장관 구연산철 흡수는 철 수송 단백질 Ferroportin에 의존합니다
Jun 30, 2023
추상적인
구연산철은 비투석 만성 신장 질환 및 철 결핍성 빈혈 환자의 철 대체 제품으로 승인되었습니다. 구연산 제2철에 의해 전달된 철은 장에서 흡수되지만, 기존의 세포간 페로포틴 매개 흡수 및/또는 구연산염 매개 세포간 흡수의 가능성을 포함하여 관련된 특정 메커니즘은 평가되지 않았습니다. 여기에서 우리는 먼저 아데닌 식이 유발 만성 신장 질환이 있거나 없는 Tmprss6 녹아웃 마우스(철 불응성 철 결핍성 빈혈을 특징으로 함)를 포함한 높은 헵시딘 모델에서 구연산 제2철의 효능을 입증합니다. 다음으로, 장내 구연산 제2철 흡수가 페로포틴에 의존하는지 여부를 평가하기 위해, 우리는 타목시펜 유도성 장세포 특이적인 페로포틴 녹아웃 쥐 모델(Villin-Cre-ERT2, Fpn flox/flox)에서 구연산 제2철의 효과를 평가했습니다. 이 모델에서 ferroportin 삭제는 효율적이었습니다. 타목시펜 주사가 십이지장 장세포의 웨스턴 블롯에서 감지할 수 없는 ferroportin 단백질과 함께 십이지장 ferroportin mRNA 발현의 4000-배 감소를 유도하여 심각한 철 결핍성 빈혈 표현형을 초래했기 때문입니다. 페로포틴이 결핍된 쥐에서 대조군 쥐의 철분 결핍을 예방하는 용량인 1% 구연산 제2철 식이 보충제를 3주 동안 섭취해도 철 상태가 개선되거나 철 결핍성 빈혈 표현형이 회복되지 않았습니다. 우리는 아데닌 신병증 모델을 사용하여 요독증 환경에서 조건부 페로포틴 녹아웃 실험을 반복했는데, 여기서 3주간의 1% 구연산철 식이 보충제는 철 상태를 개선하거나 철 결핍성 빈혈 표현형을 구하지 못했습니다. 따라서, 우리의 데이터는 장내 구연산 제2철 흡수가 ferroportin에 의한 기존의 장세포 철 수송에 의존하며, 이러한 모델에서는 상당한 세포간 흡수가 발생하지 않는다는 것을 시사합니다.
키워드
구연산철; 페로포틴; 헵시딘; 철; 빈혈증; 만성 신장 질환.
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소개
Auryxia(구연산철[FC]; Akebia Therapeutics, Inc., Cambridge, MA)는 투석 중인 성인 만성 신장 질환(CKD) 환자의 장관 인산염 결합제로 임상 사용이 승인된 새로운 화합물입니다. 비투석 의존성 CKD 환자를 대상으로 실시한 무작위 위약 대조 시험에서 FC는 혈청 인산염 농도를 유의하게 감소시켰습니다.1,2 투석 의존성 CKD 환자를 대상으로 실시한 무작위 활성 대조 시험에서 FC는 혈청 인산염 농도를 유사하게 감소시켰습니다. .3,4
Auryxia는 또한 미국에서 철결핍성 빈혈이 있는 CKD 비투석 환자의 철 대체 제품으로 임상적으로 사용하도록 승인되었습니다. 비투석 의존성 및 투석 의존성 CKD 코호트에서 수행된 앞서 언급한 4개의 무작위 대조 시험에서 FC는 혈청 트랜스페린 포화도(TSAT)를 유의하게 증가시켰습니다.1-4 따라서 FC는 효과적인 장관 인 결합제 및 장내 철 공급원.
놀랍게도, FC는 CKD와 심지어 말기 신장 질환의 철분 결핍을 바로잡는데, 이는 헵시딘 수치가 높은 상태이기 때문입니다.5-8 알려진 세포 철 수출업자입니다.9 높은 헵시딘 수치 설정에서 장세포의 기저 표면에 위치한 페로포틴의 활동이 감소하여 위장 내강에서 식이 및 약용 철 흡수를 억제합니다 10.
