당뇨병성 신장 질환 및 그 이상에 대한 신장 보호에 엔도텔린 수용체 길항제가 있습니까? Ⅱ

4|엔도텔린 수용체 길항제의 약리학

표 1에는 현재 임상적으로 사용할 수 있는 선택적 ETA 수용체 ERA와 비선택적 ETA/ETB 수용체 ERA가 나열되어 있습니다.48-68 두 종류의 ERA 모두 반감기와 발병 시간이 다양하지만 경구 생체 이용률에 대한 데이터는 제한되어 있습니다. 대부분은 CYP 독립적 대사를 겪는 아프로시텐탄(비선택적 ERA)을 제외하고 시토크롬 P450(CYP) 3A4 및/또는 2C9에 의해 대사됩니다. 전반적으로, 엔도텔린 수용체에 대한 선택성과는 별개로, 두 가지 ERA 클래스는 약동학이나 안전성 프로필 측면에서 크게 다르지 않습니다. 전임상 데이터에서도 다음과 같은 사실이 시사됩니다.신장 보호ERA의 영향은 대부분 ETA 수용체 억제를 통해 매개되므로 신장 종점에 대한 ERA의 효과를 보고한 대부분의 RCT에서는 ETA 수용체 억제제를 평가했습니다(표 2).

그림 2 집합관에 대한 ET-1의 작용에 의한 나트륨과 물의 항상성 조절. ET-1- 매개 ETB 수용체 활성화는 피질 집합관에서 나트륨 재흡수를 억제하고 수질 집합관에서 수분 재흡수를 억제하여 나트륨 이뇨를 유발합니다. 피질 집합관(위 그림): ET- 1- 매개 ETB 수용체 활성화는 (1) 상피 나트륨 채널(ENaC) 기능 활동(산화질소 및 MAPK 의존 경로)을 억제하고, (2) ENaC 세포내이입을 촉진합니다. 수질 집합관(아래 그림): ET-1- 매개 ETB 수용체 활성화는 (1) 바소프레신 ​​활성 억제 및 (2) 아쿠아포린-2(AQP2) 매개 수분 재흡수 억제를 초래합니다. 따라서 비선택적 ERA(특히 ETB 길항작용의 억제)는 나트륨 보유 및 수분 흡수로 이어질 수 있습니다.31 Created with Biorender. com.com. AC, 아데닐릴 시클라제; 1Pix, 베타 1Pix; DAG, 디아실글리세롤; ENaC, 상피 나트륨 채널; IP3, 이노시톨 삼인산; MAPK, 미토겐 활성화 단백질 키나제; PKA, 단백질 키나제 A; PKC, 단백질 키나제 C; PLC, 포스포리파제 C.

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5|신장 결과에 대해 보고하는 엔도텔린 수용체 길항제의 현재 RCTS

