Endocannabinoid 시스템과 신장: 신장 생리학에서 부상 및 질병에 이르기까지
Mar 10, 2022
재니스 T. 추아1 외
추상적인
소개:의 보급으로신장질병이 전 세계적으로 계속 증가하고 있다는 증거가 축적되고 있습니다.신장부상그리고기능 장애, 급성 또는 만성 여부에 관계없이 사망률을 포함한 주요 부작용과 관련이 있습니다. 한편, 급성의 치료에 효과적인 치료 옵션신장부상(AKI) 및 만성신장질병(CKD) 희소했습니다. 신장 질환이 없는 환자의 다양한 병리학에 일상적으로 사용되는 효과적인 치료법 중 많은 수가 신장 기능 장애가 있는 환자에서 효능을 입증하는 데 실패했습니다. 따라서, 신장 질환 상태에서 혁신적이고 효과적인 임상 요법을 표적으로 할 수 있는 새로운 경로의 발견이 시급히 필요합니다.
토론: 현재 체내칸나비노이드(EC) 시스템이 정상적인 신장 항상성과 기능에서 중요한 역할을 한다는 증거가 축적되고 있습니다. 또한, 수많은 최근 연구에서 EC 시스템의 변경이 신장 손상 및 질병에 기여할 수 있는 메커니즘을 설명했습니다. 여기에는 AKI, 간질성 신염, 사구체병증 및 AKI 및 CKD를 유발하는 기타 상태의 일반적인 특징인 세뇨관 사구체 손상 및 섬유증에서 칸나비노이드 수용체의 잠재적 역할이 포함됩니다.
결론: 이러한 결과는 EC 시스템을 조작하는 것이 다음과 같은 치료에 효과적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다.신장질병그리고부상. 그러나 영향을 미치는 다양한 조건에서 이 시스템의 역할을 완전히 설명하려면 추가 기계 연구가 필요합니다.신장. 또한, 현재 대부분의 문헌이 신장 병태생리학에서 전체로서의 EC 시스템의 역할에 초점을 맞추고 있지만, 향후 연구는 또한 EC 매개체를 포함하여 이 시스템의 각 구성요소가 신장의 발병기전에 기여하는 바를 명확히 해야 할 필요가 있습니다.신장질병치료 전략의 일부로서 잠재적 역할.
키워드: 급성신장부상; 만성병 환자신장질병; 엔도카나비노이드; 섬유증;염증; 신증
소개
신장은 대사 부산물 제거, 독소 제거, 체적 상태 조절, 전해질 및 전신 혈역학, 에리트로포이에틴 및 활성 비타민 D와 같은 호르몬 생산을 포함한 다양한 기능을 통해 정상적인 신체 항상성에 중심 역할을 합니다. 따라서 신장 손상이 심각한 이환율 및 사망률과 관련이 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 후자는 신장 기능의 감소가 세뇨관 괴사로 인한 급성 신장 손상(AKI)과 같은 급성 과정의 일부인지, 아니면 고혈압(HTN)이나 당뇨병으로 인한 만성 신장 질환(CKD)과 같은 보다 만성적인 과정의 일부인지에 상관없이 사실입니다. 더욱이, 신장 손상을 담당하는 기전은 복잡하고 다양할 수 있습니다. 이러한 기전은 손상 유형(급성 또는 만성)과 영향을 받는 네프론의 해부학적 부분(사구체, 세뇨관, 사구체간막, 혈관계 포함)에 따라 정기적으로 분류되지만 이러한 범주 사이에는 중요하지 않은 중복이 있습니다. 예를 들어, AKI가 CKD를 유발할 수 있다는 증거가 있습니다. 또한 일정 기간에 걸쳐 네프론의 한 부분이 손상되면 다른 부위도 손상될 수 있다는 점을 감안할 때 서로 다른 해부학적 손상 부위 간에 중복되는 경우가 많습니다. 예를 들어, 당뇨병성 신장 질환은 종종 사구체 손상 및 단백뇨와 함께 나타나지만, 장기간에 걸쳐 또한 진행성 CKD 및 말기 신장 질환으로 이어지는 세뇨관 간질 손상 및 섬유증을 초래합니다. 따라서, 변형이 다양한 형태의 신장 손상 및 손상을 초래할 수 있는 기본 경로를 이해하는 것은 신장 질환을 예방하고 치료하기 위한 효과적인 치료법을 고안하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이와 관련하여, 엔도카나비노이드(EC) 시스템이 정상적인 신장 생리학에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타내는 축적되는 증거가 있습니다. 또한, 이 경로의 변경이 급성 및 만성 신장 질환의 발병기전으로 이어질 수 있음을 보여주는 데이터가 있습니다. 따라서 시스템 평가는 다양한 형태의 신장 질환 치료를 목표로 하는 잠재적으로 새로운 치료법의 생성을 초래할 수 있는 유망한 발견 영역이 될 수 있습니다.
