Ertugliflozin, 근육 소모로 인한 신보호 및 잠재적 교란. Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [편지]에 답장
Jun 17, 2024
약어
CKD만성 신장 질환
HF 심부전
SGLT2 나트륨-포도당 공동수송체 2
ERTugliflozin 효능 및 안전성 심혈관 결과에 대한 VERTIS CV 평가
편집자에게: 근육량과 신장 보호 사이의 관계, 특히 근육량의 변화에 관한 사려 깊은 편지를 보내주신 Groothof et al에게 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.eGFR시간이 지남에 따라 SGLT2(나트륨-포도당 공동수송체 2) 억제제를 사용하는 경우[1]. 저자가 지적한 바와 같이, 에르투글리플로진을 포함한 SGLT2 억제제는 다음과 같은 사람들을 대상으로 한 대부분의 임상시험에서 약 2~3kg의 체중 감소를 유도했습니다.제2형 당뇨병진성신장 기능 보존. Groothof 등은 편지에서 이러한 체중 감소가 '근육량의 상당한 손실'에 의해 적어도 부분적으로 설명되며, 이는 크레아티닌 생산 감소를 통해 혈청 크레아티닌 감소를 중재함으로써 부분적으로 신장 보호를 모방할 수 있다는 가설을 제기했습니다. . 그들의 시나리오에서 신장 보호는 부분적으로 신장 기능 및 용질 제거의 보존보다는 크레아티닌 생산 감소와 관련된 생화학적 부수 현상입니다.
Groothof et al이 제시한 가설에 대한 중요한 고려 사항은 다음과 같습니다.신장 기능의 패턴SGLT2 억제제 사용 후 시간에 따른 체중 변화와 비교한 변화입니다. SGLT2 억제제는 eGFR의 감소를 특징으로 하는 초기 급성 혈류역학적 효과를 유도하며, 이는 일반적으로 4~8주에 최대이고 12~16주에 기준선으로 돌아옵니다[2]. SGLT2 억제제를 사용한 체중 감소는 매우 빠르며 초기 4~8주 동안 최대 효과가 나타나고 이후 시간이 지나도 지속됩니다. 이러한 초기 변화는 대부분 체수분량 감소로 인해 발생합니다[3]. 따라서 eGFR과 체중 변화의 시간적 순서는 비동기적이므로 생리학적으로 관련될 가능성이 낮습니다.
Groothof 등이 제기한 가설에 대한 중요한 고려 사항은 SGLT2 억제제 사용 후 시간 경과에 따른 체중 변화와 비교한 신장 기능 변화의 패턴입니다. SGLT2 억제제는 eGFR의 감소를 특징으로 하는 초기 급성 혈류역학적 효과를 유도하며, 이는 일반적으로 4~8주에 최대이고 12~16주에 기준선으로 돌아옵니다[2]. SGLT2 억제제를 사용한 체중 감소는 매우 빠르며 초기 4~8주 동안 최대 효과가 나타나고 이후 시간이 지나도 지속됩니다. 이러한 초기 변화는 대부분 체수분량 감소로 인해 발생합니다[3]. 따라서 eGFR과 체중 변화의 시간적 순서는 비동기적이므로 생리학적으로 관련될 가능성이 낮습니다.
이러한 연대순 해리 외에도 기존 데이터는 어느 방향에서든 SGLT2 억제에 반응하여 근육량의 일관된 변화를 보여주지 못했습니다. 실제로, 저자가 인용한 dapagliflozin(약리학적으로 ertugliflozin과 유사함)을 사용한 6개 시험[4-9] 중 4개[4-7]에서는 제지방량 측정에 효과가 없었습니다[10]. 최근 활성 비교기(글리벤클라미드) 시험에서는 다파글리플로진 사용 시 제지방:총 체질량 비율이 증가한 것으로 나타났습니다[11]. 제지방량 측정에 대한 일관성 없는 방향 효과 외에도, 제지방량의 변화가 발생하더라도 이 변수는 근육 및 수분 함량을 포함한 여러 요인으로 구성된다는 점을 강조하고 싶습니다. 따라서, 제지방량이 여러 실험에서 제안된 양에 의해 영향을 받는 가능성이 낮은 시나리오에서[10], 일반적으로 제지방량 손실의 최소 50%는<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.
