신장 기능 및 투석이 경구 저산소증 유발 인자인 프롤릴 수산화효소 억제제인 록사두스타트의 약동학 및 약력학에 미치는 영향
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal-van de Meent1
추상적인
배경 및 목적록사두스타트는 만성 빈혈에 대한 경구 활성 저산소증 유발 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제입니다.신장질병. 록사두스타트의 약동학, 대사 프로필 및 약력학은 다양한 정도의 신장 기능을 가진 대상에서 조사되었습니다.
행동 양식이 1상 공개 라벨 연구는 정상 및 중증 장애가 있는 피험자를 등록했습니다.신장기능 및 지속적인 보행 복막 투석(CAPD) 또는 자동 복막 투석(APD) 또는 혈액 투석/혈액투석여과(HD/HDF)에 대한 말기 신장 질환(ESRD). 모든 피험자는 단일 100-mg 용량의 경구 록사두스타트를 받았습니다. 단일 시퀀스, 2회 치료 기간 설계(P1/P2) 내에서 HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 피험자는 투석 세션 2시간 후(P1) 및 2시간 전(P2)에 록사두스타트를 받았습니다. 투여에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)(AUCinf), 최대 농도(Cmax) 및 최종 제거 반감기(t1/2)를 록사두스타트에 대해 평가했습니다. AUC 및 Cmax는 에리트로포이에틴에 대해 평가되었습니다.
결과34명의 피험자가 등록되어 록사두스타트(정상신장함수, n=12; 심하게 손상된 신장 기능, n=9; CAPD/APD의 ESRD, n=1; HD/HDF의 ESRD, n=12). AUCinf의 기하 최소 제곱 평균 비는 정상 신장 기능을 가진 대상에 비해 신장 기능이 심하게 손상된 대상에서 각각 223% 및 195%였으며 HD/HDF에서 ESRD는 각각 223% 및 195%였습니다. Cmax 및 t1/2는 비슷했습니다. 록사두스타트의 약동학적 프로파일은 HD/HDF의 영향을 받지 않았습니다. 록사두스타트의 대사산물에 대한 AUCinf 및 t1/2는 신장 장애가 있는 대상에서 증가했습니다. 에리스로포이에틴의 AUC 및 Cmax는 중증 장애를 가진 대상에서 증가했습니다.신장HD/HDF의 기능 또는 ESRD. 록사두스타트는 내약성이 좋았다.
결론신장기능 장애는 록사두스타트와 그 대사물의 AUC를 증가시켰습니다. 더 씨최대그리고 t1/2roxadustt의 농도는 그룹 간에 비슷했습니다. Roxadusstat 및 그 대사 산물은 HD/HDF에 의해 제거되지 않았습니다.
연락하다:joanna.jia@wecistanche.com
시스탄체 혜택~을 위한신장
1. 소개
빈혈은 만성질환자에게 흔한 합병증이다.신장질병(CKD). CKD 빈혈의 병태생리학은 에리트로포이에틴 합성 감소, 기능적 철 결핍 및 염증을 초래하는 신장 조직에 의한 산소 감지 조절 장애를 비롯한 여러 병인을 가지고 있습니다. CKD 빈혈은 사망률, 이환율 및 입원 위험 증가와 관련이 있습니다[1, 2]. 적혈구 생성 자극제(ESA)는 일반적으로 CKD의 빈혈 치료에 사용됩니다. 그러나 더 높은 헤모글로빈(Hb) 목표를 달성하기 위해 높은 ESA 용량을 투여하면 심혈관 위험이 증가합니다[3]. ESA 치료와 관련된 안전 문제로 인해 전 세계적으로 사용 및 용량이 감소했습니다.
또한 빈혈이 있는 CKD 환자의 약 10%는 ESA에 적절하게 반응하지 않으며 목표 Hb를 달성하기 위해 높은 ESA 용량이 필요합니다[4].
저산소증 유발 인자 프롤릴 수산화효소 억제제(HIF-PHI)는 CKD 빈혈 치료를 위해 임상 개발 중인 약물 종류입니다. HIF-PHI는 세포 산소 수준과 무관하게 저산소증에 대한 신체의 자연적 반응을 활성화하여 Hb 수준을 증가시킵니다[5]. 록사두스타트는 3상 임상[6-8]에서 안전성과 유효성을 입증한 경구투여형 HIF-PHI로 최근 중국과 일본에서 투석의존성 및 비투석성 CKD 환자의 빈혈 치료제로 승인됐다. 투석 의존성 CKD 환자의 빈혈 치료용. 록사두스타트는 현재 투석 의존성 및 비투석 의존성 환자 모두에 대해 국제적으로 조사되고 있습니다.
록사두스타트는 1상 산화(사이토크롬 P{0}}C8) 및 2상 접합(우리딘 이인산-글루쿠로노실트랜스퍼라제[UGT1A9]를 통한 글루쿠론화)을 통해 주로 대사되는 친유성 산입니다. 록사두스타트는 간으로 활발하게 운반되어 다음으로 배설됩니다.신장. 또한, roxadusstat는 인간 혈장의 단백질, 주로 알부민에 강하게 결합됩니다(99%)[9].