우리는 혈청 크레아티닌의 두 배 증가 또는 혈청 크레아티닌의 두 배 증가 또는신부전또는 변경 사항과 같은 대리 끝점신장 기능또는 알부민뇨. ERA와 위약을 비교한 DKD에 대한 4건의 임상시험, 심혈관 질환에 대한 2건의 임상시험, 저항성 고혈압에 대한 1건의 임상시험을 포함했습니다.11,12,69-73 총 7,606명의 참가자가 포함되었습니다(DKD의 경우 73%). 평균 연령은 61.8세였고, 추적 관찰 기간의 중앙값은 16주(사분위수 범위 38)였습니다. (표 2). Reducing Reducing Residual Albuminuria in Subjects With Diabetes and Nephropathy With Atrasentan(RADAR) 시험은 eGFR인 T2DM으로 인한 CKD 환자 211명을 대상으로 12주에 걸쳐 선택적 ETA 수용체 억제제인 ​​atrasentan이 알부민뇨에 미치는 효과를 평가하는 다기관, 이중 맹검 RCT였습니다. RAAS 차단에도 불구하고 30~75ml/min/1.73m2 및 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)은 300~3500mg/g입니다.69 혈청 크레아티닌이 두 배로 증가하는 시간, 말기 신장 질환 또는 사망에 대한 Avosentan 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 신장병증 환자(ASCEND) 시험에서는 선택적 ETA 수용체 억제제인 ​​아보센탄을 혈청 크레아티닌 2배 증가의 복합 결과에 대해 평가했습니다.신부전또는 T2DM으로 인한 CKD 참가자 1,402명, 혈청 크레아티닌 106~265μmol/l 및 RAAS 차단에도 불구하고 UACR 309mg/g 이상에서 사망했습니다.12 SONAR 시험에서 6-주 농축 후 T2DM으로 인한 CKD 환자 5,117명, eGFR 25~75ml/min/1.73m2, RAAS 차단에도 불구하고 UACR 300~5,000mg/g이 아트라센탄을 투여받은 기간, 반응자 2,648명(30% 이상 감소로 정의됨) UACR에서는 유의미한 체액 저류가 없고 혈청 크레아티닌이 44 μmol/l 이하 및 기준선 대비 20% 이하로 상승했으며 1,020명의 무반응자가 아트라센탄 또는 위약으로 무작위 배정되었습니다.11 Bosentan and Lowering of Events(ENABLE) 시험에서는 박출률이 감소된 뉴욕심장협회 3급 및 4급 심부전을 앓고 있는 당뇨병 또는 비당뇨병 참가자 1,613명을 대상으로 비선택적 ETA/ETB 수용체 억제제인 ​​bosentan을 평가했습니다.70 Reriani et al.71 6개월 동안 관상동맥 질환이 있는 47명의 참가자를 대상으로 아트라센탄 또는 위약이 관상동맥 혈류에 미치는 영향을 평가했습니다. Weber 등72은 저항성 고혈압 환자 379명을 대상으로 14주 동안 선택적 ETA 수용체 억제제인 ​​아트라센탄(atrasentan)이 혈압에 미치는 영향을 조사했습니다. 마지막으로 Wenzel 등73은 당뇨병성 신장병증이 있는 286명의 참가자를 대상으로 12주 동안 avosentan이 알부민뇨에 미치는 영향을 보고했습니다.신장 기능 보존, RAAS 봉쇄에도 불구하고 거대 알부민뇨가 발생합니다.

6|엔도텔린 수용체 길항제에 의한 신장 보호의 증거

6.1|알부민뇨에 대한 ERA의 효과

RADAR, ASCEND, SONAR, Weber et al. 및 Wenzel et al.에서 atrasentan 또는 avosentan을 사용한 선택적 ERA. 연구에서는 12주부터 2.2년까지 위약에 비해 알부민뇨가 34%~58% 크게 감소했습니다(그림 3).11,12,69,72,73

6.2|신장 기능(eGFR 또는 크레아티닌 청소율)에 대한 ERA의 영향

RADAR에서는 Weber et al. Wenzel et al., 선택적 ERA(atrasentan, atrasentan 및 avosentan)는 위약과 비교하여 12~14주 동안 eGFR 또는 크레아티닌 청소율에 대한 전반적인 급성 효과를 나타내지 않았습니다.69,72,73 ASCEND에서 eGFR은 avo sentan을 사용하여 훨씬 더 빠르게 감소했습니다. 6개월 동안 매일 50 mg을 위약과 비교하였을 때(4.1 vs. 2.5 ml/min/1.73 m2) avosentan 매일 25 mg과 위약 사이에는 차이가 없었습니다.12 이에 비해 Reriani 등71은 차이가 없다고 보고했습니다.크레아티닌 청소율매일 아트라센탄 10mg과 6개월간 위약 사이.

대조적으로, SONAR는 위약에 비해 eGFR 감소 속도를 2.2년(연간 2.4 vs. 3.1 ml/min/1.73 m2) 상당히 늦추는 장기적인 이점을 입증했습니다.11 환자 모집단은 RADAR와 SONAR 모두에서 유사했습니다. 연령, 알부민뇨의 중증도, 혈압 및 혈당 조절 측면에서 기준 eGFR은 RADAR에 비해 SONAR에서 더 낮았습니다(43.8 대 49.3 ml/min/1.73 m2). 대조적으로, ASCEND 참가자는 기준선 eGFR(33.1ml/min/1.73m2)이 낮고 알부민뇨가 더 높았습니다(중앙값 1425~1531mg/g, 671~878mg/g 대비). Reriani 등의 연구에 참여한 참가자는 , Weber 등, Wenzel 등. 기준선이 더 높았습니다신장 기능(eGFR 76~81ml/분/1.73m2 및 크레아티닌 청소율 58~84ml/분).

