만성 신장 질환(CKD)이 있는 성인의 엠파글리플로진: 현재 증거 및 치료에서의 위치 2
Aug 17, 2023
엠파글리플로진에 대한 심혈관 연구
empagliflozin이 심장 혜택을 제공할 수 있다는 첫 번째 징후는 2015년 EMPA-REG OUTCOME 연구였습니다.21 이 다기관, 이중 맹검, 무작위 대조 시험(RCT)은 제2형 당뇨병 환자에게 엠파글리플로진을 추가했을 때 심혈관 결과를 평가하기 위해 설계되었습니다. 뇌졸중과 MI는 치료군에서 덜 자주 발생하지는 않았지만 심혈관 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망이 크게 감소했습니다. 이 시험에서는 엠파글리플로진이 CV 사건에 대한 보호 효과가 있음을 보여주었습니다.신장 기능 악화, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>신범위 단백뇨 환자의 알부민뇨 및 eGFR 기울기가 기준선 대비 30% 감소했습니다. SGLT2i 시험 및 최대 2018까지의 심혈관 사건을 조사한 포괄적인 메타 분석에서는 SGLT2i 사용이 주요 심혈관 사건을 11% 감소시키는 것으로 나타났습니다(HR 0.89 [95% CI 0.83–0.96], p=0.0014).22 죽상동맥경화성 심혈관 질환이 있는 환자에서는 상당한 이점이 나타났지만 없는 환자에서는 그렇지 않았습니다.
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EMPA-REG OUTCOME 임상시험 이후 심장 질환 환자는 당뇨병 상태에 관계없이 심혈관 전용 임상시험을 거쳤습니다. 2020년 EMPEROR-Reduced 임상시험은 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하인 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자 3,730명을 대상으로 한 RCT였습니다.23 환자에게는 표준요법에 추가하여 매일 엠파글리플로진 10mg 또는 위약을 투여했습니다. 의료 치료. 심장사망 또는 심부전 악화로 인한 입원의 복합적인 1차 결과는 치료군에서 유의하게 감소했습니다(주로 입원 위험이 31% 낮음). 중요한 것은 환자의 당뇨병 유무에 관계없이 일차 결과 이점이 여전히 중요하다는 것입니다. 또한, eGFR 감소 속도는 2년에 걸쳐 연간 1.8mL/min/m2씩 치료군에서 상당히 느려졌지만 이것이 주요 결과는 아니었습니다. 주목할 점은 환자의 거의 절반이 eGFR을 가지고 있다는 것입니다.<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24
The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 EMPEROR-Reduced 시험에서와 같이 5988명의 환자로 구성된 이 그룹은 위약 또는 엠파글리플로진 1일 10mg을 투여받았습니다. 연구 기간 동안 엠파글리플로진 투여군에 무작위 배정된 환자들은 심부전으로 인해 입원할 가능성이 현저히 낮았으며, 이는 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 긍정적인 복합 결과를 가져왔습니다. IMPULSE 시험은 2022년에 완료되었으며 SGLT2i 시작과 관련된 몇 가지 질문을 해결하는 데 도움이 되었습니다. 이 시험에서는 보상되지 않은 심부전 악화 또는 새로 발병한 심부전(아직 목표 지향적 의료 치료를 받고 있지 않음)으로 입원한 530명의 환자를 무작위로 배정하여 위약과 엠파글리플로진을 투여했습니다.26 일차 결과는 모든 원인의 계층적 복합으로 정의된 임상적 이점이었습니다. 사망률, 심부전 발생 횟수 및 첫 번째 심부전 발생까지의 시간 또는 90일 시점의 캔자스시티 심근병증 설문지 총 증상 점수의 기준선과 5-점 이상의 변화 차이. 치료군에서는 훨씬 더 많은 환자가 임상적 이점을 경험했습니다. 이 효과는 심부전이 급성인지, 환자에게 당뇨병이 있는지 여부에 관계없이 일관되게 나타났습니다. 중요한 것은 안전성 분석에서 무기에 차이가 나타나지 않았다는 것입니다.
엠파글리플로진에 대해 모두 긍정적인 것은 아닙니다. 2021년에 실시된 훨씬 소규모의 IMPERIAL 연구에서는 HFrEF(EMPERIAL-Reduced) 또는 HFpEF(IMPERIAL Preserved) 환자의 운동 능력 및 증상에 대한 SGLT2i의 영향을 연구했습니다.27 두 연구 모두 300명이 조금 넘는 환자를 등록했습니다. 12주에 걸쳐 6-분 도보 거리 및 자가 보고 호흡곤란 점수의 변화에 대한 일차 평가변수를 테스트했습니다. 이러한 결과의 변화는 유의하지 않았습니다.