장애가 있는 환자에서신장요독 독소의 축적에 의한 효소 억제 및 수송 단백질 및 효소의 발현 감소로 인해 간 기능, 간 대사 및 수송이 감소될 수 있습니다. 신장 및 간 기능 장애의 조합은 CKD 치료에 사용되는 약물의 약동학 및 제거율 변경에 기여할 수 있습니다[10-12]. 록사두스타트는 비투석 의존성 또는 투석 의존성인 신장 기능의 정도가 다른 CKD 환자에게 사용되기 때문에 록사두스타트의 약동학 및 순환 대사산물의 특성을 잘 파악하는 것이 중요합니다. 이 1상 연구는 신장 기능이 심하게 손상되었거나 말기 신장 질환(ESRD)이 있는 대상에서 록사두스타트의 단일 100-mg 용량의 약동학, 대사 프로필, 약력학, 안전성 및 내약성을 조사하기 위해 수행되었으며, 정상적인 신장 기능을 가진 피험자에서.
2 방법
2.1 연구 종점
1차 평가변수에는 (1) 정상인의 혈장과 소변에서 록사두스타트와 순환 대사산물(O-글루쿠로나이드, O-글루코사이드, 하이드록시 록사두스타트의 황산염)의 약동학 평가가 포함되었습니다.신장기능, 심하게 손상된 신장 기능, 연속 보행 복막 투석(CAPD) 또는 자동 복막 투석(APD)에 대한 ESRD 및 혈액 투석(HD) 또는 혈액투석여과(HDF)에 대한 ESRD; 및 (2) HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 대상에서 록사두스타트 및 그 대사물의 약동학에 대한 투석의 효과. 2차 평가변수는 약력학(에리트로포이에틴 측정으로 평가)과 록사두스타트의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 또한, HD/HDF에 대한 중증 신장 기능 장애 또는 ESRD가 있는 피험자와 정상적인 신장 기능을 가진 피험자 간에 록사두스타트의 약동학 및 순환 대사 산물을 비교했습니다.
2.2 연구 설계
이는 2016년 12월과 2017년 12월 사이에 독일의 한 임상 단위와 영국의 한 임상 단위에서 수행된 1상 공개 라벨 연구입니다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT02965040, EudraCT 번호: 2015-002565- 28). 정상인의 경우신장기능, 심하게 손상된신장기능 또는 CAPD 또는 APD에서 ESRD가 있는 사람들의 경우, 연구에는 −30일에서 −3일 사이의 스크리닝 기간, 이후 −2일째 병원 입원 및 1일에 단일 100-mg 용량의 경구 록사두스타트 치료가 포함되었습니다. 1일째. 록사두스타트의 약동학 및 순환 대사 산물(O-글루쿠로나이드-, O-글루코사이드- 및 하이드록시-록사두스타트의 황산염)에 대한 평가가 혈장(1일-6일) 및 소변(1일-1일)에서 모든 대상체에서 수행되었습니다. 4). 연구 종료 방문(ESV)은 마지막 평가 또는 조기 중단 후 5-9일에 발생했습니다(그림 1a). HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 피험자의 경우 2회 치료 기간 동안 단일 시퀀스 설계를 사용하여 록사두스타트의 약동학에 대한 투석 효과를 평가했습니다. 이 연구에는 스크리닝 기간(-30일에서 3일), 치료 기간 1(P1, 2일부터 6일), 휴약 기간(1-3주), 치료 기간 2(P2, 1일부터 6일째), 그리고 ESV는 P2의 마지막 평가 또는 조기 철수 후 5-9일입니다. 치료 P1 동안 피험자는 해당 주의 첫 번째 투석 세션의 날(-2일)에 병원에 입원했으며 4-h 투석 세션 완료 후 2시간 후에 경구 록사두스타트 100mg의 단일 투여가 발생했습니다. 1일째에. 치료 P2 동안, 피험자들은 그 주의 두 번째 투석 세션 전날(-1일차)에 병원에 입원했고 {{ 46}} 1일째에 1시간의 투석 세션. 모든 환자에 대해 록사두스타트 투여 약 3시간 전에 식사가 제공되었으며, 그 후에는 투여 전에 음식과 물이 허용되지 않았습니다. 투여 후, 환자는 2시간 이상 동안 음식과 물 섭취를 삼가해야 했습니다. roxadusstat의 100- mg 용량은 이전 연구의 결과를 기반으로 한 안전성 문제 없이 잠재적인 노출 증가를 허용하기 때문에 선택되었습니다[13-15]. 또한, 이 용량 수준은 록사두스타트 및 그 대사물의 농도를 평가하기에 충분한 것으로 간주되었습니다. 록사두스타트와 그 대사물의 약동학 평가는 각 치료 기간 동안 혈장(1-6일)과 소변(1-4일)에서 수행되었습니다(그림 1). 록사두스타트의 혈장 단백질 결합을 1일째에 평가했습니다.