FC가 높은 hepcidin과 낮은 ferroportin 수준에 의해 유발된 장내 철 블록을 극복하는 메커니즘은 명확하지 않습니다. 한 가지 가설은 FC의 구연산염 부분이 칼슘 이온을 킬레이트화하여 장세포 간 밀착 연접을 파괴하여 헵시딘-페로포르틴 경로와 독립적인 세포주위 철 흡수를 허용한다는 것입니다. 주목해야 할 흥미로운 점은 구연산염 화합물이 알루미늄의 세포간 장내 흡수를 촉진하는 것으로 나타났으며,11,12 동일한 메커니즘에 의해 철 흡수가 향상될 가능성을 높입니다. FC 관련 장내 철 흡수가 transcellular, ferroportin-dependent 경로와 paracellular, ferroportin-independent 경로를 통해 발생하는지 여부를 평가하기 위해 우리는 장 세포 ferroportin 활성이 낮거나없는 CKD 유무에 관계없이 쥐 모델에서 장내 FC 흡수를 평가했습니다.
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행동 양식
1. 마우스 실험
실험은 UCLA(University of California, Los Angeles) 실험실 동물 의학 부서 지침에 의해 수행되었으며 연구 프로토콜은 UCLA 동물 연구 감독 사무소의 승인을 받았습니다. 마우스는 UCLA에서 주 2회 교체되는 목재 칩 침구가 있는 표준 케이지에 수용되었습니다. 동물 사육실은 12-시간 조명 주기로 온도와 습도를 제어했습니다. 우리는 높은 헵시딘 수치, 낮은 페로포틴 활성 및 결과적인 철 불응성 철 결핍성 빈혈을 특징으로 하는 모델인 transmembrane serine protease 6(Tmprss6) 녹아웃 마우스에서 FC의 효과를 먼저 평가했습니다. 장내 페로포틴 활성을 완전히 억제하기 위해 다음으로 타목시펜 유도성 장세포 특이성 페로포틴(FPN) 녹아웃 모델(Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox)에서 FC의 효과를 평가했습니다. 마지막으로 우리는 아데닌 식이 유발 CKD가 있는 Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox 모델에서 FC의 효과를 평가했습니다.
2. Tmprss6 녹아웃 마우스
C57BL/6 유전적 배경의 Tmprss6 녹아웃 마우스는 Dr. Jodie Babitt(Massachusetts General Hospital)가 친절하게 제공했습니다. 우리는 먼저 Tmprss6 녹아웃 마우스와 CKD가 없는 야생형(WT) 한배새끼에서 FC의 효과를 평가했습니다. 4-7주령의 쥐에게 3주 동안 0.1퍼센트 FC(Akebia Therapeutics, Inc.)가 있거나 없는 아데닌(Envigo, Hackensack, NJ) 없이 50ppm의 철분 식이를 먹였습니다. , 그리고 안락사되었습니다. 우리는 다음으로 CKD를 가진 Tmprss6 녹아웃 마우스 및 WT 한배새끼에서 FC의 효과를 평가했습니다. 8-12주령의 쥐에게 0.2% 아데닌(Envigo)과 함께 50ppm의 철분 식이를 공급하여 6주 동안 CKD,15-17을 유도했습니다. 다이어트의 마지막 3주 동안 0.1% FC(Akebia Therapeutics, Inc.)가 한 그룹에 추가되었고 다른 그룹에는 추가되지 않았습니다. 생쥐에서 이 FC 용량은 일반적인 성인 인간 FC 용량에 해당합니다. 성인 인간의 경우, 1일 3회 복용하는 Auryxia 정제 2개(6000mg FC)에는 1일 누적 철분 1260mg이 포함되어 있으며, 이는 전체 체내 철의 약 1/3에 해당하는 양입니다. 생쥐의 경우 전체 신체 철의 약 1/3은 매일 ~0.8mg의 제2철 철 또는 매일 ~4mg의 FC에 해당하며, 이는 쥐의 일일 음식 섭취량이 ~4g인 경우 0.1% FC를 함유한 음식에 해당합니다. 이 실험에서 각 그룹에는 약 절반의 남성과 절반의 여성이 포함되었습니다. 희생 후 전혈, 혈청, 간 및 십이지장 장세포를 수집했습니다. 십이지장 장세포를 분리하기 위해 십이지장 근위부(~2cm)를 세로로 절단하여 얼음처럼 차가운 에틸렌디아민 테트라아세트산 용액으로 옮겼습니다. 용액을 볼텍싱하여 세포 분리를 용이하게 하고, 분산된 세포를 여과에 의해 수집하였다.