6.3|ERA가 혈압에 미치는 영향

RADAR에서 아트라센탄은 24-h 보행 수축기 혈압(기준선에서 4.5~5.4mmHg)과 확장기 혈압(기준선에서 4.2~4.6mmHg)을 12주에 걸쳐 용량 의존적으로 크게 감소시켰습니다.69 SONAR에서 , 아트라센탄은 위약에 비해 수축기 혈압이 작지만 유의하게 장기적으로 감소한 것으로 나타났습니다(그룹 간 평균 차이 1.6mmHg).11 ASCEND에서 avosentan은 또한 수축기 혈압(4.3~6.1mmHg) 및 확장기 혈압(3.6mmHg)을 감소시켰습니다. 최대 4.4mmHg), 그러나 효과는 용량 의존적이지는 않았습니다.12 아트라센탄의 항고혈압 효과는 더 큰 것으로 나타나 24-h 보행 수축기 혈압(기준선에서 17~18mmHg) 및 확장기 혈압을 감소시킵니다. (기준선에서 10~11mmHg), 이러한 차이는 Weber 등의 연구 집단에서 더 높은 기준 혈압과 CKD 부족을 반영할 수 있지만, ENABLE에서 bosentan은 다음과 같이 수축기 혈압과 확장기 혈압을 감소시켰습니다. 78주 동안 위약 대비 1~2mmHg.70

6.4|신장 종점에 대한 ERA의 효과(크레아티닌의 두 배 증가 또는 eGFR의 50% 감소의 복합으로 정의됨,신부전투석이나 이식이 필요하거나 신장 질환으로 인한 사망)

RCT의 신장 복합 평가변수에 대한 ERA의 일관된 유익한 효과가 있습니다. 신장 종점은 SONAR, ASCEND 및 ENABLE 시험에서 판정되었습니다. SONAR는 환자 수준의 신장 평가변수에 대한 ERA의 영향을 평가할 수 있는 유일한 연구였습니다. 예상보다 낮은 임상 사건 발생률에도 불구하고 SONAR는 혈청 크레아티닌이 두 배로 증가하거나말기 신장 질환2.2년 동안 위약과 비교하여 아트라센탄을 사용했는데, 이는 응답자와 다르지 않았습니다(위험 비율 [HR] 0.65, 95% 신뢰 구간 [CI] 0.49–0 .88) 및 무반응자 그룹(HR {{1{13}}}}.75, 95% CI 0.55–1.03).11 ENABLE에서,신부전심각한 부작용 보고에서 포착된 것은 보센탄 그룹의 7%, 위약 그룹의 9%에서 발생했습니다.70 전반적으로, ERA는 혈청 크레아티닌의 2배 증가 또는신부전세 연구에서 유사한 치료 효과로 24% 증가했습니다(그림 4). 그러나 이 증거의 질은 연구의 부족과 보고된 결과의 이질성으로 인해 제한됩니다.

7|엔도텔린 수용체 길항제는 안전한가요?

ASCEND 시험은 아보센탄 사용 시 과도한 심혈관 사건으로 인해 조기 종료되었으며, 이는 주로 참가자의 4~6%에서 심부전 증가로 인해 발생했으며, 관련 연구는 아보센탄 그룹에서 20%가 중단되었습니다.12 SONAR 시험에서 심부전이 있는 참가자 제외 및 이뇨제의 자유로운 사용에도 불구하고 위약에 비해 아트라센탄은 여전히 ​​체액 저류(38% 대 33%), 빈혈(18% 대 11%) 위험 증가와 관련이 있었습니다. ) 및 통계적 유의성에 도달하지 못한 심부전 증가 추세(6% 대 4%). 빈혈의 기전은 불분명하지만 체액저류에 따른 이차적인 혈액희석으로 생각된다.74 아트라센탄군에서는 반응자 중 10%, 무반응자 중 14%가 부작용으로 인해 치료를 중단했으나 이는 위약군과 다르지 않았다. 11 마찬가지로, RADAR 연구에서 고용량 아트라센탄을 투여한 환자의 42%에서 말초 부종이 새로 발생하거나 악화되는 것으로 보고되었지만 이는 위약과 다르지 않았습니다.69

