에피갈로카테킨{0}}갈레이트(EGCG): 현대 시대의 신경 보호, 노화 및 신경 염증에 대한 새로운 치료 관점 5부

파이토케미칼은 방어 또는 질병 보호 역할을 하는 기능식품 식물 화학물질입니다[130]. 일반적인 식물화학물질로는 녹차 폴리페놀, 식물에스트로겐, 안토시아니딘, 카로티노이드, 테르페노이드 등이 있습니다.

식물성 화학물질은 포스포이노시티드-3-키나제/단백질 키나제 B/핵인자 적혈구 2 관련 인자 2(PI3K/Akt/nrf2)를 자극하는 것으로 밝혀진 베르베린을 사용하여 입증된 것처럼 많은 항산화 및 항염증 특성을 갖는 것으로 나타났습니다. ROS 생성을 무효화하는 경로. 자가포식에서 식물화학물질의 사용은 암 연구에서 나타났습니다.

이전에 언급한 바와 같이, 자가포식은 손상되거나 손상된 분자 및 소기관이 리소좀에 의해 분해되어 신체에서 제거되는 이화 과정입니다.

식물화학물질의 한 가지 예는 케르세틴(3,30,40,5,7-펜타하이드록시플라본)으로, 이는 사과, 베리 등 많은 과일과 채소에 함유되어 있으며, 양파는 세포 손상을 완화하여 슈반 세포에서 자가포식 유도를 나타냈습니다. 높은 포도당에 의해 생성됩니다 [131].

또한 마우스 신경아교세포주에서 지질다당류(LPS)에 의해 유발된 산화질소 방출을 감소시킵니다[131].

셀러리, 파슬리, 피망, 카모마일테아 및 들깨 잎에서 발견되는 루테올린(5,7,30,40-테트라하이드록시플라본)에서 추가 항염증 작용이 발견되었으며 iNOS 및 COX를 감소시킵니다.{{5} }, 따라서 LPS 활성화 BV2 소교세포에서 염증 매개체, NO 형성 및 프로스타글란딘 E2를 하향 조절합니다.

또한 20 mM로 투여된 지질다당류(LPS)로 자극된 쥐의 일차 해마 뉴런에서 뉴런 생존력을 향상시키고 세포사멸을 감소시켰습니다[132].

녹차와 그 파생물: 염증 및 신경변성과 관련된 치료 작용

차는 세계에서 물 다음으로 가장 많이 마시는 음료이다[133,134]. 차는 기원전 3000년부터 사회적으로나 습관적으로 소비되어 왔다. 차나무과(Theaceae)에 속하는 Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.) 상록식물)은 중국에 거주하며 이후 17세기에 인도, 일본, 유럽, 러시아, 신대륙(미주)으로 퍼졌습니다.

녹차, 우롱차, 홍차는 모두 동일한 식물 종인 C에서 유래합니다. Sinensis L은 외관, 감각적 맛, 화학적 함량 및 향미가 유사하지 않습니다[135]. 녹차 잎의 화학 성분은 폴리페놀(카테킨 및 플라보노이드), 알칼로이드(카페인, 테오브로민 및 테오필린), 휘발성 오일, 다당류, 아미노산, 지질, 비타민, 무기 성분, 알루미늄, 불소 및 망간)으로 구성됩니다.

녹차에는 6가지 주요 카테킨 화합물인 카테킨, 갈로카테킨, 에피카테킨(EC), 에피갈로카테킨(EGC), 에피카테킨 갈레이트(ECG) 및 가장 활성 성분인 EGCG로 구성되어 있습니다. 철저하게 연구되고 있는 두 가지 유도체는 갈리산(3,4,5-트리하이드록시벤조산)과 (-) 에피카테킨 갈레이트(EC)입니다. GA는 식물계 전체에서 발견되는 풍부한 페놀성 화합물입니다.

이는 EGCG의 항염증, 항산화 및 신경 보호 특성을 제공하고 개선합니다 [136,137]. Mori 등이 수행한 분석. [138] GA 투여는 돌연변이 인간 아밀로이드-단백질 전구체/프레세닐린 1(APP/PS1) 형질전환 AD 마우스 모델에서 손상된 학습 및 기억을 폐지했음을 밝혔습니다. 또한 뇌밀로이드증을 감소시키고 비아밀로이드성 APP 처리를 증가시켰습니다.