3. 비 CKD 장세포 특이적 페로포틴 녹아웃 마우스
Villin-Cre-ERT2 마우스와 Fpnflox/flox 마우스를 교배하여 타목시펜 유도성 장세포 특이적 페로포틴(FPN) 녹아웃 마우스를 생성했습니다. 둘 다 C57BL/6 유전적 배경을 가지고 있습니다. Villin-Cre-ERT2 마우스는 Dr. Peter Tontonoz(UCLA)가 친절하게 제공했습니다. 이 모델을 특성화하기 위해 VillinCre-ERT2 유무에 관계없이 Fpnflox/flox 마우스를 평가했습니다(0.075mg/g 체중, 4회 연속 1일 1회 ip 주입). 일; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). 이 모델에서 FC의 효과를 평가하기 위해 Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox 마우스(6-8주령)를 해바라기 오일 비히클(유도 그룹) 또는 타목시펜(0.075mg/g 체중; 유도군) 1일 1회 연속 4일. 마우스를 50ppm 철분 식이(Envigo)로 유지한 다음 주사 후 7주에 안락사시켰다. 일부 타목시펜 유발 쥐는 희생 직전 3주 동안 식단에 1% FC를 추가했습니다. 이 실험에서 불충분한 FC 용량에 따른 이차적인 효과를 놓치지 않도록 1% FC(초생리학적 용량)를 선택했습니다. 이 용량의 효능을 입증하기 위해 우리는 3주간의 1% FC 식이 보충제가 유도되지 않은 Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox 마우스에서 철 결핍성 빈혈 표현형을 구제할 수 있는지 여부를 평가하는 별도의 양성 대조군 실험을 수행했습니다. 저철분(4ppm) 다이어트(Envigo). 비 CKD 장 세포 특이적인 ferroportin 녹아웃 실험에서 각 그룹에는 남성과 여성이 모두 포함되었습니다. 희생 후, 우리는 철 염색을 위해 전혈, 혈청, 간, 십이지장 장세포 및 전체 십이지장을 수집했습니다. 십이지장 장세포를 상기한 바와 같이 분리하였다. 십이지장 철 염색을 위해 근위 십이지장 샘플을 포르말린으로 고정한 다음 슬라이드를 만든 파라핀 블록에 묻었습니다. 파라핀이 제거된 절편은 비헴철에 대한 Perls Prussian blue 염색으로 염색되었고 핵 고속 적색으로 대비염색되었습니다. 십이지장 장세포 철 염색의 정도는 맹검 검토자(SN)에 의해 반정량적 척도에서 평가되었습니다.
4. CKD 장세포 특이적 페로포틴 녹아웃 마우스
CKD 환경에서 위의 실험을 반복하기 위해 6주령의 수컷 Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox 마우스를 0.2% 아데닌 식이(Envigo)로 시작하여 CKD를 유도했습니다. 아데닌 식이 유발 설치류 CKD 모델(암컷이 식이 아데닌의 영향에 더 저항력이 있음)의 성별 차이를 고려하여 수컷 마우스만 사용했습니다. 생후 8주가 되었을 때, 위에서 설명한 바와 같이 마우스에 해바라기유 비히클 또는 타목시펜을 ip 주사했습니다. 생후 12주가 되었을 때, 6주간의 아데닌 식이 후 마우스는 1% FC가 첨가되거나 첨가되지 않은 표준, 비아데닌, 50ppm 철분 식이로 전환되었습니다. 생후 15주, 주사 후 7주, FC 유무에 관계없이 치료 3주 후에 마우스를 희생시켰다. 헤모글로빈 및 적혈구 측정을 위한 전혈은 쥐가 8주령(주사 시점), 12주령(FC 포함 또는 포함되지 않은 식이 시작 시점) 및 15주령(희생 시점)에 수집되었습니다. 요소 질소 및 철 측정을 위한 혈청은 생쥐가 12주 및 15주령일 때 수집되었습니다. 간 및 십이지장 장세포를 위에서 기술한 바와 같이 희생시 수집하였다.
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5. 혈액 분석
전체 혈구 수는 Hemavet 950 자동 처리기(Drew Scientific, Oxford, CT)로 측정했습니다. 비색 방법을 사용하여 혈청 요소 질소(BioAssay Systems, Hayward, CA) 및 혈청 철(Genzyme, Cambridge, MA)을 분석했습니다. 사내 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)을 사용하여 이전에 설명한 대로 혈청 헵시딘 수준을 측정했습니다.19 상업적으로 이용 가능한 ELISA 키트를 사용하여 혈청 에리스로포이에틴(R&D Systems, Minneapolis, MN)을 측정했습니다.
6. 정량적 간 철 농도
수확한 간은 액체 질소에서 급속 냉동하여 -80도에서 보관했습니다. 작은 간 조각(~100mg)의 무게를 재고 균질화했습니다. 단백질 침전 용액(0.53 N HCl 및 이중 증류수 중 5.3% 트리클로로아세트산)을 첨가하고 샘플을 끓이고 원심분리하였다. 상청액의 철 농도는 비색 분석법(Genzyme)으로 측정한 다음 원래 샘플의 무게로 정규화하여 조직 철 농도를 산출했습니다.