EC 시스템은 내인성 지방산 유래 리간드, 이들의 수용체, 생합성 및 분해에 필요한 효소로 구성됩니다.1 가장 잘 특성화된 EC는 아난다미드(AEA)라고도 하는 N-아라키도노일 에탄올아미드 및 {{4} }아라키도노일 sn-글리세롤(2-AG).2 이러한 지질 유래 분자는 세포 내 칼슘 증가 또는 대사성 수용체 활성화를 비롯한 다양한 자극에 대한 반응으로 막 인지질의 대사에 의해 필요에 따라 생성됩니다.3 생산 후, 측정 가능한 농도의 리간드가 혈액, 뇌척수액 및 림프액에서도 발견될 수 있지만, 이들은 자가분비 또는 측분비 방식으로 국소 칸나비노이드 수용체에 결합합니다. 널리 연구된 두 개의 칸나비노이드 수용체인 칸나비노이드 하위유형{12}}(CB1) 및 하위유형{14}}(CB2)과 결합하여 이들이 국소적으로 작용한다는 것은 잘 확립되어 있습니다.5 AEA 및 2-AG는 이후에 고친화성 흡수 메커니즘6,7을 통해 세포에 의해 생성되고 각각 효소, 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 및 모노아실글리세롤 리파제(MGL)의 작용을 통해 빠르게 분해됩니다.1
EC 시스템의 역할은 초기에 중추 신경계에 대한 광범위한 연구의 초점이었지만 지난 20년 동안 상당한 수의 연구에서 신장을 포함한 말초 기관에서 그 존재와 중요성이 확인되었습니다. 이와 관련하여 상당한 농도의 EC, 생합성 및 분해에 필요한 기계, CB 수용체가 신장 조직에서 검출되었습니다. 그러나 신장은 EC 리간드의 생성 및 분해와 관련된 많은 복잡성을 고려할 때 완전히 묘사되지 않았습니다. 궁극적으로 전반적인 영향을 예측하기 어려운 다양한 신호 결과를 초래합니다. 따라서 신장학 분야에서 시스템의 생리학적 및 병태생리학적 역할을 확인하는 것은 활발한 탐색 영역으로 남아 있습니다.
EC 시스템 및 정상 신장 생리학
CB1과 CB2는 이종삼량체 Gi/G{4}} 단백질의 활성화에 기능적으로 의존하는 7개의 막횡단 도메인 G-단백질 결합 수용체 부류에 속하는 것으로 나타났습니다.11 두 수용체의 활성화가 결과적으로 adenylyl cyclase 효소의 억제 및 MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 활성 증가, CB1 활성화는 산화질소 합성효소를 자극하고 이온 채널의 활성화를 직접 조절하는 것으로 나타났습니다. 후자는 내향 정류 및 A형 외향 칼륨 채널, D형 외향 칼륨 채널, N형 및 P/Q형 칼슘 채널을 포함합니다.10,12,13CB1과 CB2 수용체 사이에 공유되는 공통 G-단백질 소단위에도 불구하고, 이들의 활성화는 부분적으로 이러한 칸나비노이드 수용체 및 EC 리간드의 풍부함 및 국소화로 인해 정상 및 질병 상태에서 반대되는 생물학적 효과를 생성할 수 있습니다.
CB1 수용체는 처음에는 중추 및 말초 신경계에 국한된 것으로 생각되었지만,12,14이것은 신장과 같은 말초 기관에 존재하는 것으로 나타났습니다.15,16 예를 들어, 기능성 CB1 수용체의 존재는 인간 신장의 집합관의 근위 세뇨관, 원위 세뇨관 및 삽입된 세포에서 입증되었습니다. 그림 1). 또한, CB1 수용체 발현은 구심성 및 원심성 세동맥17, Henle 고리18 및 사구체의 두꺼운 상행지(TAL)와 같은 설치류의 네프론의 다른 부분에서도 발견되었습니다.19–23뿐만 아니라 사구체 족세포,24,25 관상 상피 세포,13,15,20,21,24,26-29배양된 메산지움 세포와 같은 다양한 신장 세포 아형에서.30,31유사하게, CB2 수용체의 발현은 비록 이전에는 주로 면역 세포에 있다고 생각되었지만32 신장 조직에서도 입증되었습니다.33 예를 들어, CB2 수용체 발현은 족세포에 국한되어 있습니다.25근위 세뇨관 세포,26,33,34, 그리고 인간과 쥐의 신장 피질 샘플에서 간세포.