뇌 염증, 신경교증, 산화 스트레스가 진정되었습니다. GA는 전임상 마우스 AD모델에서 반응을 높이고 분비하고, 신경염증을 방해하고, 뇌 산화 스트레스의 균형을 맞출 수 있었습니다[138]. 또한, 동일한 연구에서 GA는 붕해 및 금속단백분해효소 도메인 함유 단백질 10(ADAM10), 전구단백질 전환효소푸린을 증가시키고 BACE1 활성을 억제하는 ADAM10을 시작하는 능력을 보여주었습니다.

Andrade 등의 조사에서. GA는 지질막에 대한 화합물의 중간 정도의 친화력과 연관될 수 있는 GA에 의해 유도된 A 원섬유 분해를 조절하는 항-아밀로이드 형성 특성(시험관 내 신경막에서)을 나타냈습니다. GA는 PD 진행에서 아밀로이드 원섬유 생성을 중단시키기 위해 -synuclein과 협력할 수 있습니다[140-142].

Liu et al. [143] GA는 헤메옥시게나제-1 수준(산화환원 조절 단백질) 및 시누클레인 축적의 LPS 유발 증가를 감소시켰으며, 이는 GA가 LPS 유발 산화 스트레스 및 단백질 접합을 억제할 수 있음을 시사합니다. 또한 GA는 LPS로 유도된 카스파제 3 활성화(프로그램화된 세포 사멸의 바이오마커)를 방해하고 LPS는 수용체 상호작용 단백질 키나제(RIPK)-1 및 RIPK-3 수준(괴사증의 바이오마커)의 증가를 자극합니다.

이는 GA가 쥐 뇌의 흑질선조체 도파민성 시스템에서 LPS 유발 세포사멸과 괴사를 억제하여 GA 처리된 BV-2 세포에서 iNOS mRNA 및 iNOS 단백질 발현의 LPS 유발 증가와 NO 생성을 약화시키는 GA의 두뇌 공동 배양을 억제한다는 것을 의미합니다. 배양 매체.

가장 중요한 것은 GA가 SOD, 글루타티온 퍼옥시다제(GPx), 카탈라제, 글루타티온 s-트랜스퍼라제(GST)와 같은 다수의 항산화 효소를 변경한 쥐 모델에서 입증된 바와 같이 AD에서 발생하는 미토콘드리아 기능 장애, DNA 손상 및 세포사멸을 방지하는 것입니다. ) 및 글루타티온(GSH) 함량[137]. GA는 미토콘드리아 ROS 축적을 억제하고 동시에 산화적 인산화 및 ATP 합성을 증가시킴으로써 뇌 손상의 화학적으로 유발된 저산소증/재산소화 모델에 대한 항산화 보호를 제공합니다.

EC는 녹차 파생물이지만 딸기, 사과, 포도, 땅콩, 코코아 차에서도 찾을 수 있습니다. EC는 C6-C3-C6 구성의 다른 플라보노이드의 일반적인 화학 구조를 가지고 있습니다. 이는 추가적인 3개의 탄소 사슬과 1개의 산소 원자로 형성된 헤테로사이클로 연결된 두 개의 방향족 고리로 구성됩니다. 현재 연구는 신경퇴행성 질환 발병과 관련된 대사성 스트레스 장애에 중점을 두고 있습니다.

특히 하나는 정상적인 지방 조직 감시 및 에너지 조절을 방해하는 비정상적이거나 과도한 지방 축적으로 특징되는 에너지 섭취와 소비의 지속적인 불균형으로 인해 발생하는 비만입니다.

이는 지방 조직 염증으로 이어지며, 이는 인슐린 저항성, T2D, 심장 대사 장애 등 전신 동반 질환을 유발할 수 있으며 노화 과정을 진행시켜 AD 및 PD와 같은 노인성 질환의 위험을 높입니다[144,145].

EC는 항산화 특성(NADPH 상향 조절 및 산화제 생산 증가)과 염증 신호(ERK1/2 및 NF-κB) 자극을 감소시켜 항염증 기능을 통해 GI 염증을 진압할 수 있습니다.

EC는 이상지질혈증에서 나타나는 지질 조절을 중재하는 능력을 입증했으며, 이는 죽상동맥경화증의 위험을 증가시킵니다. EC는 생체 내 동물 연구에서 포도당과 인슐린 수치를 감소시키고, 인슐린 민감성을 개선하며, 포도당 대사를 개선함으로써 인슐린 저항성을 완화시키는 것으로 나타났습니다[146].

마지막으로, EC는 인지 장애를 개선할 뿐만 아니라 학습과 기억에 관여하는 신경 자극 인자인 BDNF(뇌 유래 신경 영양 인자)도 증가시키는 것으로 나타났습니다. EC는 뇌 혈류를 강화하고 염증 매개체 이상 수송으로 인한 내독소 매개 염증을 약화시킴으로써 신경 보호 능력을 가질 수 있습니다[146].