SGLT2i 계열 약물이 개별적으로 유익한지, 아니면 전반적인 계열 효과가 있는지에 대해 많은 논의가 있었습니다. 어떤 SGTL2i를 연구하든 관계없이 CV 연구 결과가 반복 가능한 긍정적인 효과를 계속해서 지적함에 따라 이 논쟁은 점점 더 조용해지고 있습니다. 좋은 검토 결과에 따르면 CV 데이터 종점을 비교하고 결합하면 연구된 세 가지 SGLT2i 약물 모두에서 상당한 개선이 나타납니다.28 시험자의 흥미롭고 전략적인 계획은 다양한 환자 유형과 낮은 eGFR 수준을 포함하는 것이었습니다. 중요한 심혈관계 질환을 보는 것은 매우 만족스러웠습니다.신장 개선점점 더 아픈 인구에서
심장학 분야에서 가장 주목할만한 진행 중인 시험은 EMPACT-MI 연구입니다. 2023년 초 완료될 예정인 이 연구에서는 최근 심근경색을 앓은 환자를 대상으로 엠파글리플로진의 잠재적인 심부전 혜택을 조사할 예정입니다. 주요 결과는 첫 번째 HF 입원 또는 사망까지의 시간입니다. 양성인 경우, 이 연구를 통해 임상의는 EMPULSE보다 질병 진행 초기에 치료를 시작할 수 있습니다.29
Empagliflozin의 향후 연구
엠파글리플로진의 과거와 현재 사용은 포도당 조절과 HgbA1c 저하에 중점을 두었습니다. 임상의는 체중 관리 및 체적 제거를 위해 일부 오프 라벨 사용을 시도했습니다. 그러나 미래에는 고혈당증과 비교할 때 전혀 관련이 없는 기계적 경로에 초점을 맞추게 될 것입니다. 위에서 언급한 바와 같이 여러 획기적인 시험에서 박출률이 감소되고 보존되는 심부전의 이점이 입증되었습니다. 심부전 입원, 심혈관 사망 및 심부전의 바이오마커의 개선은 매우 흥미롭습니다.30 당뇨병이 없는 심부전 환자를 포함하도록 엠파글리플로진의 지속적인 FDA 라벨 변경은 매우 고무적이며 제시된 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 앞으로 지켜봐야 할 것은 실제 데이터와 사용이 심혈관계 커뮤니티에서 어떻게 나타날 것인가입니다. 다파글리플로진과 카나글리플로진은 모두 CV 질환과 심부전에 대한 심장 적응증을 갖고 있으며, 카나글리플로진은 특히 당뇨병성 심부전에 효과적입니다. 이전에 결핍된 환자를 치료하기 위해 의료 도구 상자에 여러 가지 도구가 있다는 것은 좋지만 향후 몇 년 안에 주요 시장 점유율을 차지하는 엠파글리플로진이 결정될 것입니다.
그만큼신장엠파글리플로진의 효능을 고려할 때 주의해야 할 다음 논리적 기관입니다. SGLT2i 계열은 카나글리플로진과 다파글리플로진 병용요법으로 CKD 진행, 투석, 심혈관 및 전반적인 사망률이 눈에 띄게 개선된 것으로 나타났다. EMPA-KIDNEY는 CKD 환자를 연구하는 데 매우 상세하며 최근 2022.20에 발표되었습니다. SGLT2i 계열의 카나글리플로진 및 다파글리플로진에서 볼 수 있는 데이터와 일치한다는 점에 많은 기대가 있습니다. EMPA-KIDNEY는 eGFR이 20mL/분/1.73m2인 환자를 연구했으며, 이는 SGLT2i가 더 아픈 환자에게도 효과가 있다는 증거를 더욱 발전시켰습니다.신장환자를 안전하게. 더 많은 직접대면 연구가 필요하지만 대규모 임상시험이 최근에 진행된 점을 고려할 때 SGLT2i 계열에 대한 연구가 곧 완료될 가능성은 낮습니다. 또한 제1형 당뇨병 환자도 심혈관 질환과 심혈관계 질환이 동일하므로 조절이 잘 되는 환자도 고려해야 한다.신장 위험
간 질환은 교정 치료에 대한 요구가 충족되지 않은 또 다른 복잡한 질병 상태입니다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 엠파글리플로진을 복용하면 개선될 수 있는 잠재적인 질병입니다. MRI-PDFF 시험에서 표준 치료법과 비교하여 매일 엠파글리플로진 10mg을 투여받은 DM 및 NAFLD 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 간의 지방 비율이 5%로 약간 감소했지만 부작용은 나타나지 않았습니다. COMBATT2NASH 시험에서는 또한 대체 치료 옵션으로 비알코올성 지방간염 환자에게 엠파글리플로진 대 둘라글루타이드 대 위약을 사용하는 방법을 검토할 것입니다(Clinicaltrials.gov: NCT04639414). 이러한 만성 간 질환 환자를 대상으로 많은 치료 표적이 연구되고 있으며, 엠파글리플로진은 당뇨병이 없는 환자에게도 다시 한번 놀라운 결과를 가져올 수 있습니다.