흥미롭게도 ENABLE에는 박출률이 감소된 NYHA 클래스 III 또는 IV 심부전 참가자만 포함되었으며, 말초 부종 위험이 증가했지만(10) 심부전으로 인한 입원에 대한 보센탄과 위약 간에 차이가 없는 것으로 나타났습니다(38% 대 39%). % 대 8%) 및 빈혈(10% 대 5%).70 SONAR나 ENABLE 모두 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중, 입원 등의 복합 결과에 대해 ERA와 위약 간에 차이를 발견하지 못했습니다. 심부전 또는 어떤 원인으로 인한 사망.

선택적 ERA가 신장에 미치는 영향을 보고한 다른 임상시험과 비교하여 ENABLE 연구 모집단의 차이로 인해 CKD에 대한 선택적 ERA(아트라센탄, 아트라센탄, 아보센탄)와 비선택적 ERA(보센탄)의 상대적 안전성을 비교하는 것은 어렵습니다. 끝점(표 2). 선택적 ETA 수용체 억제제의 상대적 특이성과 관련하여, ASCEND에서 아보센탄은 SONAR에서 아트라센탄(아보센탄보다 더 선택적 ETA 수용체 억제제)에 비해 심부전으로 인한 입원 위험이 더 높았습니다(HR 2.76, 95% CI 1.{{ 6}}.54 대 HR 1.33, 95% CI 0.85- 2.07).11,81 심부전 위험의 차이는 두 제제의 ETA 선택성이 다르기 때문일 수 있습니다( avosentan은 atrasentan보다 선택성이 낮음), 훨씬 낮은 용량의 atrasentan에 비해 ASCEND 시험에 사용된 고용량 avosentan, 신중한 환자 선택을 포함하여 SONAR 시험 설계에 포함된 예방 조치. ASCEND 및 SONAR 시험의 교훈은 체액 저류 및 심부전의 위험을 실질적으로 완화할 수 있다는 것입니다. 단, 피해를 최소화하면서 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 환자를 식별하려면 추가 연구가 필요합니다.

8|비당뇨병성 만성 신장 질환 치료를 위한 엔도텔린 수용체 길항제?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >8주 동안 이르베사르탄과 비교했을 때 스파르탄은 기준선보다 단백뇨가 40% 감소했습니다(28% 대 9%).75 이는 현재 3상 DUPLEX 연구(NCT03493685)에서 추가 평가가 진행 중입니다. 1차 FSGS 참가자의 108주차 eGFR 경사면에서 irbesartan. 최근 보도 자료에 따르면 DUPLEX 연구가 프로토콜에 명시된 중간 분석을 충족했으며 36주차에 활성 대조군에 비해 스파르탄의 FPRE가 통계적으로 유의하게 더 높았다는 사실이 나타났습니다(42% 대 26%, p{12}} .0094). 76 동시에 진행 중인 3상 시험에서 PROTECT 연구(NCT03762850)는 3개월에도 불구하고 지속적인 단백뇨를 동반한 생검으로 입증된 IgA 신병증이 있는 성인 404명을 대상으로 이르베사르탄 300mg과 비교하여 스파르탄 400mg의 안전성과 효능을 조사할 예정입니다. RAAS 억제. 280명의 PROTECT 참가자를 대상으로 한 프로토콜별 중간 분석에서는 이르베사르탄에 비해 치료 36주 후 기준선보다 단백뇨가 3배 감소한 것으로 나타났습니다(p < .0001).77 두 연구 모두 스파르탄은 일반적으로 내약성이 좋았으며 관찰된 결과와 일치했습니다. 현재까지의 안전 프로필. DUPLEX 및 PROTECT 임상시험 모두 모집을 완료했으며 진행 중이며 최종 연구 결과는 2023년에 예상됩니다. FDA는 IgA 신장병증 치료를 위한 스파르탄의 신속 승인을 수락하고 승인했습니다.78

