신경 보호의 내인성 메커니즘: 1부 참여 여부
Jul 18, 2024
추상적인:
뉴런과 마찬가지로 유사분열 후 세포는 평생 동안 살아야 합니다. 이러한 이유로 유기체/세포는 긴 수명을 가질 수 있는 자가 복구 메커니즘을 가지고 진화해 왔습니다.
뉴런은 인간의 뇌를 구성하는 기본 단위입니다. 그들은 전기 신호를 통해 정보를 전송하고 우리의 사고와 기억을 외부 세계와 연결합니다. 기억이란 인간이 지각, 경험, 사고를 통해 외부 정보를 저장하고 회상하는 능력을 말하며, 뉴런은 이 과정에서 중요한 부분을 차지합니다.
나이가 들수록 뉴런의 수와 활동이 점차 감소하여 기억력 수준에 영향을 미칩니다. 그러므로 우리는 낙관적인 태도와 건강한 생활습관을 유지하여 신경세포와 기억력의 건강을 증진시켜야 합니다.
우선, 낙관적인 태도를 유지하는 것은 신경 활동을 향상시키는 효과적인 방법입니다. 낙관적인 태도는 뇌를 자극하여 도파민, 카테콜아민과 같은 유사한 물질을 방출함으로써 신경 활동을 촉진하고 기억력 수준을 향상시킬 수 있습니다.
둘째, 건강한 생활습관을 유지하는 것도 신경세포의 건강을 위해 필수적입니다. 특정 운동과 운동은 혈액 순환과 산소 공급을 촉진하여 뉴런의 활동과 기억 수준을 향상시키는 데 도움이 됩니다. 또한, 좋은 식습관은 뉴런에 충분한 영양을 공급하고 기억력 향상을 촉진할 수도 있습니다.
간단히 말해서, 뉴런과 기억의 관계는 분리될 수 없습니다. 낙관적인 태도와 건강한 생활 습관을 유지하는 것은 신경 활동과 기억 수준을 향상시키는 효과적인 방법입니다. 좋은 생활습관을 유지하고 낙관적인 태도를 유지하며 행복하고 건강하며 활력 넘치는 삶을 함께 만들어 갑시다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체는 기억력을 향상시키는 것 등 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효과는 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
지난 몇 년간 신경보호제의 발견 작업흐름은 신경변성에서 신경세포 손실을 초래하는 병태생리학적 메커니즘을 차단하는 데 중점을 두었습니다.
불행하게도 이들 연구에서 나온 몇 가지 전략만이 신경퇴행을 늦추거나 예방할 수 있었습니다. 일반적으로 세포 탄력성이라고 불리는 유기체/세포가 내생적으로 가지고 있는 자가 치유 메커니즘을 지지하는 것이 뉴런을 무장시키고 자가 치유를 촉진할 수 있다는 것을 입증하는 설득력 있는 증거가 있습니다.
이러한 메커니즘을 강화하는 것은 아직 충분한 관심을 받지 못했지만, 이러한 경로는 신경 세포 사멸을 예방하고 신경 퇴행을 개선하는 새로운 치료 방법을 열어줍니다. 여기서 우리는 주요 내인성 보호 메커니즘을 강조하고 신경변성 동안 뉴런 생존을 촉진하는 역할을 설명합니다.
키워드: 자가포식; 세포 탄력성; 내인성 메커니즘; 신경보호; 신경생존; 펼쳐진 단백질 반응.
1. 신경퇴행성 과정
선진국의 기대 수명이 늘어남에 따라 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD)과 같은 신경퇴행성 질환의 빈도나 연령 관련 신경계 성능 저하가 증가할 가능성이 높습니다.
이러한 병리가 신경세포, 성상교세포, 소교세포 구성요소를 가지고 있음을 나타내는 여러 가지 증거가 있지만, 일상 기능의 감소는 진행성 신경세포 손실로 인해 발생합니다.
