에피갈로카테킨{0}}갈레이트(EGCG): 현대 시대의 신경 보호, 노화 및 신경염증에 대한 새로운 치료 관점 3부
Apr 22, 2024
3.2. 마이크로글리아와 타우
소교세포의 노화는 형태학적 변화, 사이토카인 발현, 식세포작용, 자극 및 밀도로 나타납니다[67]. 지속적인 조사에 따르면 미세아교세포는 병리학적 타우의 시냅스 및 비시냅스 순환을 담당할 수 있습니다.
최근 몇 년 동안 사이토카인 발현과 기억 사이의 밀접한 관계가 점점 더 많은 과학적 연구를 통해 확인되었습니다. 사이토카인은 신체의 면역 체계 반응을 자극하거나 억제할 수 있는 신호 분자입니다. 또한 뇌의 뉴런 사이의 정보 전달에도 영향을 미칠 수 있습니다. 연구에 따르면 특정 사이토카인의 발현 수준은 기억력 향상과 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다.
예를 들어, Nature 저널에 발표된 연구에 따르면 BDNF라고 불리는 뇌의 단백질이 뉴런 간의 연결을 촉진하고 기억력을 향상시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. BDNF 수치는 운동, 식이요법, 수면, 사회 활동 등 다양한 요인의 영향을 받습니다. 연구에 따르면 이러한 활동에 참여하는 사람들은 더 높은 BDNF 수준을 유지하여 좋은 기억력을 더 쉽게 유지할 수 있는 것으로 나타났습니다.
또한 염증 반응도 기억에 영향을 줄 수 있습니다. Cell 저널에 발표된 연구에 따르면 뇌의 염증 반응으로 인해 뉴런 사이의 연결이 불안정해지고 기억에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 건강한 생활 습관을 유지하고 신체의 염증 반응을 조절하는 것도 좋은 기억력을 유지하는 중요한 방법입니다.
결론적으로, 사이토카인 발현과 기억 사이에는 밀접하고 중요한 관계가 있습니다. 운동, 식이요법, 수면, 사회적 상호작용 등의 활동에 적극적으로 참여해야 하며, 신체의 염증 반응 조절에 주의를 기울여 높은 사이토카인 수치를 유지하고 기억력을 향상시켜야 합니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
Microglia는 타우의 가용성 및 불용성 상태를 모두 포함합니다. 타우의 포위는 AD 환자의 CSF 및 혈액에 높은 수준이 위치하는 엑소좀으로 알려진 세포외유출 미세소포에서 타우 분해 또는 방출을 허용합니다[68]. 추가 가정은 탈인산화된 타우가 소교세포 신경독성에 기여한다는 것입니다[69].
4. 신경염증 매개체
CNS 신경체 사이의 사이토카인/케모카인 조절 연관성으로 인한 인지 장애가 철저히 연구되었습니다[70]. AD 병리학은 이들 매개체의 과발현을 초래하여 플라크 형성 및 신경세포 악화를 증가시킵니다[70].
AD에 관여하는 염증 조절물질은 다음과 같습니다: (1) 종양괴사인자-알파(TNF- ), (2) 인터루킨(IL)-6, (3) 인터페론-감마(IFN)-, (4) 유도성 단백질 -10(CXCL10), (5) 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP-1) 및 (6)CXC 모티프 리간드(CXCL-8). 인터루킨 6(IL-6)은 정확한 용해성 막 결합 수용체와 협력하여 CNS 세포 발달 및 세포 다양성에 영향을 미치는 수많은 면역 반응을 조절합니다[30].
IL-6은 수많은 염증 조절 특성을 갖는 것으로 나타났지만[71] 급성기 단백질을 자극하여 혈관 투과성, 림프구 유발 및 항체 생성을 향상시킬 수도 있습니다. 핵 인자 카파 B(NF-κB)에 의한 IL-6 활성화는 혈관 염증을 조절합니다[72]. TNF-는 많은 신경 질환과 연관된 또 다른 전염증성 사이토카인입니다.
생쥐 연구에서는 정상적인 TNF 수용체에 적합한 마우스에 비해 TNF 수용체가 부족하여 병변 후 신경 세포 손실이 증가한 것으로 나타났습니다. 추가 연구에 따르면 TNF-는 MnSOD(망간 슈퍼옥사이드디스뮤타제)와 같은 보호 분자의 존재를 유발하는 것으로 나타났습니다. 새로운 조사에 따르면 TGF-s는 배양된 성상교세포와 미세아교세포에서 APP 발현을 증가시키고 뇌 슬라이스 배양에서 아포지단백질-E(ApoE) 형성을 증가시키는 것으로 나타났습니다[30].