2.3 연구 인구
피험자는 18-75세였습니다(정상적인 피험자는 제외).신장기능, 40-75세) 체중 45-160kg. 정상적인 신장 기능을 가진 피험자는 투여 전 추정 사구체 여과율(eGFR)이 90mL/min/1.73m2 이상이었습니다. 신장 기능이 심하게 손상된 피험자는 투석을 받지 않았고 사전 eGFR을 가지고 있었습니다.<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">신장이전에 속효성 ESA로 치료받은 기능 또는 ESRD는 입원 전 14일 이상 치료를 중단해야 합니다.
정상인 과목신장기능 연령 40세 이상 및 65세 미만은 평균 맥박이 < 45 또는 > 90 bpm인 경우 제외됨, 평균 수축기 혈압(SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg, 평균 이완기 혈액(DBP) < 50="" mmhg="" 및=""> 90 mmHg(-2일); 반면, 65세 이상 75세 이하의 정상 신장 기능을 가진 피험자는 평균 맥박이 있는 경우 제외되었습니다.<45 or="">90bpm, 평균 SBP<90 mmhg="" and="">160mmHg, 평균 DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2. 심한 장애가 있는 대상신장평균 맥박이 있는 경우 기능 또는 ESRD가 제외되었습니다.<45 or="">90bpm; 평균 SBP<90 mmhg="" and="">160mmHg; 평균 DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>1일 2g 또는 비스테로이드성 소염제. 모든 피험자에 대해 병원 입원 전 2주 이내에 비필수적인 처방 또는 비처방 약물의 사용은 제외 기준이었습니다.
본 연구는 헬싱키 선언의 윤리적 원칙, Good Clinical Practice, International Council on Harmonization 가이드라인 및 해당 법률 및 규정에 따라 수행되었습니다. 임상 연구 프로토콜은 독립 윤리 위원회에 의해 검토 및 승인되었으며 모든 피험자는 서면 동의서에 서명했습니다.
2.4 연구 평가
투여 전부터 투여 후 120시간까지 주변에 배치된 IV 캐뉼러를 통해 또는 팔뚝 정맥에 직접 정맥 천자를 통해 록사두스타트 및 그 대사물의 농도를 측정하기 위해 일련의 혈액 샘플을 수집했습니다. 헤파린 나트륨이 들어 있는 4-mL 튜브에 혈액을 채혈했습니다. HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 대상의 경우 P2 동안 투석 시작부터 끝까지 동맥 및 정맥 접근 라인에서 혈액 샘플도 수집했습니다. 혈장 내 록사두스타트에 대한 약동학적 평가에는 최대 농도(Cmax), 투여 시점부터 무한대까지 외삽된 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCinf), 겉보기 총 전신 청소율(CL/F), 모 화합물의 분획 또는 전신적으로 사용 가능한 대사체 비결합(fu), Cmax까지의 시간(Tmax), 최종 제거 반감기(t½), 48시간의 투여 간격을 기준으로 한 유효 반감기(유효 t1/2), 겉보기 분포 용적(Vz) /에프). 록사두스타트의 대사산물에 대한 약동학적 평가는 Cmax, AUCinf, tmax, t½ 및 대사산물 대 모비(MPR)였습니다. 록사두스타트 및 그 대사물의 소변 평가는 소변 샘플을 사용할 수 있는 경우에만 수행되었으며 신장 청소율(CLR) 및 시간 무한대까지 외삽된 투여 시간부터 소변으로 배설된 약물의 누적 양이 포함되었습니다(Aeinf). 결합되지 않은 농도에서 파생된 매개변수는 fu를 통해 혈장 및 소변에서 계산되었습니다. 소변 샘플은 투여 전부터 투여 후 72시간까지 수집되었습니다. 투석액 샘플은 각 투석 주기 후 투여 후 24시간까지 CAPD/APD에서 ESRD가 있는 대상과 투석 시작부터 끝까지 HD/HDF에서 ESRD가 있는 대상에서 수집되었습니다. 투석액 샘플을 사용하여 록사두스타트 및 그 대사산물에 대한 투석 청소율(CLD)을 계산하고 록사두스타트에 대한 투석으로 제거된 용량 비율(PD)을 계산했습니다. 혈액, 소변 및 투석액 샘플링 시점은 보충 방법에 보고됩니다. 혈장 및 소변에서 록사두스타트와 그 대사물의 농도는 이전에 European Medicines Agency Bioanalytical Method Validation Guidance(2011년 7월 21일)에 따라 검증된 방법을 사용하여 탠덤 질량 분석과 결합된 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정되었습니다. 록사두스타트와 그 대사산물에 대해 다양한 분석 방법이 사용되었으며, 이들 모두는 생물학적 매트릭스에서 고체상 추출 후 역상 C18 크로마토그래피 컬럼에서 분리하고 양성 터보 이온을 사용하는 4000 QTrap 질량 분석기에서 탠덤 질량 분석 검출을 기반으로 합니다. 스프레이 이온화. 각 화합물에 대해 해당 안정 동위원소 표지를 내부 표준으로 사용했습니다.