낮은 회전율로 인해 뉴런은 평생 동안 살아야 하는 유사분열 후 세포입니다. 이러한 이유로 그들은 죽음을 초래할 외부 및 내부 모욕에 대처할 수 있는 강력한 고유 보호 기계가 필요합니다.
이러한 외부/내부 위험은 외상성 부상 또는 흥분독성 화합물, 활성산소종(ROS), 단백질 응집체 및 기타 독성 분자입니다.
다행스럽게도 세포에는 탄력성 메커니즘을 활성화하거나 재생 경로를 촉진하여 죽음을 막는 고유한 기계가 있습니다. 젊은 뉴런은 이러한 자가 치유 보호 메커니즘이 적절하게 기능하지만, 노화로 인해 뉴런이 보호되지 않고 방해를 받습니다. 같은 방향으로, 이러한 자가 치유 메커니즘의 기능 장애도 신경퇴행성 질환으로 설명되었습니다.
지난 수십 년 동안 새롭고 효과적인 신경보호 치료법을 얻기 위해 엄청난 노력이 투자되었습니다.
그러나 이는 결국 신경 세포 소멸의 가속화로 바뀌는 병리생리학적 메커니즘을 목표로 삼는 것입니다. 따라서 효과적인 신경 보호 접근 방식을 얻기 위해 뉴런이 자연적으로 가지고 있는 메커니즘을 강화하는 것은 어떨까요?
이 보호 네트워크는 다양한 세포 과정(즉, 펼쳐진 단백질 반응(UPR), 자가포식 등)의 누화에 의해 구동되지만 동일한 과정으로 수렴됩니다. 즉, 세포가 스트레스에 적응하고 생존할 수 있도록 합니다. [1-3] .
최근에 우리는 신경 보호제를 발견하기 위한 새로운 근거를 고려했습니다. 즉, 건강 및 신경변성/노화와 유사점을 공유하는 반대 표현형, 생존 또는 사망을 가진 두 가지 다른 신경 손상 후에 뉴런이 관여하는 분자 메커니즘을 해독하는 것입니다. 이를 위해 우리는 내인성 보호 메커니즘의 기능 또는 기능 장애를 모방하는 두 가지 생체 내 기반 말초 신경 손상 모델을 사용했습니다.
이는 신체 손상 거리에 따라 운동뉴런(MN) 사망(뿌리 절단(RA)) 또는 생존(원위 축삭 절개(DA))을 유발합니다[2]. 이러한 모델의 도움과 시스템 생물학 기반 접근 방식을 사용하여 우리는 RA 후 MN의 사망이 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 신경 손실과 유사성을 공유한다는 것을 확인했으며, 신경 손상 후 생존하기 위해 MN이 어떤 메커니즘을 사용하는지 설명했습니다. ].
퇴행성 과정은 세포사멸, 괴사, 아노이키스, 소포체(ER) 스트레스, 핵소체 스트레스, 세포골격 재배열 및 미토콘드리아 기능 장애이며, 생존의 동인은 올바른 UPR, 열 충격 반응, 자가포식 경로, 유비퀴틴-프로테아좀입니다. 시스템, 샤페론 시스템, ER 관련 분해 기계 및 항산화 방어(표 1).
흥미롭게도 이러한 모든 메커니즘은 수년 전에 별도로 설명되었으며 사전 조건화 손상이라고 합니다(아래 참조).
우리는 약리학적 치료를 통해 이러한 내인성 신경 보호 메커니즘을 강화하면 MN이 다양한 종에서 다양한 발달 단계에 이르는 다양한 사망 전 시나리오에서 생존할 수 있음을 입증했습니다[23,54,55].
2. 내인성 메커니즘의 첫 번째 증거: 사전 조건화
내인성 보호 메커니즘의 표현형 효과는 40년 전에 설명되었습니다. 1986년. Murry et al. 사전 조건화 손상으로도 알려진 치명적이지 않은 생리적 스트레스가 심장의 조직 회복을 향상시킨다고 설명했습니다[56]. 여기에서 이러한 치유 메커니즘은 뇌와 척수(SC)에서도 관찰되었습니다[57].
