미토콘드리아 막 전위 감소 억제 및 산화 스트레스로부터 보호와 관련된 PC12 세포에서 MPP 플러스 유도 미토콘드리아 기능 장애 유도 세포자멸사에 상당한 신경 보호 효과가 있음을 보여주었습니다. 독성 손상을 유발합니다. 관련된.
1. 1. 3 글루타메이트에 의한 칼슘 유입을 억제하여 NO 생성을 하향 조절
글루타메이트는 중추 신경계의 주요 흥분성 신경 전달 물질로, 시냅스 전달에 관여하며 신경 가소성, 학습 및 기억과 관련이 있습니다. 그러나 과잉 활성화는 다양한 신경 퇴행성 질환에서 핵심적인 역할을 하는 글루타메이트 매개 신경 독성을 유발합니다. 글루타메이트 유도 흥분독성은 과도한 칼슘 이온의 급속한 유입에 이어 NOS를 비롯한 다양한 효소의 활성화가 특징이며, 이는 ROS의 형성을 증가시켜 과잉 NO를 생성하여 신경독성을 초래합니다. 칼슘 이온 항상성의 상실은 미토콘드리아 탈분극을 유발할 수 있기 때문에 미토콘드리아 내부 막의 막 전위가 소산되어 미토콘드리아 투과성 전이 구멍이 열리고 결과적으로 사이토크롬 C, 세포 사멸 유도 인자 및 기타 물질이 통과하여 글루타메이트 칼슘 이온의 유입은 산화적 손상과 세포 사멸 촉진 효과를 일으킬 수 있습니다. 연구에 따르면 버바스코사이드는 글루타메이트로 인한 칼슘 유입을 감소시켜 미토콘드리아 잠재력을 유지하고 신경독성에 대한 항산화 방어 시스템을 강화하는 것으로 나타났습니다.
1. 1. 4 ONOO--유도 미토콘드리아 과활성화 억제
ONOO-(peroxynitrite)는 반응성 산소종과 반응성 질소종에 비해 NOPH oxidase와 iNOS의 활성화에 의해 생성된 superoxide anion(O{1}})과 nitric oxide(NO)의 빠른 반응에 의해 생성되며, ONOO-는 더 강한 막 침투와 CNS에 대한 더 높은 세포독성을 갖는다[10]. 역학 관련 단백질 1(Drp1)은 중요한 유사분열 매개체이며, ONOO-는 Drp1의 니트로화 변형 및 조립을 매개하고, 미토콘드리아 모집 및 유사분열 활성화를 촉진하고, 미토콘드리아 막 투과성을 증가시킬 수 있으므로 미토콘드리아는 ONOO-의 주요 표적입니다. 다발성 경화증 모델 마우스를 치료하기 위해 버바스코사이드를 사용한 실험적 연구에서 연구자들은 버바스코사이드가 ONOO 생성, 하향 조절된 iNOS 및 NADPH 산화효소 발현을 감소시키고 ONOO 매개 과잉 식균 작용을 억제한다는 것을 발견했습니다. , 질산화 세포 독성으로부터 신경 세포를 보호하면 마우스 척수의 신경 세포 사멸과 미토콘드리아 손상이 억제됩니다.