약동학 매개변수는 Phoenix® 6.2(또는 그 이상)(Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA)를 사용하여 계산되었습니다.
록사두스타트의 약력학은 투여 전부터 각 치료 기간의 6일째까지(투여 전부터 투여 후 120시간까지) 에리트로포이에틴 수준을 측정하여 평가했습니다. 약력학적 매개변수에는 기준선 수정된 최대 관찰 효과(Emax), 기준선에 대해 수정된 마지막 정량화 가능한 샘플까지의 유효 곡선 아래 면적(AUCE, 마지막), 기준선에 대해 수정된 최대 에리트로포이에틴 효과 시간(tmax, EPO)이 포함되었습니다. 연구 전반에 걸쳐 부작용(AE), 활력 징후, 임상 실험실 테스트, 일상적인 12-유도 심전도 및 24-시간 연속 심박수 측정을 모니터링하여 안전성을 평가했습니다. AE는 연구 약물이 투여된 피험자 또는 연구 절차를 겪었지만 이 치료와 반드시 인과 관계가 있지는 않은 피험자에서 발생하는 모든 비정상적인 의학적 발생입니다. AE는 생명을 위협하거나 사망, 정상적인 생활 기능 수행 불능, 선천적 기형 또는 선천적 결함, 입원 또는 기타 의학적으로 중요한 사건을 초래한 경우 조사자가 '심각한' 것으로 간주했습니다.
2.5 통계 분석
인구통계학적/기준선 특성 및 약동학적 및 약력학적 매개변수는 기술 통계를 사용하여 요약되었습니다. 약동학 분석 세트(PKAS)에는 록사두스타트를 1회 이상 투여하고 1개 이상의 약동학적 매개변수를 결정하는 데 사용할 수 있는 혈장 농도가 있는 피험자가 포함되었습니다. 약력학 분석 세트(PDAS)에는 록사두스타트를 1회 이상 투여하고 1개 이상의 약력학적 매개변수를 결정할 수 있는 혈장 농도를 가진 안전성 분석 세트(SAF)의 모든 피험자가 포함되었습니다. SAF는 록사두스타트를 1회 이상 투여받은 모든 등록 대상으로 구성되었습니다. 선형 회귀 모델은 추정된 사이의 관계를 평가하는 데 사용되었습니다.신장기능(eGFR) 및 록사두스타트(CL/F, CLR)의 약동학 또는 순환 대사 산물(CLR)의 약동학. HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 피험자에서 록사두스타트 및 그 대사물의 약동학에 대한 투석의 효과를 평가하기 위해, 치료 기간을 다음과 같은 혼합 효과 분산 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 자연 로그 변환된 Cmax 및 AUCinf를 분석했습니다. 고정 효과 및 무작위 효과로 대상. 록사두스타트의 약동학에 대한 신장 기능의 영향을 평가하기 위해, ANCOVA(공분산 분석) 모델을 사용하여 자연 로그 변환된 Cmax 및 AUCinf를 분석했습니다.신장고정 효과로 기능하고 연령, 성별 및 체중을 공변량으로 사용합니다. 이 연구의 대상 모집단은 종속 변수 CL/F와 독립 변수 eGFR의 단순 선형 회귀 모델링에서 회귀 기울기에 대해 95% CI의 적절한 정밀도를 제공했습니다. 잔차 및 eGFR에 대해 각각 표준 편차(SD)가 0.88 및 39.62라고 가정할 때 48명의 대상자의 표본 크기는 회귀 기울기.
시스탄체 살사 혜택~을 위한신장
3개의 결과
3.1 피험자 처분
73명의 선별된 피험자 중 34명(46.6%)이 연구에 등록되었고 록사두스타트(정상신장함수, n=12; 심하게 손상된신장함수, n=9; CAPD의 ESRD, n=1; HD/HDF의 ESRD, n=12). 모든 피험자는 SAF, PKAS 및 PDAS에 포함되었습니다. 인구 통계 및 기준선 특성은 표 1에 보고되어 있습니다.
3.2 록사두스타트의 혈장 약동학
록사두스타트의 혈장 농도-시간 프로파일은신장정상적인 기능을 가진 사람들보다 장애가 있습니다. HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 대상에서 치료 P1(투석 완료 후 2시간 후 투여)과 치료 P2(투석 시작 2시간 전에 투여) 간에 록사두스타트의 혈장 농도-시간 프로파일에는 의미 있는 차이가 없었습니다(그림 2). ). CAPD에서 ESRD가 있는 유일한 피험자에 대한 록사두스타트의 혈장 농도-시간 프로파일은 신장 기능이 심하게 손상된 피험자에서 관찰된 것과 비슷했습니다. 이 주제에 대한 추가 분석은 수행되지 않았습니다.
