중증 AKI 치료를 위한 탯줄 중간엽 줄기세포 수혈의 효능: 무작위 대조 시험 프로토콜
Nov 23, 2023
추상적인
소개급성 신장 손상(AKI)은 높은 사망률, 긴 입원 기간 및 높은 의료 자원 소비와 관련된 흔하고 심각한 임상 문제입니다. AKI 생존자의 약 4분의 1이 만성 신장 질환을 앓게 됩니다. 중간엽 줄기세포(MSC)는 항아포토시스, 면역조절, 항산화 및 혈관신생 촉진 특성을 지닌 다능성 줄기세포입니다. 따라서 MSC는 AKI 치료를 위한 잠재적인 새로운 치료법으로 간주되어 왔습니다. 여러 임상 시험이 수행되었지만 결과는 일관되지 않았습니다. 이 시험에서는 MSC가 중증 AKI 환자의 신장 회복과 사망률을 개선할 수 있는지 여부를 조사했습니다.방법 및 분석중증 AKI를 앓고 있는 100명의 피험자가 환자 맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 병행 설계 임상 시험에 참여하게 됩니다. 참가자는 0일과 7일에 2회 용량의 MSC 또는 위약(식염수)을 받도록 무작위로 배정됩니다. 신장 손상 및 회복의 요로 바이오마커는 시중에서 판매되는 ELISA 키트를 사용하여 측정됩니다. 주요 결과 측정은 MSC 주입 후 처음 28일 이내에 신장 기능 수준의 변화입니다.윤리와 보급이 연구는 중국 PLA 종합병원 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 연구 결과는 대중 및 과학 채널을 통해 전파될 예정입니다.체험등록번호NCT04194671.
소개
급성 신장 손상(AKI)은 신장 기능의 갑작스러운 상실을 특징으로 하는 세계적인 공중 보건 문제로, 이는 질병률과 사망률에 중요한 영향을 미칩니다.1-3 높은 혈청 크레아티닌은 AKI 환자의 사망 위험 증가와 관련이 있습니다. 중증 AKI 환자, 즉 48시간 이내에 기준 크레아티나인이 두 배로 증가하거나 12시간 이상 동안 소변량이 0.5 mL/kg/hour 미만인 환자는 사망 가능성이 더 높습니다. 경증 AKI 환자보다4-6 수술, 저산소증, 약물, 패혈증, 염증, 기계적 외상, 카테터 기반 중재,7 혈역학적 불안정성 및 이식 후 절차와 같은 다양한 요인이 AKI를 유발할 수 있습니다.8 AKI는 주로 허혈-재관류 손상(IRI), 감염 및 약물로 인해 발생하며 AKI는 만성 신장 질환(CKD) 또는 심지어 말기 신장 질환으로 진행될 수 있습니다.9 10 대략 AKI 생존자의 25%에서 CKD가 발생합니다. 11 대증치료와 지지치료를 포함한 AKI 치료의 효과는 여전히 불충분합니다. 따라서 중증 AKI를 치료하기 위한 효과적인 치료 전략을 개발하는 것이 중요합니다.
AKI의 발병기전에는 급성 세뇨관 손상, 활성산소종(ROS) 생성, 염증 반응 활성화, 세뇨관 상피 세포 사멸, 염증 세포 침윤 및 전염증성 사이토카인의 광범위한 방출이 포함됩니다.12-16 따라서 면역 반응을 감소시키고 신장 조직을 개선합니다. 손상은 AKI에 대한 잠재적인 치료 접근법입니다.