IgA 신증(ALIGN) 환자에 대한 또 다른 3상 연구(NCT04573478)는 UP/C 및 eGFR의 변화에 ​​대해 최대 내약성 RAAS 억제를 받고 있는 개인을 대상으로 아트라센탄의 효과를 위약과 비교하여 평가하고 있습니다. 하루에 1g 이상의 지속적인 단백뇨를 보이는 IgA 신증 환자. ERA의 확장된 적응증은 단백뇨성 사구체 질환 환자(AFFINITY)에서 아트라센탄을 사용한 또 다른 2상 공개 라벨 바스켓 연구(NCT{11}4573920)에서 조사되었습니다. 각 그룹에는 4개의 환자 코호트가 있습니다(각 그룹에 n=20). 즉, (1) UP/C 비율이 0.5~1.0g/g인 IgA 신장병증, (2) FSGS, (3) 알포트 증후군 및 (4) RAAS 억제제 및 SGLT2 억제제의 배경 치료 외에 DKD. AFFINITY 시험의 IgAN 코호트에 대한 프로토콜 사전 지정 중간 분석은 2022년 유럽 신장 협회 회의에서 이 코호트의 기본 특성을 보고했습니다. 아트라센탄으로 12주 24-주 치료 후 평균 24-h eGFR의 유의미한 체중 증가나 급성 변화 없이 기준선 대비 각각 50% 및 59%의 소변 단백질 감소.79 마지막으로 경구 활성형 일일 투여 비선택적 ERA인 아프로시텐탄은 진행 중인 단계를 가지고 있습니다. 다제 항고혈압제를 투여받는 치료 저항성 고혈압 환자를 대상으로 유효성과 안전성을 평가한 3건의 무작위 임상시험(PRECISION)(NCT03541174). 최근 보도 자료에 따르면 PRECISION 연구에서 위약과 비교하여 아프로시텐탄 12.5mg(p < .005) 및 25mg(p < .005) 그룹 모두에서 4주차 수축기 혈압 감소에 대한 1차 평가변수 척도를 달성했으며, 견딜 수 있다.80

9|논의

ETA 및 ETB 수용체를 통한 엔도텔린 시스템의 활성화는 일차 병인과 관계없이 CKD의 발병 및 진행과 관련되어 있습니다. ERA, 특히 선택적 ETA 길항작용은 경구용으로 이용 가능하며 당뇨병성 및 비당뇨병성 CKD 모두에서 검사된 유망한 치료제입니다. 이 검토에서는 다음에 대해 보고하는 ERA에 대해 발표된 RCT에서 수집한 분석을 사용했습니다.신장 결과복합 신장 평가변수(크레아티닌 두 배 증가 또는 eGFR 50% 감소,신부전투석이나 이식이 필요하거나 다음으로 인해 사망하는 경우신장 질환), 알부민뇨 감소에 일관된 효과가 있습니다. 진행 중인 여러 대규모 임상 시험을 통해 FSGS 및 IgA 신장병증에 대한 ERA의 장기적인 효능과 안전성이 결정될 것입니다.

그럼에도 불구하고신장 보호 효과ERA의 향후 임상적 사용은 안전성, 특히 체액 저류 및 심부전의 위험에 따라 달라질 것입니다. SONAR 시험에서는 농축 설계를 사용하여 환자를 주의 깊게 식별하면 체액 정체 위험을 최소화할 수 있지만 완전히 없앨 수는 없음이 입증되었습니다. 심부전 발생률은 통계적으로 유의하지는 않았지만, 위약군에 비해 아트라센탄군에서 수치적으로 더 높았다(5.5% 대 3.9%).