AUCinf는 심각한 장애가 있는 피험자에서 더 높았습니다.신장HD/HDF에 대한 기능 및 ESRD는 정상 신장 기능을 가진 사람들과 비교한 반면, 평균 Cmax 및 t1/2는 모든 그룹에서 비슷했습니다(표 2). 평균 유효 t1/2는 정상인에서 9.7시간이었습니다.신장기능, 심각한 장애가 있는 피험자에서 14.9시간신장기능 및 투석 전후에 투여된 HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 대상에서 각각 15.1시간 및 15.9시간. Tmax 중앙값은 다른 모든 그룹보다 정상적인 신장 기능을 가진 대상에서 더 짧은 경향이 있습니다. Vz/F는 심각한 장애가 있는 피험자에서 유사했습니다.신장기능 및 HD/HDF에 대한 ESRD와 함께 정상 신장 기능을 가진 대상체에 비해 낮았습니다. HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 대상에서 록사두스타트의 약동학적 매개변수는 치료 P1(투석 후 투여) 및 치료 P2(투석 전 투여)에서 비슷했습니다. 혈장 내 록사두스타트의 평균 fu는 정상인보다 신장 기능이 심하게 손상된 피험자 또는 HD/HDF에서 ESRD가 있는 피험자에서 더 높았습니다.신장기능이 있었고 투석의 영향을 받지 않았습니다(표 2).
록사두스타트의 약동학적 매개변수와 절대 eGFR의 선형 회귀 분석은 CL/F, CLR, CLu/F 및 CLR과 eGFR 사이에 양의 상관관계를 보여주었습니다(보충 표 S1). 의 효과에 대한 평가신장록사두스타트의 약동학에 대한 기능은 AUCinf의 기하 최소 제곱 평균 비율(GMR)(90% 신뢰 구간[CI])이 심각한 장애가 있는 대상체에서 223%(185, 268)임을 보여주었습니다.신장기능 및 195%(165, 229) HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 대상은 정상인에 비해신장Cmax GMR에서는 그룹 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았으며, 신장 기능이 심하게 손상된 피험자와 HD/ESRD가 있는 피험자의 비율은 1{22}}7%와 1{24}}2%였습니다. 각각 HDF(보충 표 S2). 록사두스타트의 노출에 대한 투석의 효과를 평가하는 ANOVA는 총 AUCinf(99[92, 106]) 및 Cmax(102[91, 114])에 대한 GMR(P2/P1) 및 90% CI, 그리고 AUCinf의 경우, u(104 [95, 113]) 및 Cmax,u(107 [93, 123])는 80-125%의 등가 범위 내에 있었으며, 이는 HD/HDF가 록사두스타트의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았음을 시사합니다(보충 표 S3 ). HD/HDF(P2)에서 ESRD가 있는 피험자의 경우, 록사두스타트의 CLD(평균[SD], 0.128[0.0584L/h])는 CL/F와 비교하여 낮았습니다. 총 2.34%(SD, 1.26%)의 록사두스타트가 투석 중에 추출되었습니다(총 용량에서 계산). 또한 동맥 및 정맥 접근 라인에서 록사두스타트 및 대사 산물의 혈장 농도는 비슷했습니다(보충 표 S4). 따라서 록사두스타트와 그 대사물은 4-시간 투석 세션에서 크게 제거되지 않았습니다.
3.3 록사두스타트 대사물의 혈장 약동학
록사두스타트의 3가지 순환 대사산물의 혈장 농도-시간 프로파일은 그림 3에 나와 있습니다. 모든 그룹에서 세 대사 산물 모두의 혈장 농도는 평균 MPR과 함께 그들의 모체인 록사두스타트와 비교하여 낮았습니다.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">신장기능. O-글루코사이드-록사두스타트의 평균 Cmax는 신장 기능이 심하게 손상된 피험자 및 HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 피험자에서 더 높았지만, 하이드록시-록사두스타트의 황산염에 대한 평균 Cmax는 중증 신장 기능 장애가 있는 피험자에서 관찰되었습니다.신장기능. 세 가지 대사 산물 모두에서 가장 높은 평균 t1/2는 신장 기능이 심하게 손상된 대상체와 HD/HDF에서 ESRD가 관찰되었습니다.
선형 회귀 분석은 록사두스타트의 세 가지 대사 산물 모두에 대해 CLR과 eGFR 사이에 양의 상관 관계를 보여주었습니다(보충 표 S1). 정상인 대상에 비해신장O-glucuronide-, O-glucoside-, hydroxy-roxadustt의 황산염에 대한 AUCinf의 GMR은 심각한 장애가 있는 대상에서 각각 174%, 376% 및 210%였습니다.신장기능; HD/HDF에서 ESRD가 있는 대상에서 각각 253%, 294% 및 227%입니다. O-글루쿠로나이드-, O-글루코시드- 및 히드록시-록사두스타트의 황산염에 대한 Cmax의 동일한 비율은 신장 기능이 심하게 손상된 피험자에서 각각 74%, 170% 및 87%였습니다. HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 경우 각각 101%, 132% 및 107%입니다(보충 표 S2). O-glucuronide-, O-glucoside- 및 hydroxy-roxadusstat의 황산염에 대한 AUCinf의 GMR(P1/P2)은 각각 89%, 90% 및 96%였습니다. Cmax에 대한 동일한 비율은 각각 98%, 101% 및 102%였습니다. 모든 대사 산물에 대해 AUCinfand Cmax는 모두 80-125%의 등가 범위 내에 있었으며, 이는 HD 또는 HDF가 roxadusstat의 순환 대사 산물 노출에 유의한 영향을 미치지 않았음을 시사합니다(보충 표 S3).