체중 변화(근육량의 대용)와 신장 보호가 관련될 가능성이 없다는 세 번째 관찰 세트는 다른 시험 코호트에서 나왔습니다[13-15]. 이제 우리는 신장 질환 환자를 대상으로 한 전용 시험을 통해 SGLT2 억제제가 기본 eGFR 수준이 25 ml min-1 [1.73 m]-2만큼 낮은 환자에서도 만성 신장 질환(CKD) 진행 위험을 실질적으로 감소시킨다는 사실을 알고 있습니다. 제2형 당뇨병이 없는 사람들[13, 14]. 중요한 것은 당뇨병이 없는 환자와 eGFR이 있는 환자의 경우<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].
'치료 관련 근육 소모'가 투석 시작의 필요성을 숨길 수 있다는 저자의 주장과 관련하여, 체중 및 관련 근육량의 변화가 존재한다면 SGLT2 억제제 치료 시작 후 매우 초기에 발생할 것이며, 3~4년 동안 지속된 실험 동안 체중이 시간 경과에 따른 근육량 변화의 대리 역할을 한다는 징후는 없습니다[17]. 구체적으로, 체중 감소는 SGLT2 억제제 치료 시작 후 초기에 정체되고 만성 치료에도 계속 감소하지 않습니다[17]. 따라서, 진행되지 않는 이전 체중 감소는 eGFR 추세를 변경하지 않으므로 투석 시작과 관련된 의사 결정에 영향을 미치지 않습니다.
더욱이, 투석 시작 결정은 생화학적 요인(예: eGFR)만을 토대로 결정되는 것이 아니며 전해질 수준, 용량 과부하의 징후 및/또는 증상과 같은 다른 임상 매개변수와 함께 결정됩니다[19]. 따라서 SGLT2 억제제가 과다혈량증을 완화하여 투석 시작을 지연시킬 수 있다는 저자의 제안은 타당합니다. 왜냐하면 이러한 치료법은 VERTIS CV를 포함한 임상시험 전반에서 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키고[17], 과다혈량증을 피하는 것이 추가적인 이점이 될 수 있기 때문입니다. 신장학 실습. eGFR 방정식(시스타틴 C를 사용하는 방법 포함)의 작동 특성을 개선하는 다른 방법을 사용하면 CKD를 더 잘 식별하고 관리를 결정할 수 있습니다. 단, 기존 데이터에서는 청소율에 관계없이 SGLT2 억제제가 신장 기능에 미치는 영향이 일관되는 것으로 나타났습니다. 사용된 방법 [20-22].
감사의 글 저자는 VERTIS CV 연구에 참여한 참가자, 가족, 모든 연구자에게 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 연구자 목록은 1차 간행물에서 확인할 수 있습니다[11]. 의학 저술 및/또는 편집 지원은 Scion(영국 런던)의 M. Hammad와 I. Norton이 제공했습니다. 이 지원은 Merck & Co., Inc.(미국 뉴저지주 케닐워스)와 Pfizer Inc.(미국 뉴욕주 뉴욕)의 자회사인 Merck Sharp & Dohme Corp.의 자금 지원을 받았습니다. 데이터 가용성 Merck & Co., Inc.(미국 뉴저지주 케닐워스)의 자회사인 Merck Sharp & Dohme Corp.의 제한 사항을 포함한 데이터 공유 정책은 http://engagezone.msd.com/에서 확인할 수 있습니다. ds_ 문서.php. 임상 연구 데이터에 대한 접근 요청은 EngageZone 사이트를 통해 또는 이메일(dataaccess@merck.com)을 통해 제출할 수 있습니다. 이 편지에 대한 자금 지원 의료 저술 및/또는 편집 지원은 Merck & Co., Inc.(미국 뉴저지주 케닐워스)의 자회사인 Merck Sharp & Dohme Corp.와 Pfizer Inc.(미국 뉴욕주 뉴욕)의 후원을 받았습니다. . VERTIS CV 연구는 Merck & Co., Inc.(미국 뉴저지주 케닐워스)의 자회사인 Merck Sharp & Dohme Corp.가 Pfizer Inc.와 협력하여 자금을 지원했습니다. 후원자는 연구 설계, 수집, 분석에 참여했습니다. , 데이터 해석, 원고에 제공된 정보의 데이터 확인 등이 포함됩니다.