1. 2 면역 기능 조절
1. 2. 1 NF-κB 활성화 억제
NF-κB(nuclear factor-activated B cell κ-light chain enhancement)는 신체의 염증 반응과 면역 반응에 참여하고 세포 사멸과 스트레스 반응을 조절하는 중요한 세포 내 핵 전사 인자이다. , 그의 과다 활성화는 다양한 염증 변화와 관련이 있습니다. 인터루킨-32(IL-32)은 대식세포가 다량의 종양 괴사 인자를 생성하도록 유도할 수 있는 전염증성 사이토카인이며, 이는 만성 염증 및 종양의 발생과 밀접한 관련이 있습니다. 연구에 따르면 IL-32은 파골세포 전구체 세포가 IκB를 시간 의존적으로 분해하도록 유도하고, NF-κB 경로를 활성화하고, 다양한 사이토카인 및 접착 인자의 방출에 영향을 미치고, 항염증 효과를 생성하는 것으로 나타났습니다. 주요 메커니즘은 IL{11}}이 뉴클레오티드 올리고머화 도메인 1과 2를 자극하여 세린/트레오닌 키나제 수용체 상호작용 단백질 2/RICK/CARDI-AK를 활성화하여 NF-κB를 활성화한다는 것입니다. 최근 외국 연구에 따르면 버바스코사이드는 IL-32 , 및 NF-κB 경로를 차단하여 전염증성 사이토카인의 발현을 억제합니다. 대식세포 유사 세포의 활성화는 항염증 역할을 합니다. IL{27}} 외에도 TLR4(Toll-like receptor 4)는 NF-κB 경로를 통해 호중구를 활성화하고 전염증성 사이토카인의 생산을 증가시킵니다. 뇌내 출혈에 대한 실험적 연구에서 우리는 TLR4 신호 전달을 억제함으로써 버바스코사이드가 공동 배양 시스템 및 ICH의 마우스 모델에서 미세아교세포 활성화를 억제하여 신경 염증 독성을 감소시킨다는 것을 발견했습니다.
1. 2. 1 TAK{0}}/JNK/AP{1}} 신호 전달 경로의 활성화를 억제합니다.
Transforming growth factor b-activated kinase-1(TAK-1)는 MAPK(mitogen-activated protein kinase) 계열의 구성원이며 AP{4}}신호의 주요 조절자가 되었습니다. 변환 캐스케이드. 여러 증거가 p38, JNK, IKK-b 및 PKB/Akt를 비롯한 다양한 단백질 키나제를 활성화하기 위해 TAK-1를 통한 세균성 지질다당류와 같은 전염증 분자의 활성화를 뒷받침합니다. 또한 MAPK 인산화에서 전사인자 AP{9}}의 활성화도 보고되었습니다. 관련 유전자의 발현을 조절하는 이러한 세포내 신호전달 경로는 염증 반응을 매개할 수 있습니다. 단백질 티로신 인산염 단계(SHP{10}})는 면역계와 중추신경계에서 염증성 유전자 발현의 중요한 음성 조절자입니다. SHP{11}}는 대식세포의 생존을 촉진하여 항염증 기능을 생성합니다. 또한 SHP{13}}는 IFN 및/또는 LPS 유도 산화질소 생성에 역할을 하는 ERK1/ERK2 MAPK, p38 MAPK, JNK와 같은 여러 키나제의 중요한 음성 조절제입니다. Verbascoside는 lipopolysaccharide로 인한 TAK1 인산화를 방지 및 비활성화하여 JNK 단백질 수준을 현저히 감소시켜 전사 인자 AP{20}}를 비활성화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 연구원들은 SHP{21}} 단백질을 인코딩하는 유전자를 침묵시켰고 그 전사 손실이 TAK{22}}/JNK 시스템의 인산화와 연관되어 AP{23}} 발현이 향상되었음을 보여주었습니다. Verbascoside의 억제 효과는 SHP{24}}에 의존합니다. 전반적으로 verbascoside는 SHP1의 인산화를 증가시켜 TAK{25}}/JNK/AP{26}} 신호전달 경로의 활성화를 약화시키고 항염 효과를 발휘했습니다.