중간엽줄기세포(MSC)는 많은 인간 질병에 대한 세포 기반 치료법에 사용되어 왔습니다.17 MSC의 치료 효과는 측분비 효과에 기인합니다. MSC는 면역 조절, 항염증, 항산화, 항아포토시스 및 회복 특성을 갖는 것으로 제안되었습니다.18 19 MSC는 동물 모델에서 급성 IRI를 상당히 약화시킵니다.20-25 따라서 AKI 치료를 위한 MSC의 임상 적용은 유망합니다. 17
여러 임상 연구가 수행되었습니다(표 1).26-29 심장 수술 후 AKI에 대한 MSC 요법의 임상 시험 결과에 따르면 MSC 요법은 심장 수술 후 신장 기능 악화를 예방하고 입원 기간을 단축하며 재입원 및 재입원의 필요성을 예방했습니다. 신장 기능의 장기적인 결과가 향상되었습니다.26 28 그러나 또 다른 임상 시험에서는 심장 수술 후 동종이형 MSC 수혈이 신장 기능 회복 시간을 단축하지 않았음을 보여주었습니다.27 MSC가 개선될 수 있는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. AKI 환자의 신장 기능과 중증 AKI의 사망률이 높기 때문에 이러한 결과로 인해 우리는 AKI에 대한 MSC 치료법의 안전성과 효능을 테스트하기 위한 무작위 임상 시험(RCT)을 설계하게 되었습니다.
방법 및 분석 연구 설계
우리는 중증 AKI 환자를 대상으로 환자 맹검, 무작위, 병행 위약 대조 임상 시험을 설계했습니다. 0일과 7일에 1×106 세포/kg 용량의 MSC 또는 위약을 투여받도록 환자를 무작위로 배정합니다. 총 세포 수는 1인당 1×108개를 넘지 않습니다. . 이 단일 센터 연구는 중국 베이징에 있는 중국 PLA 신장학 연구소의 중국 PLA 종합병원 제1의료센터 신장학과에서 수행될 예정입니다. 연구의 개요는 그림 1에 제시되어 있습니다. 환자의 안전성이나 유효성 결과에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 연구 설계 또는 표본 크기의 방법론적 변경은 시행 전에 윤리 위원회의 검증을 받습니다.
연구 참가자
다음 기준을 충족하는 참가자는 다음과 같습니다. (1) 48시간 이내에 기본 크레아티닌 수준에 비해 혈청 크레아티닌 수준이 2배 이상 증가하고/또는 지속적으로 소변량이 증가하는 것으로 정의되는 중증 AKI<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
그림 1 중증 AKI 환자에 대한 uc-MSC 수혈의 효능 흐름도. AKI, 급성 신장 손상; uc MSC, 탯줄 중간엽 줄기세포.
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >지난 30일 동안 프레드니손 15mg/일 또는 이에 상응하는 용량; (18) 혈소판수<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
윤리 및 사전 동의
현재 임상시험은 2019년 4월 중국 PLA 종합병원 윤리위원회의 승인을 받았습니다(파일 번호: S2019-067-01). 이 연구는 Clini calTrials.gov에 등록되어 있습니다. 중국 법률에 따라 이러한 유형의 연구에는 연구에 포함되기 전에 조사 의사가 받은 사전 동의(온라인 보충 파일 1 참조)가 필요합니다. 임상 연구 도중 및 이후에 참가자 정보의 기밀성을 보장하기 위해 예방 조치를 취할 것입니다.
무작위화 및 할당 은폐
본 연구는 환자가 눈이 먼 평행 RCT가 될 것입니다. 주제는 시간순으로 번호가 매겨집니다. 연구가 시작되기 전에 SPSS V.21.0에 의해 생성된 난수 시퀀스가 환자 무작위화에 사용됩니다. 이렇게 생성된 번호는 순차적으로 번호가 매겨진 불투명 봉인된 봉투에 저장되며, 일단 생성되면 목록은 변경되지 않습니다. 독립적인 약물 관리자는 데이터 분석이 완료될 때까지 참가자와 의료 서비스 제공자에게 숨겨지는 봉투를 보관합니다. 환자는 할당된 무작위 번호에 따라 MSC 치료군 또는 위약 대조군으로 1:1로 무작위 배정됩니다.