혈관의 죽상동맥경화증과 그에 따른 원위 기관 허혈이 엠파글리플로진에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 당뇨병 환자의 경우, 엠파글리플로진을 3개월간 투여한 결과 복합 내막 내측 두께가 7.9%까지 유의미하게 감소했는데, 이는 단 한 달 만에 명백히 나타났습니다.32 뇌 죽상동맥경화증의 감소는 인지 장애 진행을 개선할 수 있으며 치매에 중요한 역할을 할 수 있습니다.33 알츠하이머병 연구는 엠파글리플로진 및 기타 SGTL2i 계열 약물이 염증, 산화 스트레스, 신경 전달 물질 불균형 및 시냅스 손실을 어떻게 변화시키는지 확인하기 위해 진행 중입니다.34
추가 임상 시험은 표 1에서 논의됩니다.신장 환자완전히 탐구되지 않은 것은신장 이식. 이 그룹은 대규모 대조 시험에서 제외되는 경우가 많지만, 시간이 지남에 따라 동종이식편이 서서히 실패하기 때문에 혜택을 받을 수 있는 환자 역할을 할 수 있습니다. 신장 동종이식편은 본래의 신장과 같은 기능을 해야 하며, 이론적으로는
표 1 ClinicalTrials.gov에서 발견된 엠파글리플로진과 관련된 주목할 만한 진행 중인 임상 시험은 엠파글리플로진과 같은 SGLT2i를 사용하여 동일한 생리학적 이점을 가질 것입니다. 우리는 이 취약한 환자 그룹에 대한 연구를 통해 투석 없이 생존할 수 있는 기간을 더욱 연장할 수 있기를 바랍니다.
전 세계적으로 다양한 질병 상태에 대한 엠파글리플로진의 다양한 용도를 검토하는 많은 그룹이 있습니다. 대부분의 임상시험은 성격상 규모가 작거나 확증적이므로 광범위한 적용이 제한됩니다. 그러나 SGLT2i 계열은 초기 고혈당증 혜택에 대해 점점 더 나은 결과를 보여 우리를 계속해서 놀라게 하고 있습니다. 엠파글리플로진 및 기타 SGLT2i 계열 약물이 다른 쇠약 상태의 환자에게 어떻게 도움이 될 수 있는지에 대한 연구 및 탐구에 대한 열정을 보는 것은 고무적입니다. Empagliflozin에 대한 이야기는 끝나지 않았으며 이는 우리가 이미 완료한 획기적인 임상시험만큼 흥미로울 수 있습니다.
결론
엠파글리플로진은 고혈당증, 심혈관 질환, 심부전 및 CKD 진행 모두에서 입증된 효능을 보여주는 최신 SGLT2i 약물입니다. 새로운 EMPA-KIDNEY 데이터는 당뇨병 유무에 관계없이 혜택을 제공하며 eGFR이 20mL/min/1.73m2 이하인 환자에게도 사용할 수 있음을 입증했습니다. 이 약물은 CKD 진행과 심혈관 위험 요인의 회피 및 지연을 방지하는 중요한 도구로 더욱 확고해졌습니다. 부작용은 최소화된 것으로 보이며 이전 임상시험 및 SGLT2i 계열의 다른 약물과 일치합니다. 우리는 임상의가 이 데이터를 소화하고 적절한 환자의 RAASi에 SGLT2i를 추가하는 것을 고려하도록 권장합니다. 추가 지침 변경이 예상되며 이에 맞서기 위해 엠파글리플로진과 같은 고급 치료법을 사용하는 것이 좋습니다.만성 신장 질환.
폭로
Colbert 박사가 AstraZeneca의 컨설턴트로 활동함을 선언합니다. Lerma 박사는 AstraZeneca와 Bayer의 명예를 선언합니다. Lerma 박사는 또한 연구를 수행하는 동안 Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline 및 Boehringer Ingelheim의 자문위원회 및/또는 연사로 활동했습니다. 다른 모든 저자는 이 작업에 대한 이해 상충을 보고하지 않습니다.
참고자료
1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B 등. 제2형 당뇨병 및 신장병증에 대한 Canagliflozin과 신장 결과.N 영어 J Med. 2019;380(24):2295~2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744
2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, 외. 만성 신장 질환 환자의 다파글리플로진.N 영어 J Med. 2020;383(15):1436~1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816
3. 라이트 EM. SGLT2 억제제: 생리학 및 약리학.신장. 2021;2(12):2027~2037. doi:10.34067/KID.0002772021
4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D 등. 인간 신장에서 Na(+)-D-글루코스 공동수송체 SGLT1 및 SGLT2의 국소화 및 인간 소장, 간, 폐 및 심장에서 SGLT1의 국소화.플루거스 아치. 2015;467(9):1881~1898. doi:10.1007/초00424-014-1619-7
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