1. 3 아밀로이드 독성 억제
아밀로이드(A)는 - 및 -세크레타제에 의한 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 단백질 분해에 의해 생성되는 39 내지 43개의 아미노산을 함유하는 폴리펩타이드이다. 혈액과 뇌척수액에서. A가 너무 많이 축적되면 뇌 조직에 침착되어 알츠하이머병의 주요 병리학적 지표 중 하나인 노인반을 형성할 수 있습니다. 그 중 A 1-42는 독성이 더 강하고 알츠하이머병 발병의 핵심 단백질입니다. 알츠하이머병 쥐에게 A 1-42를 뇌내 주사하면 기억 장애, 뇌 조직의 형태 변화, 콜린성 및 모노아민 신경계가 포함될 수 있습니다. 신경 변성. Hu Hangjing의 연구에 따르면 verbasin은 뇌의 뉴런에서 SHY(신경 전달 물질의 방출을 조절하는 단백질)의 발현을 증가시켜 A 1-42 침착으로 인한 시냅스 손상 및 뉴런 세포 사멸에 저항할 수 있습니다. 외국 연구에 따르면 AD 유사 동물 모델에서 측뇌실에 A 1-42 주사가 기억 장애를 유발하는 기전은 A 침착 및 감소를 포함한 중추 콜린성 기능 장애와 같은 후속 연쇄 반응과 밀접하게 관련되어 있음이 밝혀졌습니다. ACh 수준 및 AChE. 활동이 상향 조정됩니다. Verbasin in 2. 5 to 5. 0 mg/kg에서 해마의 ACh 수준이 증가할 수 있고 해마에서 AChE 활성의 상향 조절이 억제될 수 있지만 5.5에서만 가능합니다. 0 mg/kg에서 A 침착을 감소시키고 A 1-42 관류된 쥐에서 피질 Ach 수준의 교란을 역전시킬 수 있습니다. 다른 연구에서는 버바신이 용량 의존적 방식으로 A42의 응집을 억제하고, 그 분자의 카테콜 부분이 이 억제 활성에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다.
1.4 자가포식의 조절
라파마이신(mTOR)의 포유동물 표적은 단백질 번역의 개시를 조절하는 보존된 세린/트레오닌-단백질 키나제입니다. 이는 유전자 전사, 리보솜 생합성, 단백질 번역 개시, 자가포식 및 세포자멸사를 비롯한 여러 신호 전달 경로에서 신호 전달에 관여합니다. Autophagy는 프로그램된 세포 사멸 모드입니다. 중간 정도의 자가포식은 세포 항상성을 유지하고 외부 자극에 반응할 수 있는 반면, 과도한 자가포식은 세포 소기관과 세포 구조를 손상시켜 비정상적인 기능 변화를 일으킬 수 있습니다. 산화 스트레스는 많은 수의 활성 산소 종과 반응성 질소를 생성하여 mTOR 신호 전달 경로를 억제하여 해당 mRNA 번역 및 단백질 발현을 차단할 수 있습니다. 그러나 일부 연구에서는 버바스코사이드가 자가포식소체의 형성을 감소시킬 수 있으며 Beclin-1, LC{2}}II 및 P62와 같은 자가포식 마커의 발현을 증가시켜 mTOR 경로를 활성화할 수 있음을 보여주었습니다. 신체는 외부 허혈과 저산소증에 의해 자극됩니다. 이는 verbasin이 과도한 autophagy 활성화를 억제할 뿐만 아니라 특정 autophagy 활성을 유지하고 autophagy의 균형을 조절하여 뉴런을 보호하는 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.
2 신경퇴행성 질환 치료에 사용되는 Verascoside
2. 1 알츠하이머병
알츠하이머병(AD)은 인지 기능 장애 및 신경 손실, 노인성 플라크 및 신경섬유 엉킴과 같은 행동 장애를 특징으로 하는 가장 흔한 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 결절 병리학 적 변화. 알츠하이머병 환자의 인지
기능 장애 및 신경 전달 물질 장애는 아밀로이드 캐스케이드, 아밀로이드 올리고머화 및 아밀로이드 세포독성과 밀접한 관련이 있습니다. A 아밀로이드 캐스케이드, 타우 단백질의 과인산화, 산화 스트레스 및 염증 캐스케이드를 포함하여 알츠하이머병의 병리학적 기전에 관련된 많은 요인이 있습니다. 기존 연구에 따르면 버바신에 의한 알츠하이머병 치료에 사용되는 주요 세포 모델은 PC12 세포와 SH-SY5Y 세포이며, 동물 모델은 A 1-42, d-갈락토스 및 스코폴라민이 관류된 AD 쥐 모델이다. 치매 쥐 모델과 AlCl3 복합 유도
가이드 마우스 노화 모델 [30]. 그 치료 기전은 다음과 같이 요약될 수 있다. ①알츠하이머병 환자의 뇌에서 A 침착을 감소시키고 A 침착을 개선하며 A 침착에 의해 차단된 뉴런 사이의 정상적인 시냅스 활성을 향상시킨다. ②A에 의해 매개되는 ROS의 생성을 감소시키고 Bcl{1}} family, cytochrome c 및 caspase-3를 통해 apoptosis 신호 전달 경로를 조절하고 산화적 손상으로부터 신경 세포를 보호하고 apoptosis를 감소시킵니다. (3) 시험관 내에서 ERK 및 PI3 K/Akt 신호전달 경로를 활성화함과 동시에 Nrf2의 핵 전위를 유발하여 HO{6}}의 발현을 증가시켜 A 신경독성에 대한 신경 보호 효과에 참여합니다. ④ 해마 뉴런과 Nissl 소체를 현저히 증가시켰고, 알츠하이머병 모델 마우스의 응답 대기 시간을 단축했으며, 오류 수를 줄여 기억 장애를 완화했습니다.