다른 조직과 세포에서 CB 수용체의 차등적인 발현 외에도, 하류 효소를 통한 신장의 높은 기저 수준의 EC의 생합성 및 분해의 복잡한 조절은 이러한 리간드의 다양한 신호 효과에 기여합니다.20,31,35–39신장 피질은 AEA 및 2-AG의 유사한 수준을 나타내었지만, AEA는 피질과 비교하여 신장 수질에서 풍부한 것으로 입증된 반면 수질에서 2-AG의 수준은 두 EC 모두 피질에 있습니다.39 게다가 AEA는 배양된 신장 내피 및 간간막 세포에 낮은 수준으로 존재하며 아라키돈산과 에탄올아민으로부터 합성될 수 있으며 이러한 신장 세포 하위 유형에서 AEA 아미다제에 의해 이화됩니다.31FAAH의 발현은 수질에서의 낮은 발현 수준과 비교하여 신피질(예: 사구체, 세뇨관 시스템 및 집합관)에서 증가된 것으로 나타났습니다.39
EC와 그 수용체의 다양한 위치와 합성 및 이화작용과 관련된 복잡성을 고려할 때 이 시스템은 신장에서 다양한 역할을 할 수 있습니다.기능. 정상적인 조건에서 EC 시스템은 신장 혈역학, 세뇨관 나트륨 재흡수 및 요단백 배설을 제어함으로써 신장 항상성을 조절할 수 있습니다. 이러한 효과는 주로 CB1 수용체의 활성화를 통해 전달되었습니다.17,18,31,39-41 다음 섹션에서는 신장 생리 기능에 대한 EC 시스템 활성화의 일부 효과를 설명합니다(그림 1).
신장 혈역학
정상적인 생리적 조건에서 EC 시스템은 신장 혈역학 조절에 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, AEA의 정맥 투여는 혈압 변화와 무관하게 설치류에서 사구체 여과율을 감소시키고 신장 혈액 동료를 증가시키는 것으로 나타났습니다.17 시험관 내 연구에 따르면 AEA는 다음을 통해 인접하는 구심성 또는 원심성 세동맥을 혈관 확장시킬 수 있습니다17,31 CB{4}}의존적 과정, 일반적으로 산화질소 합성효소31에 의해 억제되어 사구체 여과율(GFR)을 조절합니다. AEA 신호전달 시스템의 작용은 AEA를 생성하고 대사할 수 있는 간질 세포를 통해 수행될 가능성이 있으며,31 뿐만 아니라 칼륨 채널의 활성화를 통한 평활근 세포의 과분극을 통해서도 수행될 수 있습니다.42 EC가 혈관 확장 효과를 매개하여 신장 혈역학을 조절할 수 있는 비-CB1 수용체 의존 기전.43 향후 연구에서는 정상적인 신장 생리학적 항상성에서 후자의 기전의 역할을 추가로 설명할 필요가 있습니다.
관형 나트륨 수송
AEA는 관상 나트륨 수송에 조절 효과가 있는 것으로 나타났습니다. Henle's loop의 수질 TAL에서 AEA(CB1수용체와의 상호작용을 통해)는 산화질소 생성을 자극하여 정점 Na + /H + 수송체 및 Na + /K + /2Cl-를 통한 나트륨 수송의 억제를 유도하는 것으로 나타났습니다. -운송자. 이것은 또한 네프론의 TAL 부분에서 감소된 산소 소비와 관련이 있습니다.18이것은 AEA를 통한 CB 수용체의 활성화가 신장 혈류와 용질의 세뇨관 처리를 조절할 수 있으며, 이는 궁극적으로 신장 염분 및 수분 제거에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
요단백 배설 및 조절
요단백 배설을 조절하는 사구체 CB1 수용체의 역할을 조사하기 위해 Hsu et al. usedCB1 형질전환 생쥐 및 선택적CB1 작용제로 처리된 쥐.40 신장, 특히 사구체의 족세포와 간질 세포에서 CB1 수용체 활성화는 요단백 배설을 증가시킵니다.40CB1의 증가된 활성화 및 과발현은 또한 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 발현 수준을 향상시키고 결과적으로 네프린 유전자 및 단백질 수준을 감소시키는 것으로 밝혀져 족세포 조절 장애 및 단백뇨에 대한 잠재적인 경로를 제안합니다.40
EC 시스템 및 신장 질환
신장 병리학 및 기능 장애에서 EC 시스템의 역할은 CB 수용체의 맥락에서 주로 연구된 새로운 연구 영역입니다. CB 수용체 발현 및 활성의 변화는 당뇨병성 신병증, CKD 및 다양한 유형의 신장 손상과 같은 다양한 신장 질환에서 발견되었습니다(그림 2). 종합적으로, 신장 병태생리학에 대한 이러한 연구는 EC 시스템을 표적으로 하는 것이 진단 및 치료적 가치가 있을 수 있음을 시사한다(표 1 및 2).