8. EGCG 합성, 구조 및 치료 작용

EGCG는 오르토-벤조일 벤조피란 부산물[147]로, 4개의 고리 표시 A, B, C 및 D로 구성됩니다(그림 2). A와 C는 C2에 아페닐 그룹이 있고 C3에 갈레이트 그룹이 있는 벤조피란 고리를 구현합니다.

B 고리는 위치 3,4,5-트리하이드록실 그룹을 가지며 D 고리 갈로일 부분은 C3에서 에스테르로 구성됩니다. 녹차의 의학적 특성은 갈산과의 EGC 에스테르화(갈로일화)로 인해 EGCG와 관련된 녹차의 항산화 메커니즘을 허용합니다[148]. EGCG의 독특한 구조를 통해 작용하는 녹차 폴리페놀은 매우 효율적인 항산화 특성을 허용합니다.

EGCG는 과산화물 음이온과 과산화수소에 대응하고 ROS로 인한 DNA 손상을 차단했습니다. EGCG는 티로신의 니트로화를 감소시키는 퍼옥시니트라이트 제거제이자 차아염소산염 및 퍼옥실 라디칼과 같은 자유 라디칼 부산물을 제거합니다. 이는 또한 페놀 그룹을 통해 철 및 기타 금속의 킬레이터 역할을 할 수 있으며, Fe(III), Cu, Cd 및 Pb의 비활성 형태에 결합하여 이러한 금속의 자유 형태를 감소시켜 ROS 반응을 촉진합니다. ].

또한 녹차의 폴리페놀 항산화 기능은 글루타티온 퍼옥시다제(GPX)와 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)의 활성을 강화하여 발현되며, 소거율은 비타민 C, E보다 훨씬 강하다[150].

EGCG 생체 이용률 및 변형

EGCG의 많은 의학적 특성에도 불구하고 생체 이용률(생리 활성 화합물이 전신 순환계에 들어가 작용 부위에 침투하는 정도와 속도)에 있어서는 많은 부족함이 있습니다.

EGCG는 약동학 감소, 생체 분포 제한, 1차 통과 대사, 신체 관련 조직의 축적 감소 또는 낮은 표적 효능을 포함하여 경구 투여 후 전신 흡수가 불충분합니다[151].

장내 흡수가 잘 안되는 것은 고온, 중성 또는 약알칼리 조건에서 산화분해가 일어나기 때문이며, 주변온도와 산화농도가 높아질수록 분해율이 증가한다. 152장내 EGCG의 체류 시간과 투과성은 EGCG의 흡수에 영향을 미칩니다. 투과성 부족은 수동적 확산과 능동적 유출로 인한 부적절한 장 수송으로 인해 발생합니다.

경구 투여 후 EGCG는 소장 미생물 시스템에서 GA와 EGC로 대사되는 반면, EGCG는 대장에서 더 나아가 5-(3,5-디하이드록시페닐)-발레로락톤(EGC-M5)으로 분해됩니다. ].

EGCG는 BBB 투과성이 더 높으며 이는 소수성 때문일 수 있습니다(극성이 낮을수록 뇌 조직의 흡수가 더 좋습니다). EGCG의 생체 이용률을 수정하는 데 제안된 현재 수정 중 일부는 캡슐화 물질, 즉 지질, 단백질 및 탄수화물을 담체로 활용하는 나노 구조 기반 약물 전달 시스템입니다.

한 가지 예는 Liu et al. EGCG의 팔미테이트 버전이 분리되어 40-0-팔미토일 EGCG로 결정되었습니다. 소화효소(아밀라아제)에 대한 안정성과 내구성이 더 뛰어났습니다.

현재 연구에 따르면 지질나노 운반체는 높은 안정성과 생체적합성, 제어된 방출 특성, 저비용 생산 방법 및 쉬운 확장성으로 인해 다른 나노입자에 비해 가장 효과적인 것으로 나타났습니다[155,156].

9. AD 및 PD에서의 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 치료 작용

현재 치료법은 아밀로이드 생성 펩타이드의 생성을 제한하고, 아밀로이드 생성 단백질의 자연 상태를 높이며, 잘못 접힌 단백질의 제거율을 높이고, 특히 자가 조립 과정을 중단시키는 것을 추구합니다[157-159].