CXC 또는 알파( ) 서브패밀리의 케모카인은 호중구 및 내피 세포(IL-8)의 화학주성을 허용하는 단일 아미노산으로 나누어진 아미노 말단의 위치적으로 보존된 시스테인 잔기로 구성됩니다. 케모카인은 7개의 막횡단 G 단백질 결합 세포 표면 수용체(GPCR)를 통해 생물학적 반응을 지시합니다. CXC Motif 리간드12는 신경발생에 관여하고 CNS의 병변 부위에 신경체를 동원합니다[76].
대식세포 이동 억제 인자(MIF)는 다른 염증성 사이토카인의 생성을 향상시키고 소교세포에 국한되는 다발성 전염증성 사이토카인입니다. 연구에 따르면 MIF는 AD가 손상된 영역에서 A에 부착됩니다[76].
대식세포 염증성 단백질 1(MIP-1 ) 발현은 성상교세포, 소교세포 및 T 세포와 같은 수많은 신경학적 및 면역학적 영역에서 발생합니다. 연구에 따르면 MIP-1 /CC 케모카인 수용체 유형 5(CCR5) 신호 전달 경로는 자극된 신경교세포 응집, 염증 반응 및 시냅스/인지 조절 장애를 담당하는 것으로 나타났습니다[76].
혈관 염증은 류마티스 관절염(RH), 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환(CVD) 형태의 AD의 전구물질로 연루되어 있습니다. 혈관염증은 TNF- 및 IL과 같은 대뇌 미세혈관을 통해 작용하는 수많은 전염증 매개체를 상승시키는 데 도움이 될 수 있습니다-6 [77].
4.1. 산화 스트레스
산화 스트레스는 과도한 ROS 생성 또는 항산화 시스템 기능 장애와 관련된 산화환원 상태의 불균형으로 인해 노화가 진행됨에 따라 뇌에서 증가하는 상태입니다. 뇌의 과도한 대사율과 세포 재생 능력의 감소로 인해 ROS에 매우 취약합니다[78].
뇌에는 또한 도코사헥사엔산(DHA) 및 아라키돈산(AA)과 같은 다중불포화지방산(PUFA)이 풍부한 인지질이 많이 포함되어 있습니다. 연구에 따르면 자유 라디칼 생산이 증가함에 따라 뇌의 PUFA 함량이 점차 감소하는 것으로 나타났습니다[79]. 지질과산화물은 부분적으로 불안정하며 철이 존재하는 경우 말론디알데히드(MDA), 4-히드록시노네날(4-HNE), 케톤, 에폭사이드 및 탄화수소와 같은 다양한 생성물로 자동 분해될 수 있습니다. AD 뇌에는 단백질카보닐 수치가 상승되어 있습니다.
다양한 ROS와 반응성 질소종(RNS)이 티로신과 반응하면 3-니트로티로신과 티로신이 생성됩니다[79]. DNA 산화는 AD 환자의 미토콘드리아 DNA에서 높게 발현되는 8-Oxo-20-deoxyguanosine(8-OHdG)을 생성할 수 있습니다[79].
ROS 생성의 모든 변형에서 분자 산소가 촉발되어야 하며 세포 시스템은 다양한 촉매 경로를 활용하여 산화환원 금속과 O2의 상호 작용에 따라 ROS 생성을 촉진하는 많은 금속효소를 진화시켰습니다[80].
미토콘드리아 전자 전달 사슬은 시토크롬 산화효소 복합체에서 분자 산소의 거의 98%를 소비하고 나머지 산소는 과산화수소와 과산화물 라디칼로 환원됩니다. 정상적인 대사 과정에서 산소 라디칼 과산화물 음이온 -(O2−·), 비라디칼 산화제인 과산화수소(H2O2) 및 차아염소산(HOCl 또는 HClO)의 다양한 기능이 생성됩니다.
(O2-)와 (H2O2)의 생성이 제한되지 않으면 촉매 철 또는 구리 이온이 있는 경우 반응성이 높은 수산기 라디칼(OH·) 및 기타 산화제 분자의 생성과 관련된 조직 손상을 초래할 수 있습니다[81]. 뇌는 과산화에 민감한 지질 세포가 풍부하고 산소에 대한 선호도가 높은 기관입니다.
더욱이 뇌척수액은 배출된 철 이온을 결합할 수 없습니다. 결과적으로, 신경 조직의 산화 스트레스는 세포 내 유리 Ca{0}} 증가, 흥분성 아미노산 방출 및 신경 독성과 같은 여러 상호 연결된 메커니즘을 통해 뇌를 심각하게 손상시킬 수 있습니다[82].