당뇨병성 신증
당뇨병은 당뇨병성 신병증(diabetic nephropathy)으로 알려진 상태인 진행성 신장 질환 및 병리를 비롯한 주요 신장 합병증을 갖고 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 당뇨병성 신병증은 사구체 비대 및 과여과를 특징으로 하며, 이는 알부민뇨, 신장 섬유증, GFR 감소 및 말기 신장 질환을 유발할 수 있습니다.44,45여러 연구에서 당뇨병 관련 발세포, 간질 및 세뇨관 세포 손상에서 EC 시스템의 역할과 당뇨병성 신병증의 부작용에 대한 CB 수용체 활성화 기능을 조사했습니다(그림 2).
당뇨병성 신장 질환 및 진행성 당뇨병성 신병증이 있는 사람의 신장 조직에 대한 마우스 모델의 평가는 신장, 특히 사구체 족세포 및 메산지얼 세포에서 CB1 수용체 발현 수준이 상승된 것으로 나타났습니다.19,30또한, 시험관 내 연구에서는 각각 간간막 세포30 및 근위 세뇨관 세포에서 증가된 포도당 및 알부민 농도에 노출되면 CB1 수용체 상향 조절이 나타났습니다.15 또한, CB1 수용체는 당뇨병성 신증이 있는 실험 마우스의 사구체 족세포에서 과발현되는 것으로 밝혀졌습니다.19,24후자의 변화의 잠재적인 결과는 당뇨병성 신병증에 의해 유도된 고지혈증이 근위 세뇨관 세포에서 팔미트산 유도 세포자멸사와 관련될 수 있음을 발견한 또 다른 연구에서 나타났습니다. 이러한 작용은 상향조절된 CB1 수용체 발현을 통해 매개됩니다.29
당뇨병성 신병증에서 CB1 수용체의 유해한 역할을 나타내는 증거를 감안할 때, 여러 연구에서 당뇨병성 신장 질환에 대한 잠재적인 치료 옵션으로서 CB1 길항제/역작용제의 유용성을 조사했습니다.15,20,24,46,47
스트렙토조토신(STZ)으로 유도된 당뇨병성 신증 마우스 모델에서 선택적 CB1 수용체 길항제를 통한 CB1 수용체 차단의 결과로 알부민뇨가 감소했습니다.19 당뇨병성 신증의 유전적 마우스 모델에서도 유사한 결과가 보고되었습니다.23,24사구체 족세포의 보존과 족세포 단백질 nephrin, podocin 및 zonula occludens의 발현 회복을 통해 단백뇨의 현저한 감소가 발생한 것으로 밝혀졌습니다{0}}.19,24 또한 CB1 길항작용도 다음과 같은 것으로 밝혀졌습니다. 감소된 사구체 및 근위 세뇨관 세포자살과 관련되어 궁극적으로 신장 기능의 개선으로 이어집니다.19,21,29
렙틴 수용체 기능 장애로 인한 비만으로 인해 제2형 당뇨병이 발병하는 Zucker 당뇨병 지방(ZDF) 쥐에서 CB1 수용체 역작용제의 만성 투여로 GFR이 회복되고 단백뇨가 감소하며 레닌의 조절을 통해 족세포 건강 지표가 개선되었습니다. - 안지오텐신 시스템 및 세포자멸사 억제.24
당뇨병성 신장 질환은 네프론의 다양한 부분에서 CB1 수용체의 발현 증가와 관련이 있지만 CB2 수용체 발현이 상당히 감소한다는 증거도 있습니다. 예를 들어, 생쥐에서 STZ로 유발된 당뇨병성 신병증은 사구체 족세포 CB2 수용체 발현의 하향 조절과 관련이 있습니다.48 유사하게, 높은 농도의 알부민과 포도당에 노출된 후 근위 세뇨관 세포에서 CB2 수용체의 발현이 감소합니다.34또한 CB2 수용체 활성화는 비만 관련 신병증이 있는 쥐에서 알부민뇨를 개선하고, 족세포 단백질 발현을 회복하고, 단핵구 침윤을 감소시키고, 신장 전섬유화 마커의 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다25,33. 비만 당뇨병성 신병증 BTBR ob/ob 마우스 균주에서 CB2 작용제는 또한 알부민뇨를 감소시키고 족세포에서 기능 장애 네프린 발현을 개선하며 메산지움 기질 확장, 피브로넥틴 축적 및 경화성 손상을 감소시켰습니다.49
이러한 연구는 당뇨병성 신증의 유전 및 실험 모델에서 CB1 수용체의 길항작용 및 선택적 약리학적 리간드를 사용한 CB2 수용체 활성화가 신장 구조 및 기능, 특히 알부민뇨 및 염증 마커의 발현의 회복과 관련이 있음을 보여줍니다.