예를 들어, 이러한 세포 반응은 신경 손상 후 또는 심장 재생 중에 관찰되며, ROS 또는 세포외 소포의 생성이 각각 기능 회복을 유도합니다 [58-60]. 놀랍게도 특정 기관의 사전 조건화는 다른 기관을 부상으로부터 보호합니다[61]. 몇몇 특정 이펙터가 이러한 효과를 담당합니다.
손상을 전제로 한 후 다양한 매개체(산화질소 또는 ROS)의 생성은 신호 전달 경로인 포스파티딜이노시톨3-키나제(PI3K)/프로테인키나제 B(AKT), 단백질 키나제 C(PKC) 및 전사를 조절하는 기타 신호 경로를 활성화합니다. 저산소증 유발 인자 1-알파(Hif{4}} ) 또는 NF-κB와 같은 인자.
이로 인해 "최종 효과기"로 설명되는 산화질소 합성 효소(iNOS), 열 충격 단백질(HSP) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2)가 생성되고 보호 효과가 촉진됩니다. 미래의 모욕에 대한 조직 내 효과 [61].
종합적으로, 이러한 연구는 유기체/세포가 내인성 보호 메커니즘을 갖고 있으며 이를 강화하는 것이 효과적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다.
3. 신경보호의 내인성 메커니즘
3.1. 미세 조정 자가포식
뉴런은 항상성을 유지하기 위해 세포 내 물질의 지속적인 재활용이 필요합니다. 이하 자가포식(macro-autophagy)이라고 불리는 거대 자가포식(macro-autophagy)은 리소좀 분해를 통해 세포질 함량을 재활용하려는 진핵 세포의 고도로 조직화된 분자 네트워크입니다.
이러한 분해 메커니즘은 처음에는 기아 상태에서만 관찰되었지만 최근 연구에 따르면 세포는 단백질 항상성을 조절하기 위한 기본 수준의 자가포식을 가지고 있는 것으로 나타났습니다.
이러한 기본 수준은 정상적인 조건에서 축삭 유지 및 뉴런의 생존에 필수적입니다 [62,63]. 기능성 자가포식 플럭스는 다양한 자가포식 관련(ATG) 유전자, 키나제 및 기타 조절 단백질에 의해 고도로 조정되는 과정입니다. 그들은 모두 함께 작동하여 자가포식소체와 리소좀의 올바른 개시, 핵생성, 신장, 폐쇄 및 융합을 조율하여 세포질 부하를 저하시킵니다[64].
노화 동안 해마에서 자가포식의 감소된 흐름이 관찰되는 반면, 그 수준의 회복은 새로운 기억의 형성을 촉진합니다[65].
뉴런의 기능 장애가 손상된 자가포식은 신경변성과 관련이 있는 반면, 자가포식의 활성화는 신경 보호를 생성합니다. 초기 및 신장 단계와 관련된 단백질의 변화는 근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 관찰되었으며[66,67], 라파마이신과 같은 자가포식 유도제는 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상(TBI) 및 AD 후에 신경 보호 기능을 발휘합니다. [68-70].
ATG5 또는 ATG7의 뉴런 특이적 녹아웃(KO)은 신경변성, 세포질 봉입체의 축적 및 뉴런의 사멸을 유발하는 반면[62,71], 이들의 과발현은 PD 모델에 유익합니다[4].
마지막으로, 자가포식소체에서 전하를 관리하고 자가포식소체 형성의 후기 단계에서 중요한 역할을 하는 p62는 신경퇴행성 질환의 특징인 단백질 응집체를 특징으로 하는 파리 모델에서 신경보호적입니다.
여러 연구에서 신경변성 동안 자가포식소체와 자가리소좀의 축적이 밝혀졌으며, 이는 자가포식이 과도하게 활성화되어 신경세포 사멸을 유발할 수 있음을 시사합니다.