산화 스트레스의 다른 전구물질로는 RNS, NO 및 ONOO-가 있는데, 이는 단백질, 지질, 핵산 및 기타 분자와 매우 반응하여 구조와 기능을 변형시키고 뇌에 해로운 영향을 미칠 수 있습니다.
산화된 생성물, 즉 알데히드, 단백질 카르보닐, DNA 산화로 인한 염기 부가물이 축적된 세포는 심각하게 변형될 수 있습니다. 스트레스가 많은 상황과 노화 하에서 미토콘드리아 내의 전자 전달 시스템에 의해 증가된 대규모 ROS 형성은 AD 발달의 위험을 포함합니다[81].
NO는 산화 스트레스에 기여할 뿐만 아니라 염증에도 기능합니다[83]. NO는 다양한 관절, 장 및 폐 질환, 즉 류마티스 관절염[84]의 염증 매개체입니다.
면역체계 및 신경교세포와의 연관성은 AD 및 PD와 같은 신경퇴행성 질환을 중재하는 데 관심을 불러일으켰습니다. 최근 연구에서는 유사한 염증성 분자 메커니즘이 AD 병리학 검사에 사용될 수 있는 혈관성 치매에서 NO의 역할을 보여주었습니다.
4.2. 산화질소
NO는 뉴런[{0}},87]에서 고도로 발현되는 다각적 매개체 분자입니다. 효소 산화질소 신타제(NOS)는 1990년 쥐 뇌(뉴런NOS 또는 NOS{{3)에서 분리되었습니다. }}) 뿐만 아니라 대식세포(유도성 iNOS 또는 NOS-2) 및 내피 세포(eNOS 또는 NOS-3) [88]에서도 마찬가지입니다.
iNOS의 효소 반응은 사이토카인에 의해 전사적으로 조절되는 반면, Ca{1}}/calmodulin을 통한 번역 후 변형은 eNOS 또는 nNOS의 활성을 제어합니다[88]. 일반적으로 NO는 혈관 확장 기능과 작은 증분으로 꾸준히 배출됩니다. 다양한 면역 체계 세포(백혈구, 비만 세포, 혈소판 및 대식세포)가 NO를 생성하고 이에 반응합니다[83,86].
내피세포에 결합하는 정지혈소판과 백혈구가 없어 염증 유발 과정을 감소시킵니다 [86]. 노화와 염증은 NO와 반응하여 과산화질소(ONOO-)를 형성할 수 있는 ROS/RNS 초산화물 음이온(O2−·)의 생성을 증가시키며, 이는 미토콘드리아 호흡을 방해하고 NO 항상성 장애를 유발하여 미토콘드리아 기능 장애 및 신경 세포 사멸을 유발합니다. .
노화는 eNOS에 의해 생성된 NO 생성을 감소시켜 심혈관 위험을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 항산화 활성 감소, 과산화물 과잉 생성 및 NOS 효소/발현 활성의 변형을 포함할 수 있습니다.
AD는 NO 신호 조절 장애를 통해 작용하는 중추 신경의 혈관 변성과 상관관계가 있을 수 있습니다. AD의 NO 매개 신경독성은 소교세포 자극에 의해 발생하고 INOS 조절 NO 방출을 촉진한다는 증거가 있습니다[89]. 더욱이, 전염증성 사이토카인 TNF-는 NO 조립을 유도하지 않습니다. 대식세포와 같은 면역반응성 성분은 NADPH 산화효소를 통해 슈퍼옥사이드를 생산할 수 있습니다.
소교세포, 신경교세포 및 뉴런은 다량의 글루타메이트를 방출합니다[89]. NO는 호흡을 중단하고 시냅토솜과 뉴런에서 글루타메이트 방출을 유발하여 미토콘드리아 호흡을 방해하고 글루타메이트 흡수를 역전시키거나 혈관 세포외유출을 시작할 수 있습니다[89]. NO는 에너지 고갈로 인한 괴사, 산화적 인산화 또는 흥분 독성을 통해 신경 세포 사멸을 일으키는 것으로 나타났습니다[83].
Brown과 Bal Price의 논문에 따르면 관련되는 것으로 가정되는 메커니즘은 다음과 같습니다. 약하게 이해된 반응에 의한 세포사멸 촉진, (3) 글루타메이트 방출, (4) 미토콘드리아 호흡 정지.
R연구에 따르면 노화가 진행됨에 따라 뇌혈류가 감소하여 NO 분비 저하와 관련된 내피 세포 기능 장애가 촉진되는 것으로 나타났습니다. NF-κB는 염증 조절 특성으로 인해 관련되는 것으로 추정됩니다. eNOS는 전염증성 사이토카인을 통해 활성화를 억제합니다[87].