비만 관련 신장 질환
비만은 당뇨병성 신병증의 발병과 연관되고 그 위험 인자로 작용하며,50 비만인 사람은 말기 신장 질환으로 진행될 위험이 더 높습니다.51Jenkin et al.33의 연구에서는 단백뇨, 크레아티닌 청소율 및 신장 섬유증 마커를 감소시켜 비만 관련 신장 기능 장애의 진행을 줄이는 데 CB2 수용체 활성화의 역할을 밝혔습니다. 대조적으로, CB1 역작용제로 처리된 ZDF 쥐는 개선된 신장 구조와 기능을 보였다.24놀랍게도 이 쥐들은 대조군 쥐의 체중 안정성과 비교하여 체중이 현저하게 증가했습니다. 이는 비히클 처리 대조군에서 극심한 고혈당증이 발생했기 때문인 것으로 생각됩니다.24 별도의 연구에서 CB1 길항작용이 나타났습니다. 알부민 요 감소, 혈관간 확장 감소, 마른 비만 및 비만 당뇨병 마우스 모델에서 전섬유화 및 전염증성 신장 단백질의 발현을 개선합니다.23이러한 발견은 당뇨병에서 CB1 조절의 결과가 실험 모델, 비만의 존재 및 고혈당의 존재에 따라 다를 수 있음을 시사합니다.
식이 유발 비만이 있는 쥐를 사용한 다른 연구에서 신장에서 CB1 수용체 발현이 현저하게 상향 조절되었으며 CB1 수용체 길항제로 치료하면 체중, 수축기 혈압, 혈장 렙틴, 알부민뇨 및 혈장 크레아티닌 수치가 감소했습니다. 이것은 사구체병증의 개선과 관련이 있습니다.16게다가, 비만 Zucker 쥐를 사용한 연구에서는 비만 유발 신병증 동물 모델에서 CB1 역작용제인 리모나반트가 단백뇨를 개선하는 것으로 나타났습니다.21리모나반트를 사용한 치료는 크레아티닌 청소율을 부분적으로 회복시켰고, 사구체 경화증 및 세뇨관-간질 섬유증을 감소시켰고, 세뇨관 손상 및 신장 비대를 낮췄습니다.21또한 이러한 발견은 리모나반트의 효과에 의해 매개되었을 수 있으며 EC 시스템과 관련이 없을 수 있다는 점에 유의해야 합니다. fa/fa Zucker 쥐의 비만은 렙틴 수용체의 돌연변이로 인해 발생하지만 리모나반트는 신장에서 렙틴 흡수를 증가시키는 작용을 하여 근위 세뇨관 대사 활동을 감소시키는 것으로 나타났습니다.52따라서 이러한 비율에서 신장 기능의 개선은 근위 세뇨관 세포 대사에서 렙틴의 역할과 관련된 메커니즘으로 인해 발생했을 수 있습니다.52–54EC 시스템에 대한 직접적인 조치와는 대조적입니다.
신장 근위 세뇨관 세포에 CB1 수용체가 없는 새로운 마우스 균주를 사용하여 Udi et al.55CB1수용체 결실은 비만과 관련된 유해한 대사 효과로부터 마우스를 보호하지 못하지만 신장에서 비만으로 인한 지질 축적을 상당히 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 또한, 신장 근위 세뇨관 세포에서 CB1 수용체의 자극은 간 키나아제B1의 활성화 감소 및 AMP 활성화 단백질 키나아제의 활성 감소, 지방산 베타 산화 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.55이러한 발견은 신장 근위 세뇨관 상피 세포 CB1 수용체와 비만 유발 신장 지방독성 및 신장병증의 병리학적 효과 사이의 잠재적인 관계를 나타냅니다.