체액 정체를 예방하기 위한 현재 전략에는 ASCEND 시험에서 아보센탄을 투여받은 참가자의 체중을 낮추는 이뇨제의 현명한 사용과 심부전 위험이 낮은 환자의 신중한 선택이 포함됩니다. SONAR 시험에서는 심부전 위험이 상대적으로 낮은 참가자가 선택되었으며11 후속 ERA 시험에서는 FSGS 및 IgA 신장병과 같은 비당뇨병성 CKD 인구에 초점을 맞추었습니다. 심부전.76-78 또 다른 전략은 가벼운 이뇨 효과가 있는 것으로 알려진 SGLT2 억제제를 추가하는 것입니다. SONAR의 사후 분석에 따르면 아트라센탄과 SGLT2 억제제를 병용 투여한 참가자는 6-주 농축 기간 동안 아트라센탄 단독 투여에 비해 체중 증가가 적고 알부민뇨 감소 비율이 더 높았으며, 이는 이 병용 요법의 잠재적인 역할을 시사합니다. .82 우리는 비당뇨병성 CKD 치료를 위한 ERA와 SGLT2 억제제 병용 요법의 효능과 안전성을 평가하는 CKD 치료를 위한 Zibotentan 및 Dapagliflozin(ZENITH-CKD) 2상 시험(NCT04724837)의 결과를 간절히 기다리고 있습니다.

반면 스파르센탄(PROTECT 및 DUPLEX 시험)과 아트라센탄(AFFINITY)은 FSGS 및 IgA 신장병증 환자에게 내약성이 우수한 것으로 보고되었습니다. 당뇨병 인구와 달리 IgAN 및 FSGS 환자는 더 젊고 심혈관 위험이 낮을 가능성이 높습니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 연구가 완료되고 가까운 시일 내에 발표되면 체액 유지 및 체중 증가에 대한 보다 세부적인 데이터가 나올 것으로 예상됩니다. 정상 또는 거의 정상인 참가자를 대상으로 한 고혈압 연구에서신장 기능, 말초 부종의 발생률은 비선택적 ETA/ETB 길항제인 아프로시텐탄(1.2%)을 사용하면 더 낮은 것으로 나타납니다.63,83 따라서 면밀한 모니터링과 이뇨제의 현명한 사용은 ERA로 치료되는 선택된 집단에서 유용할 수 있습니다.32 특히 비선택적 ETA/ETB 길항제에서 ERA와 칼륨 보존 이뇨제를 병용하면 잠재적인 상승 효과가 있을 수 있습니다. 왜냐하면 아밀로라이드와 같은 칼륨 보존 이뇨제는 ETB 길항 작용에 의해 활성화되는 체액 보유를 담당하는 세뇨관 수집에서 상피 나트륨 채널을 억제하기 때문입니다. 그러나 이를 위해서는 적절하게 전력이 공급되는 RCT에서 더욱 강력한 테스트가 필요합니다.

우리는 데이터의 한계를 인정해야 합니다.신장 보호, 대부분의 임상시험은 평균 기간이 16주인 단기 임상이므로 주의 깊게 해석합니다. 알부민뇨에 대한 효과는 모든 시험에서 일관되지만 eGFR에 대한 효과는 7개 시험 모두에서 일관되지 않습니다. SONAR 및 ENABLE 시험만이 신장 종점에 대한 장기 데이터를 제공하며, ENABLE 시험의 신부전 데이터는 심각한 부작용 보고를 통해 얻습니다. DUPLEX, PROTECT 및 ALIGN 시험은 단백뇨 감소 및 eGFR 감소에 대한 중요한 장기 데이터를 제공하여ERA의 신장 보호 효과

전반적으로, 진행성 CKD를 지연시키는 새로운 치료 전략을 발견하는 흥미로운 시기입니다. 항알부민뇨 효과를 입증하고 유망한 강력한 임상 데이터가 있습니다.장기간 신장 보호ERA의 효과, 특히 표준 치료에 추가되는 선택적 ERA는 두 사람 모두에게 매력적인 치료법이 됩니다.당뇨병성 및 비당뇨병성 만성콩팥병.

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