2. 2 파킨슨병
파킨슨 병(PD)는 안정 시 떨림, 운동완화증, 근긴장증, 자세 보행 장애 및 흑질선조체 도파민성 뉴런과 같은 임상 증상을 특징으로 하는 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환입니다. 변성, -시누클레인 응집 및 기타 병리학적 변화. 도파민성 뉴런의 대규모 변성은 MAP2의 하향 조절과 카스파제{3}}의 상승을 유발하며, 이러한 변화는 미토콘드리아 탈분극을 유도하고 도파민성 뉴런 세포자멸사를 악화시킬 수 있습니다. 또한, nigrostriatal system에서 tyrosine hydroxylase 발현의 변화는 파킨슨병의 발병 및 발병과 밀접한 관련이 있습니다. 기존 연구에 따르면 버바신으로 파킨슨병 치료에 사용되는 주요 동물 모델은 로테논 유도 파킨슨병 쥐와 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 유도 제브라피쉬 신경 손상 모델입니다. 치료 기전은 다음과 같은 측면으로 요약할 수 있습니다. 1) 혈뇌장벽을 관통하여 Nrf{10}ARE 경로를 활성화하고 SOD, CAT, GSH-Px 및 기타 항산화 물질의 활성을 증가시키고, 해독 및 신경 보호 활동을 발휘하기 위해 MDA의 함량을 줄입니다. ② -synuclein을 감소시키고 caspase{13}}와 결합하여 발현을 감소시키며 MAP2의 발현을 증가시키며 MPP plus와 glutamate에 의해 손상된 신경세포를 보호한다. ③ 티로신 수산화효소(TH) mRNA와 단백질의 발현을 유의하게 증가시켰고, 티로신 수산화효소 면역반응성 뉴런의 수는 생체 내 흑질에서 TH 발현의 손실을 감소시키고 생체 내 6-OHDA를 차단했습니다. 손상된 흑질 도파민성 뉴런은 죽습니다.
3 결론
흔한 신경퇴행성 질환,알츠하이머병, 그리고파킨슨 병, 둘 다 인지 기능 장애의 말기에 나타나 많은 개인과 가족에게 큰 부담을 줍니다. 의학의 발달과 함께 신경퇴행성 질환에 대한 사람들의 연구는 계속 심화되어 왔으며 신경퇴행성 질환 환자의 증상을 개선하기 위해 다채널 및 다중 표적 치료가 사용되었습니다. Verbasic glycoside는 Rehmannia glutinosa의 활성 성분으로,시스탄체, 개나리 및 기타 중국 전통 약품. Nrf2, ERK 및 PI3K/Akt와 같은 신호 전달을 통해 amyloid, glutamate 및 peroxynitrite 이온에 의해 매개되는 신경 독성을 길항합니다. 미토콘드리아 경로의 세포자멸사를 억제합니다. NF-κB 및 TAK-1/JNK/AP-1 신호 전달을 통해 면역 기능을 조절하고 염증을 억제합니다. 또한 autophagy를 조절합니다. 따라서 버바스코사이드는 알츠하이머병과 파킨슨병에서 좋은 치료 전망을 보여 개발 가능성이 있는 약물 종류이다.
