신장 섬유증의 효과적인 치료: 티오레독신 도메인 함유 5(TXNDC5)
Mar 17, 2022
자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com
2부:소포체 단백질 TXNDC5는 신장 섬유아세포에서 TGF 신호를 강화하여 신장 섬유증을 촉진합니다
Yen-Ting Chen, Pei-Yu Jhao & et al.
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신장 섬유증, 거의 모든 유형의 일반적인 병리학 적 징후만성 신장 질환(CKD), 종종 확산 신장 흉터를 초래하고 말기 신장 질환에 걸리기 쉽습니다. 현재로서는 효과적인 치료법이 없다.신장 섬유증. 최근에 우리 연구실은 ER 상주 단백질을 확인했습니다.5를 포함하는 티오레독신 도메인(TXNDC5), 심장의 중요한 매개체로서섬유증. CKD 환자의 신장 생검 표본에 대한 전사체 분석에서 현저한 TXNDC5가 밝혀졌습니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)TXNDC5의 잠재적인 역할을 시사하는 섬유성 신장의 상향조절(5를 포함하는 티오레독신 도메인) 안에신장섬유증. 여러 형광 리포터 마우스 라인을 사용하여 TXNDC5 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)섬유성 마우스 신장의 콜라겐 분비 섬유아세포에서 특이적으로 상향조절되었다. 또한, 우리는 TXNDC5가 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)TXNDC5는 인간 신장 섬유아세포(HKF)에서 TGF{0}} 유도 섬유성 반응에 필요한 반면 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)과발현은 HKF 활성화, 증식 및 콜라겐 생성을 촉진하기에 충분했습니다. 기계적으로, 우리는 TXNDC5가 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)ATF{0}}의존성 ER 스트레스 경로에 의해 전사적으로 조절되는 ATF는 번역 후 안정화 및 신장 섬유아세포에서 I형 TGF-수용체의 상향 조절을 통해 TGF-신호전달 활성을 강화함으로써 섬유유발 효과를 매개합니다. 타목시펜 유도성, 섬유아세포 특이적 Txndc5 녹아웃 마우스 라인을 사용하여, 우리는 신장 섬유아세포에서 Txndc5의 삭제가 확립된신장섬유증, TXNDC5의 치료 가능성 제시 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)타겟팅신장섬유증및 CKD.
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이 연구에서 우리는 TXNDC5가 (5를 포함하는 티오레독신 도메인), 신장 섬유아세포에 풍부한 ER 상주 단백질 이황화 이성화효소는 의 병인에 결정적으로 기여합니다신장 섬유증. TXNDC5 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)CKD 환자의 신장과 다음의 마우스 모델에서 모두 상향 조절되었습니다.신장 섬유증UUO, uIRI 또는 FA 치료에 의해 유도됩니다. 기계적 조사에 따르면 TXNDC5 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)TGFBR1의 단백질 접힘과 안정성을 증가시켜 섬유전염성 TGF 신호를 강화하여 신장 섬유화를 촉진하여 과도한 ECM 단백질을 생성하는 신장 섬유아세포의 활성화 및 증식을 유도합니다. 또한 TGF- 1는 TXNDC5를 유도합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)신장 섬유아세포에서 증가된 ER 스트레스 수준 및 ATF{0}}의존적 전사 조절을 통한 발현. TXNDC5의 섬유화 촉진 효과와 일치 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)신장 섬유아세포에서 관찰, Txndc5의 전역적 결실 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)~로부터 보호하다신장섬유증UUO, uIRI 또는 FA에 의해 유도됩니다. Txndc5의 대상 삭제 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)콜라겐을 분비하는 신장 섬유아세포에서, 그러나 TEC, 내피 세포 및 족세포에서는 그렇지 않으면, 확립을 완화하고 진행을 감소시킬 수 있습니다.신장섬유증부상에 대한 응답으로. 종합하면, 이러한 결과는 TXNDC5의 새로운 인과적 역할을 보여줍니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)의 개발에신장섬유증TGFBR1 및 TGF{1}} 신호의 조절을 통해 이 데이터는 또한 TXNDC5를 타겟팅하는 것이 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)치료하거나 예방하기 위한 잠재적으로 강력한 치료적 접근입니다.신장섬유증및 CKD. 도 11D의 개략도는 TXNDC5의 조절 및 섬유화 기능을 설명합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)신장 섬유아세포에서.