저자의 관계 및 활동 DZIC는 Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc로부터 컨설팅 비용이나 강연 사례금 또는 둘 다를 받았습니다. ., Prometic 및 Sanofi는 Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk 및 Merck & Co., Inc., Prometic 및 Sanofi로부터 운영 자금을 받았으며 Janssen, Boehringer Ingelheim으로부터 운영 자금을 받았습니다. , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca 및 Merck & Co., Inc. BC는 다음 활동에 대해 수수료를 받았습니다: AstraZeneca 자문 위원회, Merck & Co., Inc.의 자회사인 Merck Sharp & Dohme Corp.(뉴저지주 케닐워스) , 미국), Novo Nordisk, Sanofi 및 Servier; AstraZeneca, Eli Lilly, Merck & Co., Inc.(미국 뉴저지주 케닐워스)의 자회사인 Merck Sharp & Dohme Corp., Novo Nordisk, Sanofi 및 Takeda의 연사국입니다. FC는 Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk 및 Pfizer로부터 수수료를 받았으며 스웨덴 연구 위원회, 스웨덴 심장 및 폐 재단, King으로부터 연구 보조금을 받았습니다. 구스타프 5세와 빅토리아 여왕 재단. SD-J는 AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. 및 Boehringer Ingelheim의 임상 시험을 주도했으며 AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. 및 Sanofi로부터 수수료를 받았으며 Jana Care의 지분을 보유하고 있습니다. Inc. 및 Aerami Therapeutics. DKM은 AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk 및 Sanofi USA의 임상시험에서 리더십 역할을 수행했으며 AstraZeneca로부터 컨설팅 비용을 받았습니다. Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune 및 Sanofi. RP는 다음 수수료를 받았습니다(그의 기관에 전달): Novo Nordisk로부터 연사 수수료; Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. 및 Sun Pharmaceutical Industries의 컨설팅 비용; Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA 및 Sanofi의 보조금. WJS는 Merck & Co., Inc.(미국 뉴저지주 케닐워스)의 ertugliflozin 자문위원회 회원 자격에 대한 수수료를 받았습니다. RF는 Pfizer Inc.의 직원이자 주주입니다. MM은 MSD UK의 직원이며 Merck & Co., Inc.(미국 뉴저지주 케닐워스)의 주식 및/또는 스톡옵션을 소유할 수 있습니다. AP는 Merck & Co., Inc.(미국 뉴저지주 케닐워스)의 자회사인 Merck Sharp & Dohme Corp.의 직원이며 Merck & Co., Inc.(Kenilworth, 미국 뉴저지주)의 주식 및/또는 스톡옵션을 소유할 수 있습니다. 뉴저지, 미국). CPC는 연구 수행 기간 동안 Pfizer Inc. 및 Merck & Co., Inc.의 보조금 및 개인 수수료를 보고합니다. CPC는 또한 Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb 및 Janssen의 보조금 및 개인 수수료, Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk의 보조금, Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS의 개인 수수료를 보고합니다. 제출된 작품 외 Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan 및 Sanofi. CPC는 재향군인회, Applied Therapeutics 및 Novo Nordisk의 데이터 및 안전 모니터링 위원회에서 활동하고 있습니다.
기여 설명 모든 저자는 기사 초안 작성 및/또는 중요한 지적 내용에 대해 비판적으로 수정하는 책임이 있습니다. 모든 저자는 해당 버전의 출판을 승인했습니다. 오픈 액세스 이 기사는 Creative Commons Attribution 4에 따라 라이센스가 부여됩니다.0 국제 라이센스는 원저자를 적절하게 명시하는 한 어떤 매체나 형식으로든 사용, 공유, 개작, 배포 및 복제를 허용합니다. (s) 및 소스, 크리에이티브 커먼즈 라이센스에 대한 링크를 제공하고 변경 사항이 있는지 표시하십시오. 이 기사의 이미지 또는 기타 제3자 자료는 자료에 대한 크레딧 라인에 달리 명시되지 않는 한 기사의 Creative Commons 라이센스에 포함되어 있습니다. 자료가 기사의 크리에이티브 커먼즈 라이센스에 포함되어 있지 않고 귀하의 의도된 사용이 법적 규정에 의해 허용되지 않거나 허용된 사용을 초과하는 경우 저작권 보유자로부터 직접 허가를 받아야 합니다. 이 라이선스의 사본을 보려면 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/를 방문하세요.
참고자료
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