3.4 소변 약동학
roxadusstat의 평균 Aeinf 및 CLR은 정상인에서 낮았습니다.신장HD/HDF에서 심각한 신장 장애가 있거나 ESRD가 있는 대상에서 기능이 감소했습니다. O-glucuronide-roxadustt는 정상인의 소변에서 우세한 대사 산물이었습니다.신장기능. 모든 대사 산물에서 Aeinf와 CLR은 신장 기능이 악화됨에 따라 감소했습니다(표 4).
3.5 적혈구 생성인자의 혈장 약력학
에리트로포이에틴에 대한 기준선 보정 AUCE, last 및 Emax는 중증 장애가 있는 대상에서 더 높았습니다.신장기능 또는 HD/HDF에서 ESRD가 있는 사람은 정상인보다신장기능. 에리트로포이에틴의 중앙값 Tmax는 신장 기능 그룹 간에 차이가 없었고 8시간에서 12시간 사이였습니다. 정상인에서 에리트로포이에틴 수치는 투여 후 24시간에 거의 기준선으로 돌아왔습니다.신장그러나 신장 장애가 있는 피험자에서 투여 후 36-48시간까지 기준선 이상으로 유지되었습니다. 또한, 투석 전에 록사두스타트를 투여한 경우(P2), 에리트로포이에틴(erythropoietin)은 기준선 보정된 AUCE를 의미하며, 투석 후 록사두스타트를 투여할 때 관찰된 것보다 last 및 Emax가 더 높았다(P1)(Table 5).
3.6 안전
연구 중단으로 이어지는 사망 또는 치료-응급 AE(TEAE)는 연구 전반에 걸쳐 보고되지 않았습니다. 심각한 빈혈이 있는 59-세 백인 여성이 심각한 빈혈 TEAE를 보고했습니다.신장기능. 이 사건은 요로 감염 후에 발생했으며 선별 기간 후에 관찰된 진행성 빈혈의 징후가 있었습니다. 빈혈은 적혈구 농축액을 수혈해야 했으며 연구 완료 후 해결된 것으로 간주되었습니다. 모두에 걸쳐신장기능 그룹에서 1명 이상의 피험자가 보고한 TEAE는 두통, 설사, 메스꺼움, 무력증 및 요로 감염이었습니다. 지속적인 심박수 모니터링은 기준선(-1일)과 비교하여 1일의 시간 일치 지점에서 평균 심박수의 임상 관련 변화를 나타내지 않았습니다.
시스탄체 허브향상시킬 수 있습니다신장 기능
4 토론
록사두스타트는 다양한 정도의 CKD 환자에게 처방되는 CKD 빈혈에 대한 효과적인 치료제입니다.신장기능. 이 연구에서는 단일 100-mg 용량의 경구 록사두스타트의 약동학, 대사 프로필 및 약력학이 다음의 정도에 의해 영향을 받는지 평가했습니다.신장기능 장애/손상, CAPD/APD 또는 HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 대상에서 록사두스타트 및 그 대사물의 약동학에 대한 투석의 효과를 조사했습니다. CAPD에 대한 ESRD가 있는 한 명의 피험자가 이 연구에 등록되었으므로 이 그룹에 대한 통계적 결론을 도출할 수 없었습니다. 그러나, 이 피험자의 약동학은 신장 기능이 심하게 손상된 피험자의 약동학과 유사한 경향이 있었습니다. roxadusstat에 대한 노출은 심각한 장애가 있는 피험자에서 약 두 배였습니다.신장기능 또는 HD/HDF에 대한 ESRD는 정상 신장 기능을 가진 사람들과 비교한 반면 Cmax는 영향을 받지 않았습니다. 이 발견은 CKD가 roxadusstat의 비신장 제거에 영향을 미친다는 것을 암시합니다. 아마도 순환에서 증가된 요독 독소의 존재 및 혈장 단백질, 약물 대사 효소 및 약물 수송체의 발현 및/또는 활성 변화를 초래하는 염증으로 인한 것일 수 있습니다[17, 18] . 록사두스타트는 주로 대사산물로 배설되었으며 록사두스타트 자체의 배설은 낮았다. 록사두스타트의 제거율은 신장 기능에 따라 변하지 않았습니다. 그러나 평균 혈장 농도-시간 프로파일의 모양은 장애가 있는 환자에서 달랐습니다.신장정상적인 신장 기능을 가진 대상과 비교하여 더 느린 흡수 및 초기 분포/제거 단계와 함께 기능. 이는 정상인에 비해 신장 기능이 심하게 손상된 피험자 또는 HD/HDF에 대한 ESRD가 있는 피험자의 유효 t1/2 증가에 반영됩니다.신장기능. 록사두스타트와 같은 다구획 동역학을 가진 약물의 경우, 유효 t1/2가 t1/2보다 약물 축적을 예측하는 데 더 적합한 매개변수로 간주됩니다[19]. 유효 반감기는 약물의 전체 혈장 농도-시간 프로파일을 고려하므로 총 제거율을 더 잘 반영할 수 있습니다. 혈장 중 결합되지 않은 록사두스타트의 비율은 정상 신장 기능을 가진 환자보다 신장 기능이 심하게 손상된 환자 또는 HD/HDF에서 ESRD가 있는 환자에서 더 높았습니다. 3가지 순환 대사산물의 AUCinf 및 말단 t1/2는 신장 기능이 정상인 대상보다 신장 기능이 심하게 손상된 대상 또는 HD/HDF에서 ESRD가 있는 대상에서 더 높았습니다. 록사두스타트의 모든 대사산물에 대해 평균 MPR은 모든 신장 기능 그룹에서 비슷했으며<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