TGF{0}} 신호는 다음 발달에 필수적인 역할을 합니다.신장섬유증(32-34). 신장 손상 후 TGF- 1는 손상된 TEC에서 방출되고 주변 신장 섬유아세포(4)에서 TGF{2}} 신호전달의 활성화를 유발합니다. TGF- 1는 TGFBR2에 결합하여 이를 모집합니다. 인산화하고 TGF-BR1을 활성화합니다. 그런 다음 인산화된 TGFBR1은 SMAD{9}}의존성 표준 TGF{10}} 신호 전달과 함께 SMAD 독립적인 비표준 TGF{13}} 신호 전달의 구성요소인 Ras 및 TAK1을 활성화합니다(35). 중화 항체({16}}) 또는 억제제(39,40)를 사용한 TGF 신호의 약리학적 억제는신장섬유증전임상 모델에서. 특히 사구체 여과율 저하를 늦추고 단백뇨를 개선하는 것으로 임상적으로 입증된 비특이적 포스포디에스테라제 억제제인 펜톡시필린(16,41)은신장섬유증Smad3/{1}매개 섬유화 효과(14)를 차단합니다. TGF- 1 경로 억제가 치료에 매력적인 전략으로 보이지만신장섬유증, 전부는 아니지만 대부분의 TGF{0}} 또는 TGF-수용체를 표적으로 하는 약리학적 제제는 임상 시험에서 직접적으로 실패했습니다(42). TGF 신호는 발달, 세포 분화, 조직 항상성 및 면역 반응에서 필수적인 생리학적 역할을 하기 때문에(43), TGF 신호의 직접적인 억제는 간(44) 및 심장 독성(45, 46). 여기에 제시된 결과는 TGF- 1가 TXNDC5의 상향조절을 유도하는 신장 섬유아세포에서 TGF- 1/ATF6/TXNDC5/TGFBR1 신호전달 축의 새로운 양성 피드백 루프를 나타냅니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)ER 스트레스 및 ATF 매개{0}전사 조절을 통해 TXNDC5 증가 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)수준은 TGFBR1의 접힘 및 안정성을 더욱 향상시켜 증폭된 TGF{1}} 신호 전달 및 후속 섬유화 반응을 유도합니다. TXNDC5 타겟팅 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)따라서 이 양성 피드백 루프를 깨고 신장 섬유화를 약화시켜 섬유성 TGF{0}} 신호 전달을 억제할 수 있습니다. TXNDC5의 섬유아세포 제한 특성은 또한 비섬유아세포에서 TGF{4}}의존적인 생리 기능을 방해할 위험을 피하기 위해 유리한 약물 표적이 됩니다.
글로벌 Txndc5 악용 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)삭제 마우스 라인, 우리는 TXNDC5의 손실을 입증했습니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)신장 손상에 대한 반응으로 신장 섬유화를 예방할 수 있습니다. 그러나 TXNDC5를 표적으로 하는지 여부를 결정하는 것이 임상적으로 더 적절합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)기존의 것을 억제하거나 해결할 수 있습니다.신장섬유증. 이 문제를 해결하기 위해 타목시펜 유도성 섬유아세포 특이적 Txndc5 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)조건부 녹아웃 마우스 라인(Txnd5ko)을 이용하였고, Txndc5의 유도를 보여주었다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)UUO 10일 후 신장 섬유아세포 결실신장섬유증확립되었으며(그림 11B)신장섬유증대조군 마우스보다 이 데이터는 TXNDC5를 표적으로 할 가능성을 강력하게 시사합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)진행을 막는 새로운 치료법으로신장섬유증CKD 환자에서. 참고로, BUN/크레아티닌 수치는 UUO 및 ulRI 모델에서 영향을 받지 않고 엽산에서 다소 가변적이라는 사실 때문에 현재 연구에 사용된 마우스 모델에서 혈액 요소 질소(BUN) 및 크레아티닌의 혈청 수치는 측정되지 않았습니다. 신증 모델(47-49). Txndc5의 영향을 확인하려면 추가 연구가 필요합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)치료 또는 예방 접근법에 의해 유도된 CKD 마우스 모델을 사용한 신장 기능의 결실신장섬유증및 CKD. 도 11D의 개략도는 TXNDC5의 조절 및 섬유화 기능을 설명합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)신장 섬유아세포에서.