녹차 폴리페놀은 많은 질병 완화 특성, 특히 EGCG를 나타냈는데, 이는 많은 의학적 특성, 특히 신경 보호 특성을 보여주었습니다(그림 3에서 입증됨). Animalresearch는 EGCG가 자유 라디칼 제거제 역할을 하는 능력으로 인해 노화 방지 능력을 가지고 있음을 보여주었습니다[160]. EGCG는 AD와 관련된 많은 잠재적 표적에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

이는 배양된 해마뉴런에서 베타-아밀로이드로 인한 신경독성을 예방할 수 있습니다. 이는 또한 단백질 키나제 Ç(PKC) 활성화를 통해 비아밀로이드 생성 가용성 아밀로이드 전구체 단백질(sAPP)에 대한 APP 처리를 중재하여 신경독성 A의 형성을 방지하는 능력을 보여줍니다. 더욱이, EGCG는 A에 대한 APP 처리를 담당하는 베타-분비효소 효소(BACE1)를 중단시키는 것으로 나타났습니다[65].

EGCG는 신경계의 적절한 진행과 핵 전위에 필요한 세포질 티로신 키나제인 cAbl/FE65의 제한과 함께 글리코겐 합성 효소 키나제 3(GSK3)을 자극함으로써 A에 의해 유발된 신경 독성을 중단시키는 것으로 나타났습니다.

PD에서 EGCG의 약학적 특성은 쥐를 대상으로 한 로테논(인간과 유사한 파킨슨병 증상을 유발하는 살충제)에 대한 시험관 내 연구에서 입증된 바와 같이 신경 예방 능력에서 나타났습니다. 이 연구는 EGCG가 지질 과산화, 산화 스트레스(NO 바이오마커) 및 PD에 대한 기타 신경염증 및 세포사멸 마커와 같은 PD의 측정 가능한 분자 손상을 감소시키는 것으로 나타났습니다[162].

타우인산화는 이온 결합 강도[164]를 통해 EGCG[163]에 의해 방지될 수 있습니다. 용액의 이온 강도(NaCl을 통한)는 단백질 분자 사이의 정전기 인력을 변경하여 응집 속도를 수정할 수 있습니다.

이는 응집 중에 합쳐지는 원섬유의 형태와 형태를 변경할 수 있습니다[164]. 또 다른 연구에서는 EGCG가 등온 적정 열량계 및 티오플라빈 S(ThS) 형광 분석과 같은 다양한 생화학 및 생물분석 실험을 사용하여 인간 타우 인산화를 중지하고 타우와 상호 작용할 수 있음이 나타났습니다.

10. EGCG의 자가포식 역할

여러 연구 조사에서 다양한 체외 질병 세포 모델 시스템을 사용하여 자가포식의 EGCG 매개 메커니즘을 조사하고 있습니다. Kim et al. [166] EGCG는 10μM의 낮은 농도에서 칼슘(Ca2+)/칼모듈린 의존성 단백질 키나제(CaMKK)를 통해 지질 방울의 퇴화를 돕는 내피 세포의 자가포식 및 자가포식유도를 유도할 수 있음을 보여주었습니다. /50AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK)/CaMKK /AMPK 의존 메커니즘.

Zhaoet al. [147]은 EGCG 유발 자가포식이 간암종(HepG2) 세포주에서 태아 단백질(AFP, 세포 분화 및 성숙에 기능) 응집체의 분해를 시작한다는 것을 발견했습니다. Menget al. [167] EGCG는 인간 혈관 내피 세포(HUVEC)에서 자가포식 단백질인 Atg5, Atg7, LC3 II/I 및 Atg5-Atg12 복합체의 수준을 상향 조절하는 반면 세포사멸 관련 단백질은 하향 조절한다는 것을 발견했습니다.

I또한 PI3K-AKT-mTOR 신호 전달 경로를 중단시켜 EGCG 유발 자가포식을 부분적으로 촉진했습니다. Holczeret al. [168]은 인간 배아 신장 293 형질감염(HEK293T) 세포주에서 EGCG가 mTOR 경로를 통해 자가포식을 자극함으로써 세포 생존력을 연장할 수 있음을 관찰했습니다. 또한 자가포식 생존을 상향 조절하여 세포사멸을 억제할 수 있었습니다.

GADD34(핵심 자가포식 조절 유전자) 억제제(guanabenz orsiGADD34)가 있는 상태에서 성장 정지 및 DNA 손상 유발 단백질(GADD34)이 없는 경우. 마지막으로 Khalil et al.에 의해 생체 내 연구가 수행되었습니다. EGCG의 메틸화 억제제 특성은 C57BL/6-노인(62~64주령)에서 DNA 메틸트랜스퍼라제 2(DNMT2)(이는 메틸화된 자가포식 분자 ATg5 및 LC3B의 수준 증가와 상관관계가 있음)를 억제할 수 있었습니다. ) 쥐.