세포질 내 자가포식 과정의 비정상적인 축적은 과다활성화된 자가포식보다는 리소좀 기능 장애로 인해 발생할 수 있습니다[72]. 자가포식은 TBI 후에 적절하게 시작되지만 리소좀 기능 장애로 인해 자가포식소체가 제거되지 않아 신경 세포 사멸을 촉진하는 해결되지 않은 자가포식을 초래합니다[73].
이러한 비기능적 리소좀 경로는 척수 손상(SCI) 후에도 나타나 기능 회복을 방해합니다[74]. 자가포식소체 제거의 유사한 차단은 신경퇴행성 질환(예: AD의 인간 뇌)에서도 설명됩니다[75].
이 모든 증거의 통합은 자가포식의 해결을 강화하면 보호 효과를 얻을 수 있음을 시사합니다. Platt는 최근 신경 퇴행을 예방하기 위해 리소좀 단백질의 기능을 개선하는 치료 방법을 강조했습니다[76].
리소좀의 생물 발생과 기능에 필수적인 전사 네트워크를 조절하는 전사 인자 EB(TFEB)의 과발현은 PD의 쥐 모델[7]과 AD 쥐 모델[8]에서 신경 보호 효과를 촉진했습니다.
자가포식의 유도는 우리가 원하는 만큼 좋지 않습니다. 이는 정식 보호 메커니즘이지만 그 메커니즘이나 과잉 활성화로 인해 세포 사멸이 촉진될 수 있습니다[77,78].
인간 프리온에 노출된 후 자가포식의 억제는 신경 손상을 감소시키며, 이는 자가포식 유도가 사망을 유도한다는 것을 나타내며[79], 자가포식 개시의 감소는 SC 반절개 후 기능 회복을 촉진하고, 세포사멸을 방지하며, 신생아 및 성체 생쥐에서 허혈 후 피라미드형 사망을 감소시킵니다[80- 82].
축삭화된 뉴런에 초점을 맞추면 자가포식을 차단하는 것은 루브로척수 신경을 보호하는 반면[80], ATG5 수준의 증가는 척추 MN을 보호합니다[5]. 논쟁을 더하면, 화학요법으로 치료된 암세포는 자가포식을 활성화하여 치료로 인한 세포사멸사를 극복하는 반면, MN 의존성 자가포식은 세포사멸을 억제합니다[54].
게다가, ATG는 또한 신경세포사멸을 유발합니다. ATG5는 절단되면 자가포식 촉진 능력을 상실하여 활동을 세포 사멸 유도 방향으로 이동시킵니다. Beclin1은 정상적인 조건에서 항세포사멸 효과를 나타내지만, C 말단에서의 절단으로 인해 세포가 세포사멸 신호에 민감해집니다.
따라서 두 세포 과정 사이에는 혼선이 있으며 세포는 모욕에 대처하기 위해 생존 가능성을 높이기 위해 방향을 바꿀 수 있습니다[83]. 그렇다면 신경 보호에 중요한 것은 무엇입니까? 자가포식을 촉진하거나 차단합니까?
미세 조정이 답입니다 [86]. 미세 조정된 자가포식의 유도는 (i) 비기능성 단백질/소기관을 제거하고, (ii) 세포가 새로운 상황에 재적응하도록 하고, (iii) 염증이나 세포사멸 유발물질과 같은 유해한 효과를 저하시킴으로써 유익한 효과를 얻습니다. , 이는 신경 세포의 소멸을 중재합니다.
그러나 이 자가포식은 세포 사멸을 유발하는 과도한 분해를 피하기 위해 매우 특정한 시간 내에 활성화되어야 합니다.
마지막으로, 자가포식은 염증 반응의 조절, 새로운 기억의 형성[65], 시냅스 항상성 유지[89], 세포 내 화물 수송[90]과 같은 비표준/분해 기능도 가지고 있습니다. 따라서 이를 완전히 차단하면 신경계 및/또는 뉴런에 돌이킬 수 없는 손상이 발생하게 됩니다.