요약하면, CB1 수용체와 관련된 발견은 비만 유발 신장 질환의 치료 표적으로 작용할 수 있는 부분적인 잠재력을 강조합니다. 체중에 대한 영향과 무관하게 신장 기능 장애를 개선하기 위해 신장에서 CB1을 조절하는 효능을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
신장 간질 질환 및 섬유증
CB1 수용체는 급성 간질성 신염을 비롯한 간질성 염증 및 섬유증을 특징으로 하는 다른 신장 장애에서 상향조절되는 것으로 나타났습니다.20마우스의 신장 섬유증에 대한 실험 모델로 일측성 요관 폐쇄(UUO)를 사용하여 Lecruet al.20CB1 수용체 발현이 대조군과 비교하여 UUO 동물에서 상향조절됨을 보여주었다. 이것은 또한 2-AG의 실제 콘텐츠의 현저한 증가와 관련이 있습니다. 리모나반트로 UUO 마우스를 처리하면 단핵구 화학유인 단백질 합성이 감소하고{2}}대식세포 침윤이 감소합니다.20또한 CB1 수용체 활성화가 VEGF 수준을 향상시켜 결과적으로 네프린 발현과 단백질 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다.40
급성 신장 손상
CB1 및 CB2 수용체의 중요한 역할과 다양한 형태의 AKI의 발병기전에서 이들의 조절을 나타내는 축적된 증거가 있습니다. 허혈성 AKI와 관련하여 선택적 CB1 및 CB2 수용체 작용제는 마우스 신장에서 신장 허혈/재관류 손상 후 세뇨관 손상을 예방하는 데 용량 의존적 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.56그러나 별도의 연구에서 약리학적 특성이 잘 정의되지 않은 대마초의 비정신활성 성분인 칸나비디올을 투여한 결과 양측 신장 허혈/재관류 후 쥐의 신세뇨관 손상이 감소했습니다.57Cannabidiol은 이 상태와 관련된 혈청 크레아티닌 및 신장 malondialdehyde 및 산화질소 수치의 상승을 유의하게 약화시켰습니다.57 보다 최근의 연구에서 트리아졸 피리미딘 유래 CB2 수용체 작용제는 양측 신장 허혈/재관류 후 염증성 신장 손상에서 보호 역할을 하는 것으로 입증되었습니다.58
일련의 연구에서 시스플라틴으로 유발된 신장 손상에서 AKI의 신독성 모델에 대한 CB1의 유해한 역할과 CB2 활성화의 보호 효과가 입증되었습니다.35,59-61 CB1 수용체35 억제 또는 CB2 수용체59,60 제한된 산화 스트레스 및 염증 시스플라틴으로 유도된 AKI가 있는 동물의 신장에서 세뇨관 손상이 감소했습니다. 또한, CB2 수용체의 천연 작용제인 β-Caryophyllene은 시스플라틴으로 유발된 신독성의 유해한 영향으로부터 용량 의존적으로 보호합니다.61
심각한 이환율 및 사망률과 관련된 AKI의 또 다른 주요 기여자는 패혈증 관련 신장 손상(SA-AKI)입니다.62,63 패혈증의 맹장 결찰 및 천자(CLP) 마우스 모델을 사용한 연구에서 CB2 수용체 녹아웃 마우스는 감염 부위에서 사망률, 폐 손상, 균혈증, 호중구 모집 및 감소된 p38 MAPK 활성을 입증했습니다.64선택적 CB2 수용체 작용제로 치료하면 염증, 폐 손상 및 호중구 동원과 같은 CLP로 인한 영향이 감소하고 궁극적으로 생존율이 향상되었습니다.64이러한 발견은 백혈구에 대한 CB2 국소화 후 백혈구의 활성화가 백혈구 종양 괴사 인자-a 유도 내피 세포 활성화, 접착 및 백혈구 이동 및 염증 유발 조절제를 완화시키는 것으로 나타났음을 입증하는 증거와 일치합니다.65–68따라서 CB2 수용체 조절은 SA-AKI 치료에서 새로운 치료 표적이 될 수 있습니다.5,69,70
칸나비노이드 수용체가 급성 손상 후 세뇨관 세포 생존을 조절하거나 회복하는 메커니즘은 현재 잘 정의되어 있지 않습니다. 그러나 칸나비노이드 수용체 mRNA와 단백질 수준20,35,71의 분자적 차이와 수용체 활성화의 생리학적 결과의 차이는 AKI의 유형 및 수용체의 풍부함 및 위치와 관련이 있을 수 있습니다.