TGF{0}} 신호는 다음 발달에 필수적인 역할을 합니다.신장 섬유증(32-34). 신장 손상 후 TGF- 1는 손상된 TEC에서 방출되고 주변 신장 섬유아세포(4)에서 TGF{2}} 신호전달의 활성화를 유발합니다. TGF- 1는 TGFBR2에 결합하여 이를 모집합니다. 인산화하고 TGF-BR1을 활성화합니다. 그런 다음 인산화된 TGFBR1은 SMAD{9}}의존성 표준 TGF{10}} 신호 전달과 함께 SMAD 독립적인 비표준 TGF{13}} 신호 전달의 구성요소인 Ras 및 TAK1을 활성화합니다(35). 중화 항체({16}}) 또는 억제제(39,40)를 사용한 TGF 신호의 약리학적 억제는신장섬유증전임상 모델에서. 특히 사구체 여과율 저하를 늦추고 단백뇨를 개선하는 것으로 임상적으로 입증된 비특이적 포스포디에스테라제 억제제인 펜톡시필린(16,41)은신장섬유증Smad3/{1}매개 섬유화 효과(14)를 차단합니다. TGF- 1 경로 억제가 치료에 매력적인 전략으로 보이지만신장섬유증, 전부는 아니지만 대부분의 TGF{0}} 또는 TGF-수용체를 표적으로 하는 약리학적 제제는 임상 시험에서 직접적으로 실패했습니다(42). TGF 신호는 발달, 세포 분화, 조직 항상성 및 면역 반응에서 필수적인 생리학적 역할을 하기 때문에(43), TGF 신호의 직접적인 억제는 간(44) 및 심장 독성(45, 46). 여기에 제시된 결과는 TGF- 1가 TXNDC5의 상향조절을 유도하는 신장 섬유아세포에서 TGF- 1/ATF6/TXNDC5/TGFBR1 신호전달 축의 새로운 양성 피드백 루프를 나타냅니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)ER 스트레스 및 ATF 매개{0}전사 조절을 통해 TXNDC5 증가 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)수준은 TGFBR1의 접힘 및 안정성을 더욱 향상시켜 증폭된 TGF{1}} 신호 전달 및 후속 섬유화 반응을 유도합니다. TXNDC5 타겟팅 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)따라서 이 양성 피드백 루프를 깨고 신장 섬유화를 약화시켜 섬유성 TGF{0}} 신호 전달을 억제할 수 있습니다. TXNDC5의 섬유아세포 제한 특성 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)또한 비섬유모세포에서 TGF{1}의존성 생리 기능을 방해할 위험을 피하기 위해 유리한 약물 표적이 됩니다.
글로벌 Txndc5 악용 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)삭제 마우스 라인, 우리는 TXNDC5의 손실을 입증했습니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)신장 손상에 대한 반응으로 신장 섬유화를 예방할 수 있습니다. 그러나 TXNDC5를 표적으로 하는지 여부를 결정하는 것이 임상적으로 더 적절합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)기존 신장을 억제하거나 해결할 수 있습니다.섬유증. 이 문제를 해결하기 위해 타목시펜 유도성 섬유아세포 특이적 Txndc5 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)조건부 녹아웃 마우스 라인(Txnd5ko)을 이용하였고, UUO 10일 후에 신장 섬유아세포에서 Txndc5 결실의 유도를 나타내었다.신장섬유증확립되었으며(그림 11B)신장섬유증대조군 마우스보다 이 데이터는 TXNDC5를 표적으로 할 가능성을 강력하게 시사합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)진행을 막는 새로운 치료법으로신장섬유증CKD 환자에서. 참고로, BUN/크레아티닌 수치는 UUO 및 ulRI 모델에서 영향을 받지 않고 엽산에서 다소 가변적이라는 사실 때문에 현재 연구에 사용된 마우스 모델에서 혈액 요소 질소(BUN) 및 크레아티닌의 혈청 수치는 측정되지 않았습니다. 신증 모델(47-49). Txndc5의 영향을 확인하려면 추가 연구가 필요합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)5/6 신장 절제술 및/또는 사이클로스포린/시스플라틴 치료로 유도된 CKD 마우스 모델, BUN 및 크레아티닌 수준의 명백한 변화가 있는 모델을 사용한 신장 기능의 결실(48).