3.2. 펼쳐진 단백질 반응의 섹시한 부분을 다루다
뉴런은 잘못 접힌 단백질과 응집체에 매우 민감합니다.
ER은 단백질의 합성, 접힘 및 분류인 세포 단백질 항상성을 담당합니다. 적합성이 변경되면 잘못 접힌 단백질이 축적되어 ER 스트레스를 유발하고 ER 관련 단백질인 ER 과부하 반응(ERO)이 활성화됩니다. 분해(ERAD) 경로 또는 UPR은 고도로 보존된 세포 반응입니다.
ER과 UPR의 분포와 형태의 변화는 신경퇴행성 질환[91-93]과 신경 손상 후 뉴런이 분리될 때 관찰되었습니다[16,94].
GRP78로도 알려진 결합 면역글로불린 단백질(BIP)은 UPR의 주요 센서인 ER 상주 샤페론입니다. 비활성 상태에서 BIP는 C/EBP 상동 단백질(CHOP)을 유도하는 RNA 활성화 단백질 키나제 유사 ER 키나제(PERK), 이노시톨 요구 단백질-1 알파( X-box 결합 단백질 1(Xbp1) mRNA와 활성화 전사 인자-6알파(ATF6)를 접합하는 IRE1)[95,96].
BIP가 잘못 접힌 단백질을 감지하면 이러한 변환기가 활성화되어 특정 단백질(예: 샤페론, 전사 인자)의 유전자 발현 변화를 유도하여 유전자 발현을 조절하거나 잘못 접힌 단백질의 제거를 강화하거나 단백질을 억제함으로써 단백질을 올바르게 접는 세포의 능력을 증가시킵니다. 합성하여 세포가 스트레스에 적응하고 생존할 수 있도록 합니다.
개념 증명으로서, 도파민 뉴런의 BIP 과발현은 생존을 증가시키는 반면, BIP의 하향조절은 흑질 도파민 뉴런의 사멸을 유도합니다[10]. 게다가, BIP +/- 마우스는 프리온 발병의 가속화된 전파를 보여줍니다[98].
전반적으로, UPR 조절은 최근 우리 그룹이 검토한 바와 같이 신경변성에 대한 보호 효과를 발휘할 수 있습니다[94]. UPR 활성화는 신경퇴행성 질환의 초기 사건이며 정확한 조절은 병리 진행에 유익한 효과를 갖습니다[100,101]. UPR은 세포 보호의 내인성 메커니즘으로 작용할 수 있지만 UPR의 (과도한) 활성화는 세포사멸을 촉진합니다[102](즉, PERK 축은 세포사멸을 촉진하거나 방지하는 능력을 가지고 있습니다[91]).
게다가, 최근 증거는 ER의 다양한 교란이 UPR의 3가지 가지를 차등적으로 활성화할 것이라고 제안하며, 이는 이들의 조화된 공동 활성화가 항상 존재하는 것은 아니라는 것을 나타냅니다. 따라서 세포에는 특정 공격에 반응하는 특정 프로그램이 있습니다.
예를 들어, CHOP차단 또는 Xbp1 과발현은 신경 손상 후 신경 생존을 증가시키며, 이는 각 가지가 신경 사멸에서 서로 다른 역할을 한다는 것을 나타냅니다[16].
뇌 손상 후 PERK의 초기 활성화는 신경 보호 효과를 발휘하는 반면, 이 경로를 통한 지속적인 신호 전달은 세포 손실을 악화시킵니다[11]. 과발현 또는 약리학적 PERK 활성화는 Tau 병리를 감소시키는 반면[12], 지속적인 활성화를 방지하면 신경 세포 사멸이 감소하고[13] 연령 관련 기억력 감퇴가 개선됩니다[14].
성상교세포에서 PERK를 억제하면 생체 내 프리온 질환 모델에서 신경 세포 손실이 지연됩니다. 흥미롭게도 성상교세포에서 PERK 활성화는 시크릿톰을 방해하여 시냅스 생성 기능을 변경하고 시냅스 손실을 유발합니다[15].