EGCG에 의한 이러한 작용은 자가포식 유도가 AD에서 신경구조 및 노화 방지 기능을 촉진할 수 있음을 보여줍니다. 가능한 작용 메커니즘은 자가포식 유도가 A에 의해 유발된 단백질 응집을 최소화할 수 있다는 것입니다. 더욱이, EGCG의 항산화 특성은 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 ROS를 방해하고 자가포식을 활용하여 ROS 제거 메커니즘으로 작용할 수 있습니다.

마지막으로, 자가포식의 촉진은 과잉활성 신경교세포로부터의 만성 신경염증으로 인한 전염증성 사이토카인/케모카인 활성을 감소시킬 수 있습니다. 제안된 방식의 요약은 그림 4에 나와 있습니다. Biomolecules 2022, 12, 371 17 of 3510. EGCGS의 자가포식 역할 여러 연구 조사에서 다양한 체외 질병 세포 모델 시스템을 사용하여 자가포식의 EGCG 중재 메커니즘을 조사하고 있습니다. Kim et al. [166] EGCG는 10μM의 낮은 농도에서 칼슘(Ca2+)/칼모듈린 의존성 단백질 키나제(CaMKK)를 통해 지질 방울의 변성을 돕는 내피 세포의 자가포식 및 자가포식 플럭스를 유도할 수 있음을 보여주었습니다. /5'AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)/CaMKK /AMPK 의존 메커니즘.

Zhaoet al. [147]은 EGCG촉발 자가포식이 간암종(HepG2) 세포주에서 α-태아 단백질(세포 분화 및 성숙에 기능하는 AFP) 응집체의 분해를 시작한다는 것을 발견했습니다. Menget al. [167] EGCG는 인간 혈관 내피 세포(HUVEC)에서 자가포식 단백질인 Atg5, Atg7, LC3 II/I 및 Atg5-Atg12 복합체의 수준을 상향 조절하는 동시에 세포사멸 관련 단백질을 하향 조절한다는 사실을 발견했습니다.

이는 또한 PI3KAKT-mTOR 신호 전달 경로를 중단시켜 EGCG 유발 자가포식을 부분적으로 촉진했습니다.Holczer et al. [168]은 인간 배아 신장 293 형질감염(HEK293T) 세포주에서 EGCG가 mTOR 경로를 통해 자가포식을 자극함으로써 세포 생존력을 연장할 수 있음을 관찰했습니다. 또한 자가포식 생존을 상향 조절하여 세포사멸을 억제할 수 있었습니다.

11. 기타 관련 병리학적 장애의 신경염증 및 신경구제를 위한 기타 EGCG 치료 적용

EGCG의 의학적 특성은 특히 현대 문헌에서 염증, 면역 조절 및 ROS 조절과 관련된 여러 세포 및 동물 모델에서 탐구되었습니다[170].

이전에 논의한 바와 같이, 녹차의 의학적 특성에서는 심혈관계에 대한 염증 효과와 신경퇴행성 질환과의 상관관계 사이의 연관성에 초점이 맞춰져 왔습니다. 이는 ROS 생성을 높이고 관상 동맥 심장 질환 및 뇌졸중에서 나타나는 염증 반응의 급증에 기여하는 담배 흡연에서 입증됩니다 [171].

EGCG는 MAPK 및 NF-κB 신호 경로를 활용하여 인간 심근세포에서 담배 연기로 인한 염증을 감소시키는 능력을 보여주었습니다. 기도 염증은 대기 오염 및 기타 환경 변화로 인해 전 세계적으로 증가하고 있는 만성 호흡기 질환인 기관지 천식에서 나타납니다[171]. EGCG는 폐 조직에서 IL-10, CD4+, CD25+ 및 Foxp3+ Treg 세포와 Foxp3 mRNA 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 암컷 BALB/c 마우스 모델의 기도 염증[171,172].

T 세포 조절 장애는 선천성 심장 질환과 상관관계가 있는 죽상동맥경화증 진행을 악화시킵니다. 죽상동맥경화성 병변에 T 세포가 통합되면 대식세포와 혈관 평활근에서 MHCII 복합 항원의 발현을 촉진하는 염증성 사이토카인이 배출됩니다. EGCG는 이러한 전염증성 발현을 중단시켜 T세포 조절 장애를 무효화할 수 있습니다.

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