록사두스타트의 단일 100-mg 용량은 다양한 정도의 피험자에서 내약성이 좋았습니다.신장기능. 심각한 빈혈이 있는 환자에서 요로 감염 후 심각한 TEAE가 발생했습니다.신장기능. 이 연구의 가능한 한계는 각 그룹에 등록된 적은 수의 피험자(모두 백인)와 한 명의 피험자의 등록으로 인해 CAPD 또는 APD에 대한 ESRD가 있는 피험자에 대한 통계 정보가 부족하다는 것입니다.
이 연구를 통해 우리는 환자에게 투여한 후 록사두스타트의 약동학 및 약력학에 대한 통찰력을 얻었습니다. 또한, 록사두스타트와 그 대사체가 HD/HDF에 의해 제거되지 않는다는 발견은 록사두스타트가 투석 전이나 후에 효과적으로 투여될 수 있음을 시사합니다. 이 연구의 임상적 함의는 록사두스타트가 다음의 정도에 관계없이 모든 피험자에서 내약성이 좋았다는 것입니다.신장손상.
5 결론에서
결론적으로, 이 연구는 정상인에서 록사두스타트와 순환 대사물의 약동학 및 약력학 프로필을 설명합니다.신장기능, 심하게 손상된 신장 기능 및 CAPD/APD 또는 HD/HDF에 대한 ESRD 및 roxadusstat 및 그 대사 산물의 AUC가 심각한 장애가 있는 대상체에서 더 높음을 보여줍니다.신장HD/HDF의 기능 또는 ESRD는 정상신장반면 Cmax는 신장 손상에 영향을 받지 않았습니다. Roxadustt 및 그 대사 산물은 HD/HDF에 의해 유의하게 제거되지 않았습니다.
시스탄체 튜불로사방지신장병, 샘플을 받으려면 여기를 클릭하십시오
감사의 말의학 저술/편집 지원은 미국 일리노이주 시카고에 있는 OPEN Health Medical Communications의 Rosalba Satta 박사와 Elizabeth Hermans 박사가 제공했으며 연구 후원자가 자금을 지원했습니다.
선언
자금 조달Roxadustt는 FibroGen, AstraZeneca 및 Astellas에서 개발 중입니다. 이 연구는 Astellas Pharma, Inc.의 지원을 받았습니다.
이해 상충V. Kerbusch는 연구 수행 중 및 제출된 작업 외부에서 Astellas Pharma, Inc.로부터 개인 수수료를 보고했습니다. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel 및 R. Kasper는 연구를 수행하는 동안 Astellas Pharma, Inc.의 직원이었습니다. P. Galletti는 연구를 수행하는 동안 Astellas Pharma, Inc.와 계약했습니다. D. Groenendaal-van de Meent는 Astellas Pharma, Inc.의 직원입니다. G. Klein은 공개할 것이 없습니다.
윤리적 승인인간 참가자를 대상으로 한 연구에서 수행된 모든 절차는 기관 및/또는 국가 연구 위원회의 윤리 기준과 1964년 헬싱키 선언 및 그 이후의 수정 사항 또는 유사한 윤리 기준을 따릅니다. 연구 프로토콜(NCT02965040)은 두 개의 독립 윤리 위원회(East of England –Cambridge East Research Ethics Committee 및 Technische Universität Műnchen, 사전 동의서)에 의해 검토 및 승인되었습니다. 모든 연구 참가자는 서면 동의서에 서명했습니다.
데이터 공유연구자는 www.clinicalstudydatarequest.com에서 Astellas가 후원하는 임상 시험의 익명화된 참가자 수준 데이터, 시험 수준 데이터 및 프로토콜에 대한 액세스를 요청할 수 있습니다. 데이터에 대한 Astellas 기준에 대한 공유는 Study -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx를 참조하십시오.