미세혈관병증은 NO 방출 감소 및 NF-κB 자극으로 인해 발생할 수 있습니다[87]. 감소된 농도에서 NO는 산소와 경쟁하는 시토크롬 산화효소를 억제하고 세포 에너지 대사의 매개체 역할을 할 수 있습니다[88].
4.3. 자가포식
자가포식은 세포 발달과 성숙 과정에서 신경 세포의 항상성을 유지하기 위해 진화적으로 보존된 메커니즘입니다. 이는 기아 시 영양분 재활용, 신경전달물질 방출, 시냅스 재구성, 축색돌기와 수상돌기 성장 중 가지치기 등을 제어하는 리소좀 작용에 의해 유지됩니다[90].
현재까지 포유동물에는 세 가지 주요 자가포식 유형이 있습니다. (1) 거대자가포식은 세포질 물질을 자가포식소체라 불리는 이중 또는 다중막 소포로 분리하는 것을 의미합니다.
이 과정에는 세포 부산물이 분해 구획으로 전달되는 미세소관을 사용하여 개발된 자가포식체 수송이 포함됩니다. 한편, 이 작업 중에 리소좀은 자가용해체를 생성합니다. (2) 미세자가포식은 리소좀 막의 함입에 의한 세포질 물질의 뚜렷한 삼켜짐을 포함합니다.(3) 세포질 샤페론에 의해 식별되는 펜타펩타이드 패턴(KFERQ 유사 서열)을 갖는 단백질로 구성된 샤페론 매개 자가포식(CMA) 70 kDa의 열충격 동족 단백질(hsc70)과 그 공동 샤페론은 이를 리소좀의 세포 표면에 분배합니다[91].
자가포식은 스트레스가 많은 상황, 즉 ER 및 대사성 스트레스를 보호함으로써 세포 생존에 중추적인 역할을 합니다. 선택적 자가포식은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)과 자가포식 장치를 통합함으로써 더 나은 소기관 조절, 기능 장애 구획 제한, 병원체 처리를 가능하게 합니다. 이 과정은 효율적일 수 있지만 과잉과 불안정화로 인한 조건은 세포 사멸로 이어질 수 있습니다 [92-94].
노화와 염증은 잘못 접히고 손상된 세포 침착물의 세포 부담을 악화시키고 세포 분해 능력 세포와 세포내 단백질 분해 시스템의 기타 변형을 감소시킴으로써 자가포식 조절 장애 및 세포 사멸을 강화하는 전조 역할을 합니다. 자가포식은 면역 체계의 중요한 요소, 즉 대식세포, 림프구, 호중구를 조절한다는 것이 입증되었습니다[96].
자가포식 단백질(Beclin1 또는 ATG16L1)은 대식세포 및 기타 염증 조절물질에서 전염증성 사이토카인 생성을 중재할 수 있습니다. 또한 Il-1 을 통해 작용하여 사이토카인 생산 자체를 제어할 수도 있습니다. 다양한 포유류 유기체(설치류 및 인간)에 대한 수많은 연구에 따르면 노화는 산화 스트레스, DNA 손상 및 텔로미어 단축에 기여하여 자가포식 장애를 일으키고 ADgenesis를 촉진하는 것으로 나타났습니다[97,98].
최근 연구에 따르면 AD에서 미토파지(미토콘드리아와 관련된 선택적 자가포식의 한 형태) 조절 장애는 미토콘드리아의 응집과 미토콘드리아 완전성의 불안정화로 이어져 세포 사멸을 초래하는 것으로 나타났습니다[93,97].
철저하게 연구된 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN) 유도 키나제 1(PINK1)-파킨 경로의 과정은 미토콘드리아 막전위의 감소를 묘사하며, 이는 미토콘드리아 외막(OMM)의 PINK1을 증가시켜 유비퀴틴인 파킨을 활성화시킵니다. 유비퀴틴의 인산화를 통한 리가제.
Parkinubiquitinates 수많은 OMM 단백질은 UPS를 자극하여 이러한 유비퀴틴화된 OMM 단백질을 퇴화시켜 자가포식 기계를 가동시켜 손상된 미토콘드리아를 식세포 또는 격리된 막에 의해 삼켜서 리소좀 시스템을 통해 제거되도록 예약된 미토파고솜을 생성합니다.
AD 뇌 내 산화 스트레스의 증거에는 (1) 지질 과산화, 즉 지질 부산물, 즉 4-하이드록시-2,3-노네날(HNE); (2) 3-니트로티로신 및 단백질 카르보닐 형태의 단백질 산화가 AD 환자의 해마에서 관찰되었습니다. 3) DNA/RNA 손상으로 인해 DNA 복구 메커니즘이 중단되고 해마와 대뇌 피질 내에서 DNA 돌연변이가 증가했습니다. [100].
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