신장 건강 및 질병에서의 EC 리간드. 신장 항상성 및 병태생리학에서 EC 시스템의 역할을 평가하는 많은 연구에서 CB 수용체와 그 조절에 초점을 맞추었지만 EC 시스템의 활성화 및 억제의 전반적인 효과는 다양한 요인에 의존한다는 점을 명심하는 것이 중요합니다. 그 중 일부만이 CB 수용체의 활성과 관련이 있습니다. 예를 들어, CB 수용체의 주요 내인성 활성제인 AEA와 2-AG는 신장에 상당한 농도로 존재합니다8,9; 그러나 정상 또는 병리학적 조건에서 이러한 리간드에 의해 유발되는 생리학적 반응은 완전히 해명되지 않았습니다. 또한, 이러한 리간드의 수준이 높거나 낮을 수 있는 방법이 신장 기능 및 병리에 영향을 미칠 수 있는지에 대한 자세한 연구는 부족합니다. 예를 들어, AEA가 신장 혈역학의 조절에 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있습니다.17,31 이 리간드의 주입은 시험관 내에서 골수 인접 구심성 세동맥의 혈관 이완과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며,31 설치류에서 신장 혈액 추종 증가,17 관형 나트륨 수송의 변경.18 이러한 효과는 부분적으로 CB1 및 CB2 수용체의 활성화를 통해 매개될 수 있지만, 이러한 결과가 이 리간드의 전체 효과를 나타내고 각각에서 어떤 수용체가 활성화되는지 정확히 식별하기 어렵다는 점을 강조하는 것이 중요합니다. 네프론의 분절. 또한, 이러한 리간드의 역할이 CB 수용체의 맥락에서만 평가되어야 할 때 설명되지 않은 CB 수용체 독립적인 효과가 있습니다.
최근 연구는 신장 질환 상태에서 이러한 리간드의 영향을 정의하려고 시도함으로써 이 중요한 점을 다루기 시작했습니다. Biernacki et al.72은 1차 및 2차 HTN에서 EC 시스템의 변화를 설명했으며 이러한 조건은 활성 산소 종(ROS) 증가 및 항산화 효소 수준 감소를 통해 신장 산화 스트레스를 초래한다고 언급했습니다. 1차 및 2차 고혈압 쥐에서 FAAH 및 MGL의 향상된 활성에도 불구하고 신장에서 AEA 및 2-AG의 수준이 크게 증가했습니다.72 AEA의 분해 효소인 FAAH를 약리학적으로 억제하여 AEA의 내인성 수준을 증가 선택적 FAAH 억제제인 URB597은 두 가지 유형의 고혈압 쥐에서 ROS 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 효과는 Nrf2 경로를 통한 원발성 자연 고혈압 쥐(SHR) 신장의 항산화 방어 개선과 이차성 고혈압(DOCA-염) 쥐의 감소된 전염증 반응을 통해 매개되었습니다.72 또한 URB597은 ROS- 두 가지 유형의 고혈압 신장에서 의존성 인지질 과산화 산물 및 EC 수준으로 인해 SHR 쥐에서 CB 수용체 발현이 증가하고 DOCA-염에서 CB2 및 TRPV1 수용체 발현이 증가했습니다.72 URB597을 사용한 Wistar 정상 혈압 조절 쥐의 만성 치료 유사하게 증진 DOCA-염 쥐의 투여에 필적하는 신장에서의 인지질 산화 , 그리고 2차 HTN에서 EC, 산화제 및 전염증 인자 사이의 불균형만 생성했습니다. 궁극적으로 신장 기능 장애의 발병으로 이어집니다.