저자 기여DGM, MA 및 VK는 연구 개념 및 설계에 기여했습니다. BBF, PG, GKK 및 VK는 데이터 수집에 기여했습니다. GKK는 데이터의 분석과 해석에 기여했습니다. DGM, MA, RK 및 VK는 데이터의 분석 및 해석과 이 기사의 초안 작성에 참여했습니다. 모든 저자는 중요한 지적 내용에 대한 기사의 비판적 수정을 제공했습니다.
오픈 액세스이 기사는 Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.{2}} 국제 라이선스에 따라 라이선스가 부여되었습니다. 이 라이선스는 귀하가 원저자(들) 및 출처, 크리에이티브 커먼즈 라이선스에 대한 링크를 제공하고 변경 사항이 있는지 표시합니다. 이 기사의 이미지 또는 기타 제3자 자료는 자료에 대한 신용 한도에 달리 명시되지 않는 한 기사의 크리에이티브 커먼즈 라이선스에 포함됩니다. 자료가 기사의 크리에이티브 커먼즈 라이선스에 포함되어 있지 않고 의도한 사용이 법적 규정에 의해 허용되지 않거나 허용된 사용을 초과하는 경우 저작권 소유자로부터 직접 허가를 받아야 합니다. 이 라이센스의 사본을 보려면.
참고문헌
1. 배빗 JL, 린 HY. CKD에서 빈혈의 메커니즘. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
2. KDOQI, 국가신장기반. 만성 빈혈에 대한 KDOQI 진료지침 및 진료지침신장질병. 오전 J신장Dis, 2006. 47(5 Suppl 3): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. 만성 빈혈 환자의 빈혈 치료를 위한 적혈구 생성 촉진제와 관련된 안전성 문제에 대한 개요신장질병. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. 적혈구 생성 자극제 반응 저하. 신장학(칼튼). 2007;12(4):321–30.
5. 굽타엔, 위시 JB. 저산소증 유발 인자 프롤릴 수산화효소 억제제: CKD 환자의 빈혈에 대한 잠재적인 새로운 치료법. 오전 J신장디. 2017;69(6):815–26.
6. Akizawa T, et al. 만성 복막투석에서 록사두스타트의 간헐적 경구 투여신장빈혈이 있는 질병 환자: 무작위, 3상, 다기관, 공개 라벨 연구. 거기에 Apher 다이얼. 2019;24(2):115–25.
7. Chen N, et al. 장기 투석을 받는 환자의 빈혈에 대한 록사두스타트 치료. N 영어 J Med. 2019;381(11):1011–22.
8. Chen N, et al. 다음 환자의 빈혈에 대한 록사두스타트신장투석을 받지 않는 질병. N 영어 J Med. 2019;381(11):1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. 건강한 대상에서 록사두스타트의 약동학, 안전성 및 내약성에 대한 오메프라졸의 다중 용량 효과. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018;43(6):685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. CKD가 시토크롬 P{1}}매개 약물 대사에 미치는 영향 고급 만성신장디. 2016;23(2):67–75.
11. Liu B, et al. 만성질환의 대사효소계와 수송경로신장질병. Curr 약물 Metab. 2018;19(7):568–76.
12. Matzke GR, et al. 급성 및 만성 환자의 약물 투여 고려신장질병 - 임상 업데이트신장질병: 글로벌 성과 개선(KDIGO). 신장 국제 2011;80(11):1122–37.
13. Akizawa T et al. 만성 빈혈이 있는 ESA-naive 및 ESA 전환 환자에서 주 3회 경구 록사두스타트신장혈액 투석에 대한 질병: 2개의 3상 연구 결과. 거기에 Apher 다이얼. 2019.13468.
14. Chen N, et al. 장기 투석을 받는 환자의 빈혈에 대한 록사두스타트 치료. N 영어 J Med. 2019;381(11):1011–22.
15. Chen N, et al. 다음 환자의 빈혈에 대한 록사두스타트신장투석을 받지 않는 질병. N 영어 J Med. 2019;381(11):1001–10.
16. 유럽의약품청. 생물분석법 밸리데이션 가이드라인. 인체용 의약품 위원회(CHMP). 2012년 2월 1일 발효. [2019년 12월 20일 인용]; 2019년 12월 20일에 액세스함.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. 환자의 간 약물 대사 및 수송신장질병. Am J 신장 Dis. 2003;42(5):906–25.
18. Rowland Yeo K, et al. 신장애 환자의 약물 약동학 모델링 및 예측. 전문가 Rev Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.
19. Akizawa T, et al. 일본 혈액투석 중 빈혈이 있는 CKD 환자를 대상으로 한 경구 록사두스타트에 대한 3상, 무작위, 이중 맹검, 활성 대조약(Darbepoetin Alfa) 연구. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.
20. Locatelli F, et al. 만성 빈혈 치료를 위한 저산소증 유발 인자 표적화신장질병 환자. J Nephrol입니다. 2017;45(3):187–99.