7. 정량적 실시간 중합효소연쇄반응(PCR)
십이지장 장세포를 Trizol(Invitrogen, Waltham, MA)에서 균질화하고 RNA를 제조업체의 프로토콜에 따라 분리했습니다. 우리는 iScript RT-PCR 키트(Bio-Rad, Hercules, CA)와 마우스 Fpn에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-ATGGGAACTGTGGCCTTCAC-3'; 역방향: 5')를 사용하여 정량적 역전사(RT)-PCR을 수행했습니다. -TCCAGGCATGAATACGGAGA-3'). 우리는 다음 PCR 조건을 사용했습니다: 95도에서 2분 동안 초기 변성, 94도에서 30초 동안 변성을 40주기, 58도에서 30초 동안 어닐링, 72도에서 1분 동안 확장, 72도에서 최종 확장 10분 정도. 유전자 발현은 hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (Hprt) (forward: 5'-CTGGTTAAGCAGTACAGCCCCAA-3'; reverse: 5'-CAGGAGGTCCTTTTCACCAGC-3')의 유전자 발현으로 정규화되었고, 각 RNA 샘플은 이중으로 분석되었습니다. . 상대 배수 유전자 발현은 델타-델타 Ct 방법을 사용하여 계산되었습니다.
8. 웨스턴 블로팅
웨스턴 블랏에서 페리틴 단백질 검출을 위해 사용된 1차 항체는 토끼 항-마우스 FTH1(D1D4; Cell Signaling Technology, Danvers, MA), 1:10, 000, 사용된 2차 항체는 염소 항토끼 IgG(Cell Signaling Technology), 농도 1:5000. 웨스턴 블롯에서 페로포틴 검출을 위해 사용된 1차 항체는 1:3300 농도의 래트 항-마우스 FPN(1C7; Amgen, Thousand Oaks, CA)이었고, 사용된 2차 항체는 토끼 항-랫트 IgG(ab102213; Abcam, Cambridge, MA), 농도 1:5000. 액틴 단백질 로딩 제어를 위해 마우스 항-액틴 항체(A3854; Sigma-Aldrich)를 1:50,000 농도로 사용하였다. ChemiDoc XRS plus System with Image Lab 소프트웨어(Bio-Rad)를 사용하여 화학발광 신호를 검출했습니다.
9. 통계분석
그래프 생성 및 통계 분석은 Graph-Pad Prism 9.2.0(San Diego, CA)를 사용하여 수행되었습니다. 마우스 데이터는 평균 ± 표준 편차로 표시되며 그룹 평균을 비교하기 위해 t-테스트를 사용했습니다. 비정규 분포 데이터의 경우 통계 분석 전에 로그 변환을 적용했습니다. P 값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.
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논의
임상 연구에서 FC는 헵시딘 수치가 높은 상태인 CKD 및 말기 신질환 환자의 철분 결핍을 교정하는 것으로 나타났습니다. 장내 철 흡수에 대한 헵시딘 매개 점막 차단을 생성합니다. FC가 이 장내 흡수 차단을 극복할 수 있는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 한 가지 가설은 구연산염 부분이 세포간 밀착 연접을 느슨하게 하여 세포주위의 페로포틴 비의존 장내 철 흡수를 촉진한다는 것입니다. 우리는 transcellular 철 흡수 경로가 거의 제거되거나 완전히 차단되는 CKD 유무에 관계없이 high-hepcidin / low-ferroportin 모델에서 FC의 효과를 평가하여이 가설을 테스트했습니다.
첫 번째 모델인 CKD가 없는 Tmprss6 녹아웃 마우스에서 헵시딘 수치가 약간 상승했으며 FC는 철분 상태를 개선하고 헤모글로빈 농도를 증가시켰습니다. 마찬가지로 헵시딘 수치가 현저하게 상승한 CKD가 있는 WT 및 Tmprss6 녹아웃 모델에서 FC는 적혈구 수와 헤모글로빈을 증가시켰습니다. 이러한 데이터는 헵시딘 수준이 높은 상태에서 FC의 효능을 입증하고 FC 임상 연구에서 관찰된 것과 일치합니다. 그러나 이러한 모델은 FC가 점막 헵시딘 블록을 극복하는 메커니즘이 무엇인지 제안하지 않습니다.
ferroportin이 손상되지 않은 이러한 모델에서 FC는 hepcidin-ferroportin 축을 우회하여 paracellular 경로를 통해 흡수되거나 ferroportin을 사용하여 transcellular 경로를 통해 흡수 될 수 있습니다. 장내 페로포틴에 대한 FC의 의존성을 평가하기 위해 우리는 유도성 장세포 특이적인 페로포틴 녹아웃 쥐 모델을 사용했습니다. 이 모델은 장세포의 페로포틴 단백질을 거의 완전히 고갈시키는 데 매우 효과적이어서 장내 철 흡수가 급격히 감소하고 중증의 철 결핍성 빈혈이 발생합니다. -의존 경로는 쉽게 감지할 수 있습니다.