Tendeseko 마우스에서 관찰된 섬유증 면적 감소의 크기는 Txndc 57mice에서 관찰된 것보다 상대적으로 낮았습니다. 이것은 Txndc5의 불완전한 삭제 때문일 수 있습니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)Cre-매개 재조합의 효율성과 관련된 신장 섬유아세포에서. 주거용 신장 섬유아세포는 섬유성 신장 질환(50), 상피에서 중간엽으로의 이행(EMT, refs. 51, 52) 및 내피에서 중간엽으로의 이행(EndoMT, ref.53)에서 흉터 형성 근섬유아세포의 주요 공급원으로 간주되지만 )의 발전에 기여하는 것으로 나타났다.신장섬유증. TXNDC5 때문에 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)또한 TEC 및 내피 세포의 일부에서도 발현되었지만 TXNDC5가 이러한 세포에서 EMTor EndoMTin을 촉진하여 신장 섬유 생성에 기여할 수도 있다는 가능성을 배제할 수 없습니다. 이 가설을 직접 검증하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. 그러나 현재 연구에 사용된 타목시펜 유도성, 섬유아세포 특이적 조건부 녹아웃 마우스 라인은 기원(예: TEC 또는 내피 세포)에 관계없이 Txndc5in 콜라겐 생성 활성 근섬유아세포의 결실을 허용합니다. Txndc5의 섬유아세포 특이적 결실이라는 개념 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)효과적으로 부상 후의 발달과 진행을 완화신장섬유증따라서 마우스에서 TXNDC5 여부는 변하지 않습니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)EMT 또는 EndoMT 매개 신장 섬유화에서 어떤 역할을 합니다.
TGF- 신호전달은 일반적으로 중추 매개체로 간주되지만신장섬유증, TGF-신호전달 자체는 신장 조직의 항상성과 건강을 유지하는 데 필수적일 수 있습니다. 예를 들어, 신세뇨관 세포에서 Tbgbr2의 조건부 결실은 증가된 NF-kB 신호전달 및 신장 염증을 유발합니다(54). 수집 덕트에서 Tbgbr2의 삭제는 악화신장섬유증UUO에 대한 반응으로, 아마도 상피 세포와 간질 세포 사이의 측분비 TGF 신호를 강화함으로써(55). Neelisetty et al의 연구에서 Colla{4}}Cre/ERT2*를 사용하여 기질 생성 간질 세포에서 Tbgbr2의 선택적 삭제 Tgfbr2 및 Tenascin C-Cre/ERT*Tgfbr2M 마우스는신장 섬유증UUO 또는 aristolochic acid에 의해 유도되어(56), 이는 신장 섬유아세포에서 TGF 신호를 폐지하는 것이 부상 후 감소에 충분하지 않을 수 있음을 시사합니다.신장섬유증. 여기에서 우리는 섬유아세포 특이적 Txndc5가 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)삭제(Colla2-Cre/ERT2*Txndc5 사용) (5를 포함하는 티오레독신 도메인)감소된 TGFBR1, TGF- 신호전달 활성 및섬유증신장에서. Txndc5의 삭제 관찰 (5를 포함하는 티오레독신 도메인), 그러나 Tgfbr2가 아닌, 신장 섬유아세포/간질 세포에서 감소신장섬유증Txndc5의 삭제를 제안합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)TGF 신호와 무관한 추가적인 항섬유화 효과가 있을 수 있습니다. 실제로, 우리는 이전에 심장 섬유아세포에서 TXNDC5가 (5를 포함하는 티오레독신 도메인), PDI로서 또한 ECM 단백질의 접힘 및 생산을 촉진하여 섬유화를 촉진합니다(17). Txndc5도 가능합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)결실은 PDGF, CCN2, Hedgehog 및 HIF{3}} 신호 전달(57)과 같은 TGF 수용체와 무관한 섬유성 신호 전달 경로를 추가로 억제하여 신장에서 항섬유증 효과를 강화할 수 있습니다. 이러한 가설을 직접 테스트하려면 추가 실험이 필요합니다.
결론적으로, 본 연구는 신장 섬유아세포가 풍부한 ER 단백질 TXNDC5의 필수적이고 이전에 인식되지 않은 역할을 밝혀냈습니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)의 발병 기전에서신장섬유증. 실험적 증거는 TXNDC5가 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)촉진신장섬유증신장 섬유아세포에서 TGFBR1의 접힘 및 안정성을 향상시켜 TGF-신호전달 활성을 증가시켜 과도한 근섬유아세포 전환분화, 증식 및 ECM 생성을 유도합니다. Txndc5의 대상 삭제 (5를 포함하는 티오레독신 도메인)신장 섬유아세포에서 손상 후의 발달 및 진행으로부터 보호신장섬유증. 이러한 결과는 TXNDC5를 표적으로 함을 시사합니다. (5를 포함하는 티오레독신 도메인)치료 또는 예방을 위한 새롭고 강력한 접근법이 될 수 있습니다.신장 섬유증및 CKD.
참조
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