간섭
참가자 모집은 중국 PLA 종합병원 신장학과에서 진행됩니다. 조사관은 잠재적 참가자에게 연구 프로토콜을 자세히 설명합니다. 환자가 본 연구에 참여하기로 결정한 경우 동의서에 서명해야 합니다. MSC의 효능과 안전성을 치료군과 대조군 간에 비교합니다. 대조 그룹에는 100mL 일반 식염수만 제공되는 반면, 처리 그룹에는 MSC+100mL 일반 식염수를 제공합니다. 두 그룹의 환자는 가역적 원인 제거, 안정적인 내부 환경 유지, 영양 지원, 항감염 치료, 예방 및 합병증 치료, 재수화 및 신장 대체 요법(RRT). 통로 4 탯줄 MSC(uc-MSC)가 사용됩니다. 이러한 MSC는 중국의 우수제조관리기준(GMP) 인증 회사(Regend Therapeutics)에서 제조됩니다. 치료 그룹의 환자는 0일과 7일에 1×106개 세포/kg의 용량으로 2회 정맥 주입을 받게 됩니다. 1인당 MSC의 최대 용량은 1×108개 세포를 초과하지 않습니다. 주입 시간은 30분 이상입니다. 주입하는 동안 활력 징후를 지속적으로 모니터링합니다. 치료 시기는 가능한 한 빨리, 이상적으로는 중증 AKI의 임상 진단 후 72시간 이내입니다. 우리는 병발 질환을 치료하기 위해 지속적으로 사용되는 다른 약물을 할당할 것이며, 그 양과 복용량은 치료 개입 전반에 걸쳐 변경되지 않습니다. 약물 투여는 사례 보고서 양식(CRF)에 기록됩니다. 특정 시험 참가자에 대해 할당된 개입을 중단하는 기준은 다음과 같습니다: (1) 심각한 부작용(SAE); (2) 실행 과정에서 심각한 일탈이 발생했고 (3) 중국 식품의약국(FDA)이 어떤 이유로 임상시험을 중단했습니다.
눈이 멀다
동일한 외관을 보장하기 위해 두 그룹 모두에 서로 다른 표시와 검은색 주입 라인이 있는 유사한 불투명 주입 백을 사용합니다. 난수를 기반으로 그룹 정보를 받은 독립적인 약물 관리자는 투약 간호사와 참가자 모집을 담당하는 조사자에게 그룹 할당에 대해 알립니다. 그런 다음 약품 혼합물을 준비하고 별도의 방에서 투약 간호사가 봉지에 A 또는 B로 라벨을 붙입니다. 참가자는 개입 할당 및 통계 분석가에 대해 알 수 없습니다. 환자를 돌보는 조사자와 임상팀(의사, 간호사 등)은 눈가림이 해제됩니다. 눈가림 해제 조건은 의료적 응급 상황인 경우에만 허용됩니다.
연구결과
일차 결과는 MSC/위약 치료를 받은 후 28일 이내에 두 그룹(MSC 치료군 대 위약 대조군) 간의 신장 기능(크레아티닌) 차이입니다. 이러한 실험실 측정값은 중국 PLA 종합병원의 중앙 임상 화학 실험실에서 분석되었습니다.
2차 평가변수는 다음과 같습니다: 1. MSC/위약 치료를 받은 후 28일 이내의 전체 생존율. 2. MSC/위약 치료 후 3개월 이내의 전체 생존율. 3. MSC/위약 치료를 받은 후 3개월 이내에 RRT에 대한 의존성. 4. MSC/위약 투여 후 3개월 이내에 신장의 완전 회복(완전 회복은 RRT가 없는 생존을 말하며, 혈청 크레아티닌(SCR)이 기준치의 1.5배 이하로 감소함. 기준 크레아티닌은 포함 전 3개월 동안 가장 낮은 혈청 크레아티닌 값, 데이터를 사용할 수 없는 경우 eGFR이 75mL/min*1.73m2라고 가정하고 MDRD 방정식을 사용하여 혈청 크레아티닌 기준 값을 추정했습니다. 5. MSC 치료를 받은 후 3개월 이내에 부분 신장 회복(부분 회복은 RRT 및 기준 크레아티닌 수준보다 1.5배 높은 SCR이 없는 생존을 의미함). 6. MSC 치료를 받은 후 3개월 이내에 사망한 생존자와 사망한 자의 중환자실 및 입원 기간. 7. MSC 치료를 받은 후 3개월 이내의 이상반응.
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