동일한 저자는 PERK의 해로운 효과와 관련된 주요 하류 메커니즘은 UPR과 아노이키스를 가교시키는 세포외 기질-세포 부착 경로라고 설명했습니다(아래 섹션 3.4 참조).
전사 인자 5(ATF5) 수준 활성화는 PERK/진핵생물 번역 개시 인자 2a(eIF2a)의 활성화에 직접적으로 의존합니다. ATF5는 인간 간질에서 사망에 대한 회복력이 더 강한 뉴런과 직접적으로 연결되어 있습니다[26].
그러나 이러한 효과의 후속 결과는 명확하지 않습니다. ATF5는 B세포 림프종 2(Bcl-2)와 유도된 골수성 백혈병 세포 분화 단백질(Mcl{5}})[103]이라는 두 가지 항세포사멸 효과기(아래 참조)의 발현을 유도하여 세포사멸을 억제합니다.
ATF5는 또한 자가포식의 주요 조절자인 비뉴런 조직에서 UPR과 자가포식을 상호 연관시키는 라파마이신의 기계적 표적(mTOR)을 조절합니다.
IRE1의 활성화는 간부전을 개선하고[17], 그 하류 효과기인 Xpb1은 심장 보호를 촉진하고[18], AD, PD 및 뇌졸중 후의 신경 보호를 촉진합니다[19-21].
놀랍게도 당뇨병 및 허혈 유발 망막병증에 대한 연구에서는 UPR의 보호 효과가 Xbp1에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다[22]. 그럼에도 불구하고, IRE1 가지의 만성 활성화는 종양 괴사 인자-α(TNF-β) 수용체 관련 인자 2(TRAF2)의 인산화를 유도하여 다양한 방식으로 세포사멸을 유발합니다[104-106].
Ire1의 이소성 과발현은 PD Drosophila 모델에서 자가포식 의존성 신경 세포 사멸로 이어질 것입니다[107]. 따라서 특정 기간 동안 IRE{3}}Xbp1의 조정된 변조는 보호 기능을 발휘할 수 있습니다[108].
우리는 최근 NeuroHeal 약리학적 치료 또는 sirtuin1(SIRT1) 과발현이 신경 손상 후 MN의 생존을 유도하고 절단된 ATF6의 존재를 증가시키면서 IRE1 인산화를 감소시킨다는 것을 설명했습니다[23].
ATF6의 약리학적 활성화는 단백질 항상성을 활성화하여 다양한 허혈 모델에서 보호를 유도하며[24], 이 전사 인자의 차단은 해로운 영향을 미칩니다.
상세하게, ATF6은 항산화 반응 관련 단백질의 발현을 조절하여 ROS 호르몬을 조절합니다[109]. ATF6의 강제 발현은 뇌졸중 후 기능적 결과를 향상시키며, 저자는 이 효과가 자가포식 유도에 의해 매개될 수 있다고 제안합니다[25].
그렇다면 UPR을 치료적으로 흥미롭고 활성화하거나 약화시키는 것은 무엇입니까? UPR의 특정 지점을 활성화하는 것이 핵심입니다. UPR의 정확한 활성화는 세포의 단백질 항상성 회복을 도와 보호 효과를 촉진할 수 있습니다.
그럼에도 불구하고, 스트레스가 지속되고 단백질 항상성이 회복되지 않으면 UPR이 PERK 또는 IRE1 가지에 의해 매개되는 신경세포 사멸을 유발하기 때문에 이 개념을 주의 깊게 받아들여야 합니다[110]. 또한 UPR은 자가포식과도 연결되어 있으며 그 반대도 마찬가지입니다.
BIP는 자가포식 반응을 중재하여 신경 세포의 생존을 촉진합니다. 마지막으로, UPR의 3개 가지는 ATG의 전사를 조절하는데[112], 이는 두 세포 과정 사이의 복잡한 연결을 암시합니다.
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