비 CKD 모델에서 장세포 페로포틴이 없는 경우 WT 마우스에서 효과적이었던 FC 용량은 철 상태를 개선하거나 철 결핍성 빈혈 표현형을 구하지 못했습니다. 적혈구 수와 헤모글로빈의 작은 증가는 통계적으로 유의하지 않았으며, 장내 FC 흡수가 주로 페로포틴에 의존하고 광범위한 세포주위 흡수에 반대한다는 것을 시사합니다. CKD 설정에서 요독증 관련 인자는 잠재적으로 장 투과성을 증가시킬 수 있으며,24 아마도 세포간 밀착 연접을 느슨하게 하고 어느 정도 세포주위 FC 흡수를 촉진할 수 있습니다. 그러나 우리의 CKD 모델에서 FC는 enterocyte ferroportin이 있을 때 철 상태를 크게 개선했지만 부재할 때는 그렇지 않았습니다. 이러한 데이터는 CKD 설정에서도 장내 FC 흡수가 주로 페로포틴 수송에 의해 매개되고 가능한 세포주위 경로에 의해 매개되지 않는다는 것을 시사합니다. 유도되지 않은 CKD 마우스에서 FC 처리는 십이지장 ferroportin mRNA 발현이 낮음에도 불구하고 십이지장 ferroportin 단백질을 증가시켰으며, 이는 세포 내 철 축적이 ferroportin 번역의 IRP 매개 억제 해제를 유발하는 확립된 메커니즘과 일치합니다. 순환에 전달.
우리는 2개의 CKD 실험을 수행했습니다. 최종 평균 혈청 요소 질소 및 헤모글로빈 농도는 첫 번째 실험의 WT CKD 대조군 식이 그룹과 두 번째 실험의 유도되지 않은 미처리 CKD 그룹 간에 유사했습니다. 그러나 첫 번째 CKD 실험에서는 FC로 처리한 WT 마우스에서 헤모글로빈이 유의하게 증가했지만, 두 번째 CKD 실험에서는 FC로 처리한 유도되지 않은 마우스에서 헤모글로빈이 크게 증가하지 않았다. FC가 유도되지 않은 쥐의 헤모글로빈을 유의하게 증가시키지 않은 이유는 분명하게 철분 상태가 개선되었음에도 불구하고 불분명합니다. 그러나 가능한 기여 요인에는 CKD 빈혈의 다인성 병인, 유도되지 않은 마우스의 작은 샘플 크기 및 이 실험에서 반복된 정맥 절개가 포함됩니다. 추가 연구 제한은 인간으로의 번역 가능성이 확실하지 않은 마우스 모델을 사용했다는 것입니다. 또한 강력하지만 FC의 중요한 세포주위 흡수 부족에 대한 증거는 간접적입니다.
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요약하면, 우리의 높은 헵시딘 수준 모델에서 우리는 높은 헵시딘 수준에도 불구하고 효과적인 장내 철 흡수를 제안하는 철 및 적혈구 매개변수에 대한 FC의 유익한 효과를 관찰했습니다. FC가 잠재적인 구연산염 촉진 파라셀룰러 흡수를 통해 점막 헵시딘 블록을 우회할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 신장 기능 장애가 있거나 없는 상태에서 유도 가능한 장세포 특정 페로포틴 녹아웃 모델을 평가했습니다. 이러한 모델에서 FC는 철 결핍성 빈혈 표현형을 구제하지 못하여 장내 FC 흡수가 주로 ferroportin에 의존한다는 것을 보여주고 세포주위 경로가 생리학적 FC 흡수의 주요 경로를 구성하지 않을 가능성이 있음을 시사합니다.
참조
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Mark R. Hanudel1, Brian Czaya2, Shirley Wong2, Maxime Rappaport1, Shweta Namjoshi1, Kristine Chua2, Grace Jung2, Victoria Gabayan2, Bo Qiao2, Elizabeta Nemeth2, Tomas Ganz2
1. 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스 UCLA 데이비드 게펜 의과대학 소아과
2. 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스 UCLA 데이비드 게펜 의과대학 의학과