AKI와 같은 다른 신장 상태와 관련하여 연구는 EC 발현 수준에서 신장 손상에 대한 다양한 반응을 보여주었습니다. Moradi et al.73은 AKI의 양측 허혈/재관류 마우스 모델을 사용하여 신장 허혈/재관류 손상이 신장 2-AG 함량의 유의한 증가와 관련이 있음을 입증했습니다. MGL 억제제 투여 후 신장 2-AG 농도의 증가는 혈청 BUN, 크레아티닌 및 세뇨관 손상 점수를 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나, 신장 염증 및 산화 스트레스 마커의 mRNA 유전자 발현은 변경되지 않았다. 반대로, 시스플라틴으로 유도된 AKI의 신독성 모델에서 시스플라틴은 AEA를 향상시켰지만 2-신장 조직의 AG 수준은 향상시키지 않았습니다.35
지금까지 CB 수용체가 신장의 EC에 의해 활성화되는 메커니즘과 조건, 그리고 이 활성화로 인해 발생하는 신호 전달 단계는 완전히 설명되지 않았습니다. 연구에 따르면 사구체 족세포 손상을 매개하는 AEA 및 CB1 수용체 활성화의 역할을 설명하는 상충되는 결과가 있습니다. Jourdan et al.74은 인간의 배양된 족세포를 고 포도당에 만성적으로 노출시키면 CB1 수용체 유전자 발현의 상당한 상향 조절을 초래하며, 이는 세포 AEA 및 2-AG의 증가와도 관련이 있음을 보여주었습니다. 이는 염증 및 족세포 손상의 징후와 관련이 있으며, 이는 podocin 및 nephrin 감소 및 desmin 유전자 발현 증가로 나타납니다.74 이와 대조적으로 Li et al.75은 L-homocysteine(Hcys) 유도 족세포 손상 후 AEA의 보호 기능을 보고했습니다. AEA는 배양된 족세포에서 Hcys로 유도된 NLRP3 인플라마솜 활성화를 차단하고 족세포 기능 장애를 개선하여 궁극적으로 사구체 손상을 방지했습니다.75 따라서 이전 연구에서는 AEA 및 2-AG의 상향 조절을 동반한 CB1 수용체 유전자 발현의 증가가 후자의 연구는 족세포 손상과 관련하여 AEA가 족세포에서 보호 및 항염증 효과를 발휘한다고 제안합니다. 신장 건강 및 질병의 다양한 조건에서 CB 수용체 활성화에서 EC 리간드의 역할을 조사하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.
결론
EC 시스템은 신장 건강 및 질병 상태에서 다양한 기능을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다. EC 시스템의 다양한 구성요소, 즉 CB1 및 CB2 수용체와 주요 생리학적 활성제(AEA 및 2-AG)는 여러 종에 걸쳐 다양한 신장 세포 아형에 국한되어 있습니다. 결과적으로, CB1 및 CB2의 활성화 또는 억제는 유익하거나 불리한 효과와 함께 신장 기능에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 변경된 CB 수용체 발현은 신병증, CKD 및 AKI를 비롯한 여러 신장 질환에서 입증되었습니다. 이러한 발견은 CB 수용체를 신장 기능 장애에 대한 잠재적인 치료 표적으로 부분적으로 지적한 약리학적 제제를 사용한 CB 수용체 조작의 조사로 이어졌습니다. 이러한 연구의 중요한 결과는 CB1 및 CB2 수용체가 별도의 경로를 통해 작용하고 신장 시스템에서 대체로 균질한 분포에도 불구하고 신장에서 뚜렷한 하류 표적을 조절한다는 것을 입증한 것입니다.
보다 최근에 EC 시스템은 다양한 신장 질환 상태와의 연관성에 대해 연구되었습니다. 종합적으로, 이러한 연구는 EC에 의해 유발된 생물학적 반응과 수용체의 활성화에서 상충되는 결과가 나타났기 때문에 CB 수용체와의 상호작용과 별도로 활성을 조사해야 한다고 제안합니다.
요약하면, 신장 기능, 항상성 및 병태생리학에서 CB 수용체의 역할을 평가하는 데 상당한 초점이 맞춰져 있습니다. 이러한 노력이 신장에서 EC 시스템의 역할에 대한 우리의 이해에 크게 기여했지만 향후 연구, 특히 EC 시스템 활동의 매개체로서의 EC 리간드의 역할에 대한 중요한 기회 영역이 남아 있습니다. 현재, 신장 생리학 및 병태생리학에서 이들의 역할은 완전히 밝혀져야 합니다. 또한 EC 시스템 변경의 임상적 의미와 관련성을 추가로 평가해야 합니다.76 따라서 현재 데이터에 따르면 EC 시스템 기능과 활동의 조절이 신장 기능 장애에 대한 실행 가능한 치료적 개입을 제공할 수 있다고 제안하지만 향후 연구는 EC 및 CB 수용체가 신장 생리학 및 질병에 참여하는 기전과 이들의 자극 또는 억제가 신장에 유익하거나 해로운 영향을 미칠 수 있는 임상적 맥락.
감사의 말
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저자 공개 성명
경쟁하는 재정적 이해관계가 존재하지 않습니다.
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